正確評價疫苗作用，科學合理使用疫苗

何海蓉，劉秀梵

(1.江蘇南農(nóng)高科技股份有限公司，江蘇江陰214405;2.揚州大學農(nóng)業(yè)部畜禽傳染病重點開放實驗室，江蘇揚州225001)

當前畜禽傳染病的流行，特別是發(fā)病率、死亡率高的烈性傳染病的流行，仍是困擾我國養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展的主要問題，我們國家采取的疫病防控政策是以疫苗為主的綜合性防控措施，疫苗在動物傳染病防控中確實發(fā)揮了重要作用。依靠傳統(tǒng)疫苗和其他防控措施，發(fā)達國家已經(jīng)控制和消滅了多種動物傳染病，美國、歐洲、日本、澳大利亞等60多個國家已消滅了口蹄疫[1]，歐洲、拉美地區(qū)很多國家消滅了豬瘟，很多國家把豬偽狂犬病列為根除對象并取得了顯著效果。在中國，依靠傳統(tǒng)疫苗并結(jié)合其他防控措施，消滅了牛瘟、牛肺疫等烈性傳染病，有效控制了炭疽、馬鼻疽、豬丹毒、豬肺疫等疾病。但進入21世紀，隨著養(yǎng)殖業(yè)規(guī)模擴大，進口種畜禽引種、動物流通等因素導致高致病性禽流感、高致病性藍耳病、口蹄疫、豬鏈球菌病等出現(xiàn)和流行，加之一些原本已經(jīng)得到控制的疾病因為抗原的變異或其他免疫抑制病的出現(xiàn)，致使多種動物傳染病屢防不止、老病新發(fā)。

我們國家一直堅持預防為主的動物傳染病控制方針，安全有效的疫苗成為動物疫病防控的重要手段。2006年以來，我國獸用疫苗行業(yè)有了長足進步，從20世紀90年代末的28家發(fā)展到現(xiàn)在100多家，疫苗的品種、產(chǎn)能、數(shù)量、質(zhì)量都得到了大幅增加和提升。但動物疫病數(shù)量卻仍然不斷增加，疫病造成的損失嚴重，疫病防控形勢異常嚴峻。筆者最近參加了在法國南特舉行的第18屆世界禽病會，從大會報告和提交的論文內(nèi)容看，中國專家主要關(guān)注禽流感、新城疫、傳染性支氣管炎等發(fā)病率、死亡率高、危害嚴重的疫病，而國外烈性傳染病已經(jīng)得到很好的控制，專家們主要關(guān)注影響生產(chǎn)性能的禽病和影響家禽產(chǎn)品的微生物安全的感染。國際動物疫病的防控實踐提示我們，任何時候都要依據(jù)傳染病防控科學原理，正確評價疫苗作用，科學使用疫苗才能達到很好的疫病防控效果。

傳染病防控的原理是針對引起流行的3個環(huán)節(jié):即消滅傳染源、切斷傳播途徑和保護易感畜群。疫苗免疫顯然是針對保護易感群體的，如果結(jié)合消滅傳染源、切斷傳播途徑的措施(我們統(tǒng)稱為生物安全措施)，可以在防控傳染病中發(fā)揮很好的作用。在我國有很多人存在“手中有苗，心中不慌”、“一針(疫苗)定天下”的完全依賴疫苗的錯誤觀念，這違反了傳染病防控的最基本原則:必須在消滅傳染源、切斷傳播途徑和提高易感畜群的免疫力三個環(huán)節(jié)上形成合力，才能有效控制流行。對群體飼養(yǎng)的家畜家禽傳染病的防控尤其如此。

1 對疫苗作用的認識

1.1 錯誤地認為疫苗免疫能產(chǎn)生不再感染的免疫力(sterile immunity) 很多人有完全依賴疫苗的錯誤認識，主要來源于對疫苗免疫產(chǎn)生的免疫力的理解有偏差，認為動物在用預防某種病的疫苗免疫后，就不可能再感染該病的病原體，不會再發(fā)生該病，也就是說疫苗免疫產(chǎn)生了不再感染的免疫力。在所有的疫苗中，只有預防人類天花的牛痘疫苗，能產(chǎn)生這種不再感染的免疫力。天花之所以成為人類全球消滅的第一個傳染病，與牛痘疫苗能產(chǎn)生這種不再感染的終生免疫力有關(guān)，當然與天花病毒的其他生物學特性也有關(guān)，如宿主單一(僅靈長類中的人類感染，人類是天花病毒的唯一宿主)、感染者或死亡或完全康復而獲得終生免疫，沒有康復帶毒的情況[2]。在動物疫苗中，只有牛瘟疫苗產(chǎn)生的免疫力十分堅強，與牛痘疫苗相似(雖然達不到牛痘疫苗那樣產(chǎn)生不感染的免疫力)，是使牛瘟成為人類全球消滅的第一個動物傳染病的重要原因之一。

由于絕大多數(shù)動物疫苗不能產(chǎn)生不感染的免疫力，也就是說動物在用一種病的疫苗免疫后，還可以感染該病的病原體，并在其中繁殖和排出[3]。針對不同病原體的疫苗產(chǎn)生的免疫力是不同的，針對同一病原體的不同疫苗產(chǎn)生的免疫力也是不一樣的。疫苗產(chǎn)生免疫力的評價分為臨床保護和感染保護兩個層次。臨床保護是保護不發(fā)生死亡或不出現(xiàn)臨床癥狀，感染保護是免疫動物在強毒攻擊時，病毒在體內(nèi)的復制能力(載毒量)下降和排出持續(xù)時間縮短。按照這種評價標準，牛痘疫苗的臨床保護率100%，感染保護率100%。而其他的所有疫苗都達不到這個標準，有的臨床保護率雖達到100%，但感染保護力肯定達不到，而大多數(shù)疫苗的臨床保護率達不到100%，感染保護率就更差。

1.2 正確認識疫苗的作用 上面已提到，絕大多數(shù)疫苗都不能產(chǎn)生不感染的免疫力，而只能產(chǎn)生保護不發(fā)生臨床疾病的免疫力，因此疫苗的作用就是防止和減少臨床疾病造成的損失，同時也降低免疫動物在強毒攻擊時強毒在體內(nèi)復制的能力。應(yīng)該注意，不同疫苗產(chǎn)生的免疫力，不僅其臨床保護率差別很大，而降低強毒復制的保護率差異可能更顯著。

2 對免疫動物群體的認識

2.1 疫苗免疫產(chǎn)生的免疫力群體中個體間存在較大的差異 遺傳差異、母源抗體水平差異和各種原因帶來的差異，使疫苗免疫的動物群體中個體產(chǎn)生的免疫力之間存在較大的差異。如檢測抗體水平，群體中的個體常呈正態(tài)分布:即大部分個體為中等水平，一小部分為很低水平，而另一小部分為很高水平。疫苗免疫后個體產(chǎn)生的免疫力的不均一性，通常用離散度來表示，離散度愈大，很高水平和很低水平個體所占的比例就愈大，帶來的問題也愈多[4]。因此，在免疫群體中如果有強毒存在，或從外面引入了強毒，那些免疫力低的個體就可感染強毒，并大量復制和排出，在群體中形成循環(huán)傳播，造成免疫群體的非典型發(fā)病。

2.2 疫苗免疫前后動物群體感染強毒的狀況 疫苗免疫前動物群體已感染強毒，在這種情況下疫苗接種往往會激發(fā)疾病的發(fā)生或流行。疫苗免疫不能清除動物群體中已經(jīng)存在的強毒感染，而已經(jīng)存在的感染會嚴重影響疫苗免疫正常免疫力的產(chǎn)生。

疫苗免疫時未感染強毒，而在免疫后尚未產(chǎn)生堅強免疫力之前發(fā)生強毒感染，也會引起發(fā)病和影響正常免疫力的產(chǎn)生。

疫苗免疫已產(chǎn)生堅強免疫力以后動物群體感染強毒，如個體免疫力離散度不大，可能暫時不表現(xiàn)異常，但強毒如能在群體中持續(xù)存在，則隨著時間的推移而免疫力下降時，就可引起發(fā)病;如個體免疫力離散度大，則免疫力很低的個體就可能發(fā)病，造免疫群體的非典型流行。從以上的情況看，防止強毒進入疫苗免疫群體非常重要，而這不是疫苗免疫本身能做到的，卻是消滅傳染源和切斷傳播途徑的生物安全措施能做到的。

3 疫苗產(chǎn)生的免疫力的局限性

有的病原體有很多血清型，各型之間完全沒有交叉保護或交叉保護很差，如FMDV，我國流行的有A、O、Asia 1三個主型，互相間均無交叉保護。甚至同一血清型中不同亞型或變異型之間的交叉保護也很差。

有的病原體變異很快，疫苗對新出現(xiàn)的變異型交叉保護比較差，如H5N1禽流感。疫苗更新的速度遠趕不上病毒變異的速度。

有些病原體的遺傳型、血清型和保護型很復雜，如雞的IBV，很難評價疫苗對流行毒株的交叉保護作用。

有些病原體雖然只有一個血清型，如CSFV和NDV，因為流行株與疫苗株之間的抗原性差異已積累到一定程度，雖然臨床交叉保護還可以，但對流行株的感染保護就很差，流行株攻擊后病毒載量高，排毒率高，排毒時間長。

有些疫苗病毒有殘余毒力，如IBD疫苗毒本身可引起免疫抑制，有的疫苗毒可引起臨床或亞臨床疾病，有的可與流行毒發(fā)生重組，使流行株的遺傳型、血清型和保護型更加復雜。

4 免疫失敗種種

4.1 母源抗體或基礎(chǔ)免疫抗體很高時免疫 免疫程序不合理，如禽流感在高母源抗體水平下，早期免疫效果常常不理想。

4.2 疫苗抗原與臨床野毒抗原性的差異 由于抗原性的差異導致免疫失敗或免疫效力下降，如非典型新城疫的出現(xiàn)。

4.3 疫苗的保存和使用存在問題 保存條件及運輸冷鏈系統(tǒng)，疫苗的貯存和運輸都通過冷鏈系統(tǒng)維持疫苗的生物學活性。

4.4 引起免疫抑制的因素 霉菌毒素，存在免疫抑制性病原體感染，中等偏強毒力法氏囊活疫苗對新城疫、禽流感免疫的影響等。

4.4 疫苗本身存在問題 原材料的標準化、疫苗的毒力、抗原含量、病毒滴度的穩(wěn)定性;活疫苗純凈性、稀釋液質(zhì)量、滅活疫苗佐劑問題。

5 如何科學合理用好疫苗

伴隨著我國養(yǎng)殖業(yè)規(guī)?；⒓s化程度的提高，一批規(guī)?；B(yǎng)殖集團逐步建立了自己的健康養(yǎng)殖及動物疫病防控體系，少數(shù)集團如廣東溫氏食品集團股份有限公司建立了與獸用疫苗企業(yè)疫苗質(zhì)量檢驗平臺相接軌的疫苗質(zhì)量評價平臺?？刂苿游飩魅静≈械膬蓚€環(huán)節(jié):消滅傳染源、切斷傳播途徑是通過我們健康的養(yǎng)殖體系和疫病監(jiān)測體系來實現(xiàn)的，提高易感動物的免疫力通過疫苗質(zhì)量評價體系選擇優(yōu)質(zhì)疫苗、制訂科學的免疫程序、評價疫苗免疫效果來實現(xiàn)，主要做好以下幾個方面工作:

5.1 控制好引種 動物群體中攜帶的病毒主要來源一是通過引種引入，二是在免疫失敗后頻繁更換活疫苗，甚至引入多價活疫苗所致。由于動物群體病原攜帶狀況復雜，并且多病原循環(huán)存在，難以清除，在疫苗的選擇壓力下容易出現(xiàn)變異，疫病防控難度加大。

例如大家比較關(guān)注的豬藍耳病的防控，從1995年我國報道首例經(jīng)典藍耳病臨床案例至2007年，經(jīng)典藍耳病和高致病性藍耳病已經(jīng)蔓延到我國大部分養(yǎng)豬地區(qū)。目前我國批準上市的藍耳病疫苗品種繁多，如經(jīng)典弱毒株:CH-1R、R98、V2332，高致病性藍耳病弱毒株:江西株JXA1-R、湖南株HuN4-F112、天津 TJM-F92[1]等。多種疫苗毒株的存在使養(yǎng)殖戶出現(xiàn)選擇困惑，常常在一種疫苗免疫失敗后立即更換其他疫苗，造成多種疫苗毒株在一個豬群同時存在現(xiàn)象，加之引種環(huán)節(jié)中引入攜帶不同藍耳病毒的種豬，使得藍耳病防控更加復雜。類似上述情況已經(jīng)不是單一使用疫苗能夠解決問題了。少數(shù)養(yǎng)豬企業(yè)通過嚴格的管理及生物安全措施維持著高致病性藍耳病毒的雙陰性，其防控經(jīng)驗在于以下幾點:(1)控制好傳染源:引種環(huán)節(jié)中加強種豬病原攜帶監(jiān)測，控制病原引入;(2)切斷傳播途徑:加強飼養(yǎng)管理和消毒措施，控制進場車輛消毒、人員流動，胎盤、精液等垂直傳播;(3)提高易感動物免疫力:慎重選擇疫苗，在生物安全措施到位，藍耳病陰性豬場盡量不使用藍耳病疫苗。藍耳病陽性豬場選擇安全有效的低毒力活疫苗建立優(yōu)勢疫苗病毒群，切忌頻繁更換疫苗。

5.2 選擇好疫苗 在一個區(qū)域使用疫苗前必須進行疫病流行狀況及動物群體血清學調(diào)查，由于動物傳染病多呈現(xiàn)地方流行性，有條件的規(guī)?；B(yǎng)殖場可與疫苗生產(chǎn)企業(yè)及高校、科研院所聯(lián)合進行深度的病原學和血清學調(diào)查，對于確定適合當?shù)厥褂玫囊呙纾笇е行∫?guī)模養(yǎng)殖場選擇針對性好的疫苗具有指導意義。

疫苗應(yīng)選擇取得獸藥生產(chǎn)許可證企業(yè)生產(chǎn)的擁有產(chǎn)品生產(chǎn)批準文號的產(chǎn)品，農(nóng)業(yè)部中國獸藥信息網(wǎng)(www.ivdc.gov.cn)可以查詢。在合法的疫苗產(chǎn)品中選擇與所要預防的疾病類型相一致的疫苗。同一種疾病不同的血清型疫苗的保護效果會有差異。通過當?shù)亓餍胁W狀況、病原攜帶狀況及血清學檢測結(jié)果，我們可以選擇與診斷出的疫病相一致的疫苗。

優(yōu)質(zhì)的疫苗必須是安全、高效、穩(wěn)定、均一，疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在GMP條件下嚴格按照產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程及質(zhì)量標準生產(chǎn)供應(yīng)優(yōu)質(zhì)疫苗，養(yǎng)殖戶可通過以下方式選擇安全和免疫效果好的疫苗:

(1)活疫苗選擇低毒力、具有良好免疫原性的產(chǎn)品，慎重使用中等毒力及中等偏強毒力活疫苗，盡量不使用多價全病毒活疫苗，避免引入多種同類疫苗病毒。如市場上非法雞傳染性支氣管炎多價活疫苗的使用使傳支的免疫變得更加復雜。

(2)注意活疫苗的純凈性?！吨袊F藥典》(2010版)對疫苗禽源和非禽源外源病毒的檢測均有明確的檢測方法和標準，規(guī)范的疫苗生產(chǎn)企業(yè)均有嚴格的疫苗外源病毒檢測手段，有條件的規(guī)?；B(yǎng)殖戶可通過自檢、第三方檢測平臺或采用編盲樣送疫苗生產(chǎn)企業(yè)檢驗的方法對疫苗質(zhì)量進行監(jiān)測，但必須采用農(nóng)業(yè)部公告產(chǎn)品質(zhì)量標準檢測方法進行。

(3)注意疫苗的抗原含量及效價。疫苗出廠均有效力檢驗方法對抗原含量及效價進行檢測，養(yǎng)殖戶可通過上述方法對活疫苗抗原含量、滅活疫苗抗原效價進行監(jiān)測，優(yōu)質(zhì)疫苗抗原病毒含量及效價應(yīng)在穩(wěn)定的區(qū)間范圍內(nèi)，批間波動很小。多聯(lián)滅活疫苗的每種組分抗原含量均應(yīng)同于同類單苗。疫苗的使用劑量應(yīng)采用疫苗生產(chǎn)企業(yè)推薦使用劑量，疫苗生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)服務(wù)人員會根據(jù)不用區(qū)域疫病流行情況及疫苗使用效果數(shù)據(jù)統(tǒng)計提出該地區(qū)建議免疫劑量。

(4)認真檢查疫苗外觀。疫苗使用前應(yīng)對疫苗的外觀及物理性狀進行檢查，凡過期、物理性狀發(fā)生變化、變色、收縮、無真空、破乳、有異物、污染的疫苗均不能使用。

(5)疫苗的冷鏈運輸及保存十分重要。為避免長途運輸給疫苗質(zhì)量造成影響，疫苗生產(chǎn)企業(yè)一般選擇當?shù)厝〉毛F藥GSP合格證的單位合作，采用最為快捷的途徑供應(yīng)疫苗，如果選擇非本區(qū)域指定銷售公司提供的疫苗，跨省、跨區(qū)購置疫苗會因運輸路線的延長導致疫苗質(zhì)量得不到保證從而影響疫苗免疫效果。

5.3 制訂好免疫程序 疫苗生產(chǎn)企業(yè)會提供給用戶建議免疫程序，但由于流行病學因素、免疫學因素、具體實施條件、疫苗質(zhì)量的不同，沒有一種放之四海而皆準的免疫程序。所有的免疫程序均與疫苗質(zhì)量相關(guān)。因此在免疫程序不變的情況下，疫苗生產(chǎn)企業(yè)提供的疫苗也應(yīng)該是在穩(wěn)定的抗原含量和效價區(qū)間范圍內(nèi)。任何降低抗原含量或盲目提高效價的做法都是錯誤的，在確定疫苗免疫程序中需要注意以下幾點:

(1)根據(jù)區(qū)域流行病學特點選擇需要免疫的疫苗。在對養(yǎng)殖場進行病原調(diào)查后，確定疫病種類、流行起止時間、發(fā)病情況從而有針對性地選擇疫苗。如在一個區(qū)域內(nèi)當禽流感(H9)感染較為嚴重時應(yīng)慎重進行傳支活疫苗的免疫，因為單一禽流感(H9)病毒危害性尚不嚴重，但早期與傳支病毒協(xié)同，后期與大腸桿菌協(xié)同就會造成嚴重的支氣管栓塞癥狀，使發(fā)病率、死亡率迅速上升。在這種情況下，就應(yīng)該有重點的選擇針對當前流行疫病的疫苗重點防控。

(2)通過母源抗體檢測、疫苗免疫后抗體消長測定數(shù)據(jù)制訂免疫程序。注意高母源抗體水平對滅活疫苗免疫效力的影響，在制訂免疫程序時應(yīng)將種畜禽及后代商品畜禽的免疫程序結(jié)合起來通盤考慮，通過調(diào)整種畜禽免疫程序使后代母源抗體控制在一定范圍內(nèi)，這樣可合理安排商品代免疫程序，避免出現(xiàn)免疫空白期。如白羽肉雞禽流感(H9)的免疫，當1日齡母源抗體高于10以上，一次免疫在整個飼養(yǎng)周期內(nèi)均不能夠產(chǎn)生有效的抗體保護效價，應(yīng)適當調(diào)整種禽免疫程序，當母源抗體降至適宜的滴度，早期免疫疫苗才能發(fā)揮作用。

(3)相同類別疫病活疫苗、滅活疫苗配伍，或僅有滅活疫苗的免疫程序確定。

根據(jù)免疫學免疫應(yīng)答的基本原理，以體液免疫應(yīng)答為例，初次免疫應(yīng)答應(yīng)陰性期較長，產(chǎn)生抗體水平不高且多為IgM類抗體，親和力較低。再次免疫應(yīng)答可刺激機體抗體迅速上升并維持較長時間，并且主要為IgG[5]。所以一次免疫能夠達到高而持久的抗體水平是不現(xiàn)實的?？茖W的免疫程序是至少兩次免疫，即用活疫苗首免，間隔一定時期以后采用滅活疫苗加免，對于沒有活疫苗的疫病如圓環(huán)病毒病，可采用滅活疫苗兩次免疫的方法，免疫間隔時間與疫苗的滴度及佐劑性能相關(guān)，對于大型養(yǎng)殖場，沒有一個拿來就可以用的現(xiàn)成免疫程序，一定是經(jīng)過前期流行病學調(diào)研和血清學調(diào)研，對不同來源疫苗進行質(zhì)量評價，選定合適的疫苗后通過一個完整的免疫周期監(jiān)測方能確定合適的免疫接種劑量和免疫程序，免疫程序一經(jīng)確定就不要輕易修改，疫苗一經(jīng)選定也不宜經(jīng)常變換。

從以上五個方面的論述可以看出，疫苗免疫雖然可以提高動物群體的免疫力，但這是傳染病防控的最后一道防線，必須盡一切可能防止強毒病原體進入免疫群體，盡力降低強毒的污染量，才能更好地發(fā)揮疫苗免疫的作用;而防止強毒病原體進入需要靠消滅傳染源和切斷傳播途徑的種種生物安全措施來實現(xiàn)，這是傳染病防控的第一道防線。因此，我們必須正確認識疫苗在疫病防控中的作用，科學合理使用疫苗，在消滅傳染源、切斷傳播途徑和提高易感動物的免疫力三個環(huán)節(jié)上形成合力，才能有效控制動物疫病的流行。

[1]OIE Resolution No.14，80thGeneral Session[Z].2012.

[2]劉秀梵.獸醫(yī)流行病學[M].第三版.北京:中國農(nóng)業(yè)出版社，2012:124-144.

[3]HU S，MA H，WU Y，et al．A vaccine candidate of attenuated genotype VII Newcastle disease virus generated by reverse genetics[J].Vaccine，2009，27(6):904-910.

[4]杜念興，獸醫(yī)免疫學[M].第二版.北京 :中國農(nóng)業(yè)出版社，2000:107-113.

[5]寧宜保.獸用疫苗學[M].北京:中國農(nóng)業(yè)出版社.51-55.