胰腺腎素-血管緊張素系統(tǒng)在胰島素抵抗和代謝綜合征中的作用及機制研究進展Δ

郝雪琴，李萌，孫同文（1.河南科技大學動物科技學院，河南洛陽47100；.洛陽出入境檢驗檢疫局，河南洛陽 47100；.鄭州大學第一附屬醫(yī)院中心重癥監(jiān)護室，鄭州 45005）

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-angiotensin system，RAS）是一個激素的級聯(lián)反應系統(tǒng)，在維持動脈血壓的穩(wěn)態(tài)、水電解質(zhì)平衡和細胞增殖方面起著重要作用。經(jīng)典的RAS是指循環(huán)RAS，另在心臟、腎臟、胰腺等器官中還存在局部獨立的RAS，其通過自分泌和旁分泌的方式調(diào)節(jié)血壓、組織生長和代謝[1-2]。

心臟代謝綜合征主要表現(xiàn)為胰島素抵抗，而2型糖尿病與高血壓密切相關。從這個層面上說，阻滯RAS與其他的抗高血壓治療措施比較能夠延緩或防止糖尿病的發(fā)生，改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)[3]。筆者以“RAS”“insulin resistance”“metabolic syndrome”“pancreas”為關鍵詞，檢索2001－2013年的PubMed、SC論文數(shù)據(jù)庫，總結胰腺RAS與代謝綜合征和胰島素抵抗之間的關系。

1 代謝綜合征及其對胰腺、脂肪和內(nèi)皮細胞的影響

簡單地說，代謝綜合征表現(xiàn)為肌肉和脂肪組織攝取葡萄糖的能力下降和由于胰島素水平升高引起的肝臟葡萄糖產(chǎn)生抑制。葡萄糖水平慢性升高可抑制單磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）和丙二酰輔酶A信號轉導，導致脂肪酸氧化程度降低，而使葡萄糖主要以甘油三酯的形式貯存在非脂肪組織中，因而導致胰島素抵抗，刺激肝臟糖異生[4]。AMPK下調(diào)可促進活性氧簇（ROS）和活性氮簇（RNS）的產(chǎn)生，減少一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，增加過氧化亞硝酸鹽，上調(diào)氧化還原反應敏感性轉錄核因子NF-κB，導致促炎基因的激活，細胞因子和化學因子由此釋放增加，最終干預胰島素受體偶聯(lián)和信號轉導。同時還伴隨線粒體超氧化物的形成以及血漿葡萄糖和脂肪水平的升高[5-6]。

持續(xù)升高的血糖水平可激活多元醇通路（也叫醛糖還原酶途徑），該通路與微血管損傷和糖尿病的許多并發(fā)癥有關。特別是細胞內(nèi)過量的葡萄糖會與細胞內(nèi)蛋白形成新的結合物，不僅妨礙蛋白功能的發(fā)揮而且其還將轉變成高級的糖化終產(chǎn)物。過量的葡萄糖還會刺激機體產(chǎn)生過量的二酰甘油，從而導致蛋白激酶C（PKC）的過度激活，增加氨基己糖途徑通量。這些都會下調(diào)內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽的水平，進一步增高ROS、NF-κB、促炎因子水平。胰島素抵抗和心臟代謝綜合征因而以永久性的氧化應激和炎癥狀態(tài)為特征[7-8]。

2 胰腺細胞與胰島素抵抗和代謝綜合征的關系

臨床上胰島素抵抗的最初表現(xiàn)，即胰島B細胞功能不全的最初標志，就是第一時相胰島素分泌不足，此分泌不足與2小時葡萄糖偏移呈負相關。這種不足還將伴隨第二時相胰島素分泌的增加，可能因此而產(chǎn)生餐后高血糖，從而影響肝臟糖異生[9]。

肥胖患者中，胰腺對胰島素抵抗的早期反應是通過胰島增生增加胰島細胞群。然而隨著疾病的進展，胰島B細胞凋亡增多，其增殖隨著時間延長而降低，凋亡的加劇至少是由于長時間的高血糖和高血脂引起的[10]。因此，高水平的ROS和慢性高脂血癥將激活解偶聯(lián)蛋白2，導致三磷酸腺苷旁路的發(fā)生，引起葡萄糖誘導的胰島素分泌減少。

但補充內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽可增強葡萄糖誘導的糖耐量損害，由此進一步證實氧化應激對糖尿病的損害作用以及對胰島B細胞凋亡的不利影響，說明用過氧化氫酶、超氧化物歧化酶或谷胱甘肽過氧化氫酶并不能減輕ROS在胰腺的增加，表明胰腺的抗氧化能力較差[11]。

3 脂肪細胞與胰島素抵抗和代謝綜合征的關系

脂肪細胞與胰島素抵抗和代謝綜合征有很大的關系。脂肪細胞不應該再被看作是簡單的貯存器，而是一個高度活躍的代謝和內(nèi)分泌器官，合成分泌NO、瘦素、多種細胞因子、脂肪因子Apelin、脂聯(lián)素、抵抗素、補體成分、類固醇激素、糖皮質(zhì)激素。在脂肪組織生理作用中特別重要的一點是脂肪因子Apelin和脂聯(lián)素能促進細胞增殖和前脂肪細胞的分化。脂聯(lián)素增加過氧化物酶增殖激活受體γ（PPARγ），與成脂作用和胰島素反應性葡萄糖轉運有關。PPARγ的表達與肥胖呈負相關，在胰島素抵抗患者和肥胖患者體內(nèi)降低[12]。肥胖和胰島素抵抗患者脂肪細胞高表達促炎細胞因子TNF-α，TNF-α促進胰島素誘導的葡萄糖攝取。瘦素對血小板聚集有促進作用，可調(diào)節(jié)免疫功能、誘導細胞內(nèi)氧化應激和炎癥反應。研究表明，胰島素刺激脂肪細胞瘦素的產(chǎn)生，而瘦素可抑制B細胞產(chǎn)生胰島素。瘦素受體功能失調(diào)會阻斷這種負反饋循環(huán)，從而可能會導致慢性高胰島素血癥，這與在嚙齒動物和肥胖患者中觀察到的結果一致[12]。

增加的葡萄糖水平和游離脂肪酸的超載共同導致氧化應激和促炎狀態(tài)的產(chǎn)生，從而影響內(nèi)皮細胞、心肌細胞、全身脂肪細胞和局部B細胞。內(nèi)皮細胞功能失調(diào)和胰島素抵抗相關變化與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率高度相關；骨骼肌細胞和脂肪細胞葡萄糖、游離脂肪酸的集聚可誘導胰島素抵抗。最初，胰島細胞增加胰島素的分泌以維持葡萄糖的穩(wěn)態(tài)，胰島細胞功能失調(diào)始于第一時相胰島素分泌降低和糖耐量損害，進一步產(chǎn)生氧化應激并最終導致B細胞耗竭和糖尿病。如此，氧化應激似乎是胰島素抵抗、高胰島素血癥與糖尿病和心血管疾病危險性的橋梁[13]。

4 RAS參與胰島素抵抗和代謝綜合征

研究表明，胰腺中存在局部RAS系統(tǒng)，在胰島B細胞和脂肪細胞中有血管緊張素（Ang）Ⅱ受體1型（AT1-R）的表達，而且在胰島素抵抗患者中AT1-R表達呈現(xiàn)上調(diào)現(xiàn)象[14]。RAS系統(tǒng)具有多重效應，包括血流動力學和代謝方面的改變。AngⅡ通過作用于血管平滑肌和交感神經(jīng)調(diào)節(jié)血壓，通過腎小管影響鈉離子的吸收，通過刺激醛固酮分泌調(diào)節(jié)體液平衡。另一方面，AngⅡ刺激煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，導致產(chǎn)生超氧化物和過氧化氫，改變內(nèi)皮血管緊張度[5]。AngⅡ也是強效的炎癥調(diào)節(jié)劑，慢性升高的AngⅡ水平可增強煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶調(diào)節(jié)的ROS和RNS產(chǎn)生，從而刺激NF-κB活性，最終導致各種促炎細胞因子、黏附分子和生長因子的產(chǎn)生，如白介素（IL）-6、IL-8、TNF-α、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）和血管黏附分子1[3]。

胰腺內(nèi)分泌部的血液供應差不多是外分泌部的10倍[15]，就像腎臟的皮質(zhì)。其血液供應受循環(huán)和局部產(chǎn)生的AngⅡ的雙重影響。AngⅡ的增加不僅劑量依賴性降低整個胰腺的血流量，而且主要降低胰島血流量。這樣，AngⅡ調(diào)節(jié)的第一時相葡萄糖誘導的胰島素分泌至少部分是歸因于血流量的降低。用Ang轉換酶（ACE）阻滯藥依那普利或非選擇性AngⅡ受體阻滯藥沙拉辛增強在體胰島的血流量，而且AT1-R阻滯藥洛沙坦劑量依賴性減弱AngⅡ?qū)σ葝u的抑制作用。有文獻報道，除了對胰島血流量的影響，AngⅡ還通過胰島AT1-R直接抑制胰島素分泌[16]。

此外，慢性胰腺RAS阻滯可增加胰腺血液灌注，增強氧張力，增加第一時相葡萄糖誘導的胰島素分泌。對糖尿病db/db小鼠，慢性阻滯AT1-R可改善胰島B細胞功能和糖耐量，這與改善胰島血流和增加前胰島素合成有關[17]。

總之，以上證據(jù)表明胰腺RAS系統(tǒng)激活降低了胰島血流量和胰島素生物合成，而且可能促使ROS合成，導致氧化應激，誘導胰島纖維化和凋亡，最終損壞胰島結構導致B細胞功能不全。

5 RAS阻滯對胰島素抵抗和代謝綜合征的影響

RAS阻滯對糖尿病動物實驗具有有益作用，具體作用有以下方面。ACE抑制或AT1-R阻滯可減弱AngⅡ?qū)σ葝u血流量、胰島素分泌和氧化應激的影響，這些可能最終導致B細胞功能不全和胰島素抵抗。而胰島RAS表達可增加Aucker糖尿病脂肪大鼠動物脂肪細胞TGF-α、纖維化、凋亡和氧化應激的產(chǎn)生。用培哚普利和伊貝沙坦后可降低胰島纖維化和細胞外基質(zhì)蛋白的表達，降低胰島硬化前TGF-α，恢復葡萄糖誘導的第一時相胰島素分泌[18]。在糖尿病大鼠腎臟中，使用RAS阻滯藥也會引起相似的胰島硬化前TGF-α水平的降低[19]。

在建立的肥胖誘導的2型糖尿病動物模型中，瘦素受體變異、AT1-R過量表達伴隨分離胰島分泌胰島素的明顯抑制[20]。4周齡的糖尿病db/db小鼠用洛沙坦治療8周時間，出現(xiàn)血糖降低、糖耐量改善和糖尿病的延遲發(fā)生[21]。這些結果表明，AT1-R阻滯藥可提高2型糖尿患者的胰島B細胞功能和糖耐量，如纈沙坦用于鏈唑霉素處理的糖尿病高血壓大鼠能降低尿蛋白，并降低TGF-α和膠原mRNA表達[22]。

脂肪RAS在代謝綜合征中也起著重要的作用。AngⅡ可抑制前脂肪細胞的分化，因而具有抗脂肪生成的作用，其特點就是脂肪細胞貯存游離脂肪酸能力下降。胰島敏感性前脂肪細胞的聚集和分化下降加劇了胰島素抵抗，從而導致甘油三酯分布到肝臟和骨骼肌。RAS的阻滯能修復前脂肪細胞的分化，刺激脂肪形成，使脂肪酸沉積在成熟的脂肪細胞；而且脂肪細胞派生的脂聯(lián)素刺激葡萄糖的利用，可增加肝臟和肌肉的脂肪酸氧化[23]。脂聯(lián)素通過抑制局部促炎蛋白的形成而抑制血管疾病的發(fā)生。在胰島素抵抗和肥胖患者中，脂聯(lián)素下降伴隨成熟脂肪細胞合成的減少，降低的脂聯(lián)素不能刺激三磷酸腺苷激酶，正常情況下AMPK能補償丙二酰輔酶A的波動，脂聯(lián)素的不足進一步導致B細胞功能不全。因此，RAS阻滯增加了脂聯(lián)素在糖尿病患者脂肪組織中的基因表達，改善了糖尿病伴高血壓患者胰島素抵抗，進一步證明了RAS阻滯藥可以減輕代謝綜合征[3，24]。

6 RAS阻滯對胰島素抵抗和代謝綜合征的作用機制

RAS可阻滯改善糖耐量和胰島素抵抗，這可能是由于增強了葡萄糖的利用，而葡萄糖利用的增強又與肌肉微循環(huán)的改善和胰島素分泌相關。而且，研究表明RAS阻滯通過加強葡萄糖轉運蛋白2（Glut-2）和增強胰島素受體信號轉導而降低肝臟糖異生[1]。這種有益作用部分程度也與胰島素分泌過程中B細胞的偶聯(lián)裝置有關。AngⅡ通過激活磷脂酶C增加鈣離子從肌質(zhì)網(wǎng)的釋放，纖維化能為改變傳導提供病理生理基質(zhì)。用鏈唑霉素處理后的大鼠表現(xiàn)有短暫的持續(xù)性鈣離子依賴性鉀離子外流[25-26]。RAS阻滯的確可降低動作電位持續(xù)時間，可能是由于RAS阻滯藥的抗纖維化效應所致。葡萄糖刺激會提高三磷酸腺苷/二磷酸腺苷的比值，關閉三磷酸腺苷敏感性鉀通道，因此導致膜去極化，引起鉀內(nèi)流和胰島素釋放。B細胞是通過由連接蛋白36組成的縫隙連接相溝通，因此連接蛋白的丟失可改變細胞內(nèi)鈣離子振動，增加基礎胰島素分泌而影響細胞與細胞之間的同步化和葡萄糖刺激時的脈沖性震蕩分泌。而AngⅡ并不直接影響胰腺連接蛋白36，但可影響其他組織的連接蛋白36；AngⅡ誘導纖維化，改變縫隙連接電導，降低心臟的細胞偶聯(lián)；AngⅡ增加細胞內(nèi)鈣離子水平部分是通過刺激鈣離子從肌質(zhì)網(wǎng)釋放產(chǎn)生的[24，26]。

人類離體胰島在低葡萄糖情況下，加入AngⅡ會引起快速而短暫的胰島素分泌高峰，撤去AngⅡ后此作用消失。由此表明，改善縫隙連接電導，細胞內(nèi)鈣、胰島素生物合成都會影響AngⅡ?qū)σ葝u素的分泌調(diào)節(jié)[12，26]。

由于AngⅡ是一個炎癥調(diào)節(jié)因子，其拮抗藥應該具有抗炎作用?？驳厣程箍山档虸L-6、TNF-α水平，而纈沙坦可抑制ROS和NF-κB水平[27]?？驳厣程沟膽脤Ω哐獕夯颊呔哂兄匾绊?，包括降壓、降C反應蛋白、降空腹胰島素水平、增加血漿脂聯(lián)素水平。纈沙坦也可增加胰島素抵抗患者或肥胖患者的胰島素敏感性[28]。RAS阻滯也可刺激前脂肪細胞的分化，通過這個機制降低脂肪在肌肉中的貯存和脂質(zhì)在胰腺的沉積，從而降低胰島素抵抗[29]。

7 結語

對肥胖并伴有胰島素抵抗的患者，AT1-R在胰腺上的高表達可能在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。用ACE抑制劑和Ang受體阻滯藥（ARBs）治療可降低循環(huán)AngⅡ或胰腺內(nèi)的AngⅡ的水平。RAS阻滯能降低血管收縮，增加肌肉組織和胰腺的血流，也可降低ROS和RNS水平，防止和減輕纖維化、炎癥、凋亡和B細胞死亡的發(fā)生。因此，RAS阻滯有利于維持關鍵B細胞群的數(shù)量，保證足量的胰島素分泌。ACE抑制劑和ARBs可抑制醛固酮，保持細胞內(nèi)鉀離子和鎂離子的平衡，促進葡萄糖攝取，降低胰島素抵抗，刺激脂肪細胞分化。保存B細胞功能和保持適量細胞群是治療2型糖尿病的重要策略。因此，RAS阻滯改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)的機制可能是增加胰島素水平，改善胰島素抵抗。除了代謝效應外，RAS阻滯還具有明顯的心腎保護作用，這對心臟代謝綜合征和2型糖尿病的治療極為有利。

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