丹參及其制劑對血小板功能影響的研究進展

李學林，姚保杰，李春曉（.河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州450000；.河南中醫(yī)學院，鄭州450008）

近年來，以中藥丹參為主藥，具有活血化瘀功效的丹參制劑一直被廣泛應(yīng)用于臨床，主要用于治療血栓性疾病。血栓性疾病嚴重威脅著人類的健康，血栓形成或栓塞是導(dǎo)致心、腦和外周血管事件的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是致死和致殘的直接原因。在血栓以及動脈粥樣硬化的形成過程中，活化的血小板在多個環(huán)節(jié)中發(fā)揮著抑制或延緩血栓的作用。本文就近十年來國內(nèi)關(guān)于丹參及其制劑對血小板功能影響的研究進行綜述，藉此探討丹參制劑如何在防治血栓性疾病中影響血小板功能而發(fā)揮治療作用，從而指導(dǎo)臨床安全用藥。

1 丹參有效成分及單體研究

目前，國內(nèi)針對丹參有效成分和單體的實驗研究均表明，丹參可以有效抑制血小板聚集、降低血液黏稠度、擴張微血管、加快血流速度、增加血流量，具有良好的抗血小板聚集、防止血小板活化、阻止血栓形成的作用。其有效成分及單體主要包括：丹參多酚酸、丹參酮ⅡA、丹酚酸B和丹參素等。

1.1 丹參多酚酸

目前，關(guān)于丹參多酚酸的文獻報道主要集中在臨床研究，特別是在對冠心病心絞痛患者血小板功能的影響方面。臨床研究表明，丹參多酚酸能明顯抑制不穩(wěn)定型心絞痛患者血小板的聚集和活化，改善微循環(huán)并防止微血栓形成。它可以通過降低血小板聚集率，抑制P-選擇素，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性，起到抗血小板聚集作用，并可達到穩(wěn)定斑塊、改善預(yù)后的目的。它還可以改善冠心病心絞痛患者的臨床癥狀和平板試驗心電圖ST-T改變，故丹參多酚酸是治療冠心病心絞痛的有效藥物[1-4]。

1.2 丹參酮ⅡA

有關(guān)丹參酮ⅡA的文獻報道主要集中在實驗研究方面，臨床報道相對較少。實驗研究顯示，丹參酮ⅡA可通過降低血小板活性及凝血活性從而降低免疫性血管炎的炎癥反應(yīng)，減輕血管的病理損害，達到治療的目的。另有研究表明，其具有明顯的抑制血小板活化及清除自由基等作用，對急性腦梗死有肯定的療效[5-6]。

1.3 丹酚酸B

目前，關(guān)于丹酚酸B的研究報道主要集中在動物實驗研究方面。研究顯示，丹酚酸B主要有抗肝纖維化的作用，同時具有保護內(nèi)皮細胞和抑制血小板活化等作用[7-8]。

1.4 丹參素

丹參素是丹參水溶性成分的基本結(jié)構(gòu)成分。研究顯示，丹參素能顯著延長凝血時間，明顯抑制血小板聚集率，顯著降低高、中、低切變率下的全血黏度，降低血沉、紅細胞壓積、紅細胞變形指數(shù)及紅細胞電泳時間[9]。

2 丹參制劑研究

目前，臨床常用的抗血栓性疾病的丹參制劑主要有丹參注射液、復(fù)方丹參滴丸、丹紅注射液、復(fù)方丹參注射液、丹參多酚酸注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液等。

2.1 丹參注射液

丹參注射液主要成分為丹參酮，其具有活血化瘀的功效，臨床上主要用于心血管疾病的治療。關(guān)于丹參注射液的研究報道較多，實驗研究表明，丹參注射液主要有防止自由基脂質(zhì)過氧化，抑制P-選擇素活化，抑制血小板黏附、聚集，降低血小板內(nèi)Ca2+濃度等作用[10-12]。臨床研究顯示，丹參注射液能夠改善冠心病患者的血液高凝狀態(tài)，通過抑制慢性肺心病患者血小板活化程度，明顯改善患者的血氣情況，有效降低患者的肺動脈高壓[13-14]。丹參注射液還可應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎、腎移植術(shù)后早期以及老年心血管疾病等。與其他藥物配合使用對于改善老年睡眠、狼瘡腎、硬膜下血腫等也有良好的輔助治療作用[15-16]。此外，丹參注射液能夠改善脾亢脾切除患者術(shù)后的血液黏稠狀態(tài)和微循環(huán)淤滯情況，有助于防止術(shù)后靜脈血栓形成等并發(fā)癥發(fā)生[17]。

2.2 復(fù)方丹參滴丸

復(fù)方丹參滴丸主要由丹參、三七、冰片組成。有關(guān)其臨床研究的報道較多。據(jù)報道，復(fù)方丹參滴丸能從多部位、多層面和多靶點抑制血小板的活化及聚集功能，改善纖溶活性[18-19]。復(fù)方丹參滴丸被廣泛應(yīng)用于不穩(wěn)定型心絞痛、冠心病、急性冠脈綜合征、腦梗死等疾病的治療，對心腦血管事件的一級和二級預(yù)防有重要意義[20-21]。復(fù)方丹參滴丸能夠增加冠脈流量，改善缺血區(qū)的側(cè)枝循環(huán)及供血，改善缺血心肌的代謝紊亂，提高心肌的耐氧能力，抑制血小板聚集和抗血栓的形成，顯著降低心肌壞死的可能[22]。它還具有降低膽固醇水平及抗血小板聚集雙重作用，是高脂血癥患者抑制血小板聚集反應(yīng)的首選藥[23]。此外，復(fù)方丹參滴丸在與抗血小板聚集的化學藥合用方面發(fā)揮了積極的作用。有報道稱，復(fù)方丹參滴丸能夠?qū)Π⑺酒チ值挚蛊鸬揭欢ǖ膮f(xié)同作用[24]；其聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛效果顯著，可改善心肌缺血以及QT離散度[25]。復(fù)方丹參滴丸的實驗研究顯示，其可明顯增加家兔血小板細胞膜流動性，降低微黏度[26]；對二磷酸腺苷、凝血酶和膠原誘發(fā)的大鼠血小板聚集均有明顯的抑制作用，且呈劑量依賴關(guān)系[27]。

2.3 丹紅注射液

丹紅注射液的主要成分為丹參、紅花?，F(xiàn)代藥理學研究證實，丹紅注射液具有抗動脈粥樣硬化、抑制血小板聚集、改善血液流變學、促進纖維蛋白溶解、抗凝等作用[28]。實驗研究表明，丹紅注射液能降低血小板膜糖蛋白CD41和CD62 P的表達，可以抑制血小板活化，同時具有抗凝抑栓的作用[29-30]。丹紅注射液臨床應(yīng)用廣泛，對不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死，缺血性腦病、急性腦梗死、肺心病、冠脈綜合征、原發(fā)性腎綜合征等疾病有良好的療效[31-32]。據(jù)報道，丹紅注射液具有激活纖溶系統(tǒng)、抑制血小板聚集的作用，治療急性腦梗死療效確切，能夠明顯改善急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損，且未見明顯的副作用[33-34]。臨床也有報道，丹紅注射液能改善腎小球濾過功能、降低腎動脈血流阻力指數(shù)，對慢性腎臟病患者的腎功能改善有顯著促進作用[35]。丹紅注射液對改善冠心病患者的血液高凝狀態(tài)有一定療效，其作用機制也是通過減少血小板的活化而發(fā)揮的。丹紅注射液與化學藥的聯(lián)合應(yīng)用非常廣泛，有報道稱丹紅注射液與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用治療缺血性腦病療效確切[36]。另外，丹紅注射液聯(lián)合奧扎格雷鈉、氯吡格雷等治療急性冠脈綜合征、腦卒中、不穩(wěn)定型心絞痛也同樣取得了很好的療效[37-39]。

2.4 復(fù)方丹參注射液

復(fù)方丹參注射液的主要成分為丹參、降香。藥理實驗表明，復(fù)方丹參注射液具有改善血液黏稠度、抑制紅細胞及血小板聚集、降低血液黏滯度、擴張血管、降低血管內(nèi)壓、減少心臟負荷和心肌耗氧、增加冠脈血流、改善微循環(huán)的作用，從而改善組織從微循環(huán)中提取氧的能力[40-42]。臨床上，復(fù)方丹參注射液常用于治療腦梗死、肺心病、心絞痛、流行性出血熱（少尿期）等疾病[43]。有報道稱，復(fù)方丹參注射液能減少急性肺損傷患者血小板活化因子表達，改善急性肺損傷患者高凝狀態(tài)和氧合，同時也能夠改善血瘀證患者的病情和預(yù)后[44]，這為臨床早期治療急性肺損傷提供了新方法。也有報道稱，單用復(fù)方丹參注射液及聯(lián)合阿司匹林均可降低阿司匹林抵抗患者血小板聚集率，但聯(lián)合應(yīng)用效果更佳[45]。

2.5 丹參多酚酸注射液

目前，對丹參多酚酸注射液的研究報道不多，只有個別臨床報道。研究表明，丹參多酚酸注射液能明顯改善心絞痛癥狀及心電圖ST-T改變，對血小板聚集功能等有抑制作用[46]，同時丹參多酚酸注射液也具有治療多臟器功能不全的作用[47]。

2.6 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液具有抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、降血脂、清除自由基、促進細胞恢復(fù)、抑制微炎癥反應(yīng)、抗腎間質(zhì)纖維化等作用[48]。臨床研究表明，丹參酮ⅡA苯磺酸鈉注射液能顯著降低不穩(wěn)定型心絞痛患者全血黏度、紅細胞比容、紅細胞聚集指數(shù)、血小板聚集率，增加紅細胞變形性，作用明顯優(yōu)于復(fù)方丹參注射液，也有報道稱其能用于治療冠心病和慢性腎衰竭[49-50]。另外，在治療高齡老人的冠心病心絞痛方面，療效確切[50]。

2.7 其他

除了上述丹參制劑外，其他丹參制劑同樣廣泛用于治療各類心腦血管疾病。楊佳等[51]提出，無論是丹參的復(fù)方制劑還是單味藥及部分提取物，均可以影響血小板的黏附、聚集和釋放，從而對冠心病、心絞痛有治療作用。研究表明，芪丹通脈片可通過抑制血小板活化，調(diào)節(jié)前列環(huán)素與血栓素平衡來抗心肌損傷[53]。而丹參片與抗血小板藥聯(lián)合應(yīng)用能預(yù)防冠狀動脈支架血栓等術(shù)后冠狀動脈事件，且療效優(yōu)于單用抗血小板藥物[53]。

3 結(jié)語

丹參及其制劑均具有抗血小板聚集等作用，從而達到抑制血栓形成，治療血栓性疾病的目的。目前，針對丹參及其制劑對血小板功能影響的藥理實驗和臨床研究相對較多，但對于抗血小板的作用機制研究不夠深入，臨床證據(jù)相對不足。一方面大部分研究僅局限于樣本量較小的臨床觀察，少而局限，缺乏大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究；另一方面，丹參及其制劑的實驗研究缺乏明確的作用機制，雖然有效成分提取物制成的口服制劑和注射劑被廣泛應(yīng)用于臨床，并顯示了較好的療效，但無法說明發(fā)揮作用的成分是什么。因此，丹參及其制劑需要在作用機制、有效成分方面進行更加深入和明確的研究。如果能夠分離出具有抗血小板聚集功能的有效成分，并闡明作用機制，將會對丹參制劑的臨床應(yīng)用起到很大促進作用，并能為臨床用藥提供可靠的依據(jù)和參考。

[1]高輝，李先輝，李春艷，等.丹參多酚酸對健康人血小板聚集與黏附的影響[J].蚌埠醫(yī)學院學報，2007，32（5）：514.

[2]顏平，羅心平，施海明，等.丹參多酚酸鹽對血小板功能影響的臨床研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，14（16）：2092.

[3]任玉芳，任翠蓮，李方江，等.丹參多酚酸鹽對不穩(wěn)定型心絞痛患者血小板功能的影響[J].中國藥業(yè)，2008，17（21）：3.

[4]牟鑫煜.丹參多酚酸鹽對不穩(wěn)定型心絞痛患者血小板聚集及MMP-9功能的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，6（24）：59.

[5]張璇，張林亭.丹參酮ⅡA對腦梗死病人臨床療效及作用機制的探討[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2008，6（4）：401.

[6]呂雄勝.丹參酮ⅡA磺酸鈉對不穩(wěn)定心絞痛患者血液流變學的影響[J].心腦血管病防治，2007，7（3）：190.

[7]薛冬英，洪嘉禾，徐列明.丹參酚酸B對轉(zhuǎn)化生長因子β1和血小板衍生生長因子-BB在肝星狀細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（5）：439.

[8]楊富國，張安勇，陳作元，等.丹酚酸B對兔缺血再灌注心臟內(nèi)皮細胞功能和血小板活化的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合學報，2008，6（12）：1250.

[9]李智.丹參素對大鼠肝星狀細胞ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響[D].重慶：重慶醫(yī)科大學，2008.

[10]盧薇.丹參注射液對心腦血管病自由基損害和血栓烷等水平的影響[J].心血管康復(fù)醫(yī)學雜志，2005，14（5）：493.

[11]鐘佩茹.丹參注射液對正常及血瘀大鼠血小板功能的影響[D].天津：天津醫(yī)科大學，2005.

[12]鐘佩茹，林秀珍.丹參注射液對正常大鼠血小板胞漿內(nèi)游離鈣濃度的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2005，11（2）：141.

[13]裴晶.注射用丹參對肺心病急性加重期患者血小板活化狀態(tài)臨床療效的影響[D].濟南：山東大學，2006.

[14]于濤.丹參注射液在冠心病中的臨床應(yīng)用研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，6（15）：97.

[15]董?？?，周新家，韋慧卿.復(fù)方丹參注射液臨床應(yīng)用與研究進展[J].中國誤診學雜志，2003，3（3）：4735.

[16]李文君.針灸聯(lián)合丹參注射液治療腦梗死臨床研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2011，7（4）：55.

[17]歐希，劉吉奎，熊沛.丹參注射液對肝硬化脾亢脾切除術(shù)血液流變性的影響[J].實用醫(yī)學雜志，2011，27（18）：3416.

[18]吳參，劉晶瑩，齊敏，等.復(fù)方丹參滴丸抗血小板活化及聚集性研究進展[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2009，31（4）：380.

[19]伍寒松.復(fù)方丹參滴丸對急性冠脈綜合征患者血小板聚集與活化的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（9）：1093.

[20]王艷春，于汶，殷守榮.復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心律失常78例療效觀察[J].醫(yī)學臨床研究，2011，28（9）：211.

[21]孫冬青.復(fù)方丹參滴丸治療腦梗死102例[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19（13）：1631.

[22]魏俊霞.復(fù)方丹參滴丸治療60例冠心病心律失常療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2011，9（36）：418.

[23]劉新山.復(fù)方丹參滴丸對高脂血癥患者血小板功能的臨床觀察[J].醫(yī)學信息：下旬刊，2011，24（9）：131.

[24]柴志強，魏立，丁鈺.復(fù)方丹參滴丸干預(yù)阿司匹林抵抗的臨床試驗[J].實用醫(yī)藥雜志，2008，25（4）：387.

[25]楊喬淦.復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效及對QTd的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9（8）：918.

[26]李延平，劉鳳芝，孫金圣，等.復(fù)方丹參滴丸對家兔血小板細胞膜流動性的影響[J].中國血液流變學雜志，2001，11（2）：100.

[27]馮潔，王嗣岑.復(fù)方丹參滴丸對大鼠血小板聚集功能的影響[J].中國誤診學雜志，2006，6（12）：2261.

[28]曹天然.丹紅注射液作用機制的研究進展[J].中國中醫(yī)藥咨訊，2011，3（9）：392.

[29]付櫻，何娟，盧露.丹紅注射液對實驗動物抗凝抑栓作用的研究[J].世界中醫(yī)藥，2007，2（6）：367.

[30]曹天然，梁勇.丹紅注射液作用機制的研究進展[J].中國中醫(yī)藥咨訊，2011，3（9）：392.

[31]段淏，趙珉，孫曉江.丹紅注射液治療急性腦梗死的臨床療效觀察[J].中國老年學雜志，2011，31（7）：667.

[32]黃文勝.丹紅注射液治療急性腦梗死的臨床觀察[J].廣西醫(yī)科大學學報，2010，27（6）：2177.

[33]段淏，趙珉，孫曉江.丹紅注射液治療急性腦梗死的臨床療效觀察[J].中國老年學雜志，2011，31（7）：667.

[34]逄錦晶，鄭敏，種瑞峰.丹紅注射液對急性腦梗死患者血漿D-二聚體和血小板聚集率的影響[J].中國實用醫(yī)藥，2011，6（6）：184.

[35]潘純凱.丹紅注射液治療慢性腎臟病治療觀察[J].中外醫(yī)學研究，2011，09（28）：60.

[36]劉學文，楊麗，楊銳.丹紅注射液聯(lián)合阿司匹林治療腦梗死臨床觀察[J].中國誤診學雜志，2008，8（1）：33.

[37]謝盛，曹聰.丹紅注射液對不穩(wěn)定型心絞痛患者血流動力學和高敏C反應(yīng)蛋白的影響[J].黑龍江醫(yī)學，2011，35（9）：660.

[38]陸竹，王錦海，孫旭，等.丹紅注射液聯(lián)合奧扎格雷治療急性冠脈綜合征50例[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2010，8（8）：76.

[39]饒國濤，何榮華，鄒永光.丹紅注射液與氯吡格雷聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛患者臨床觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2009，4（11）：9.

[40]劉劍波.香丹注射液對腦梗死患者血液流變學的干預(yù)作用[J].安徽中醫(yī)臨床雜志，2003，15（4）：278.

[41]辛沈，林朝勝，邊甌，等.香丹注射液對老年冠心病患者血脂及血流變的影響[J].心血管康復(fù)醫(yī)學雜志，2005，14（4）：394.

[42]仇錦春，廖清船，張永，等.香丹注射液對急性血瘀模型大鼠血液流變性及血小板聚集的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17（4）：137.

[43]何月光.復(fù)方丹參注射液的臨床應(yīng)用新進展[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學，2006，33（7）：1118.

[44]徐敏，黃亮，李閩云，等.復(fù)方丹參對急性肺損傷患者血小板活化因子表達及凝血功能的影響[J].中國急救醫(yī)學，2010，30（1）：31.

[45]程功，喬媛，姚曉偉，等.復(fù)方丹參注射液對阿司匹林抵抗影響的臨床研究[J].中國醫(yī)藥，2010，5（9）：819.

[46]高文謙，朱平.丹參多酚酸鹽治療高齡不穩(wěn)定型心絞痛療效觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2010，17（3）：307.

[47]穆德廣，金發(fā)光.丹參多酚鹽治療多臟器功能不全的實驗研究[J].數(shù)理醫(yī)藥學雜志，2010，23（1）：43.

[48]于敏，王姣，史耀勛，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療慢性腎衰竭的可能機制探析[J].中國中醫(yī)急癥，2009，18（5）：743.

[49]呂雄勝.丹參酮ⅡA磺酸鈉對不穩(wěn)定心絞痛患者血液流變學的影響[J].心腦血管病防治，2007，7（3）：190.

[50]黃方，潘士勇.丹參酮ⅡA磺酸鈉治療高齡老年人冠心病臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7（2）：150.

[51]楊佳，秦彩玲.復(fù)方丹參方及丹參、三七對血小板功能影響的研究概況[J].中國實驗方劑學雜志，2003，9（2）：59.

[52]龍銦，劉莉，王宗仁，等.中藥芪丹通脈片對心肌損傷大鼠血小板功能的影響[J].第四軍醫(yī)大學學報，2003，24（5）：406.

[53]于兆安，于首元.丹參片在冠狀動脈支架介入治療后應(yīng)用的初步觀察[J].上海醫(yī)學，2006，29（5）：280.