自身抗體在臨床自身免疫性肝病中的作用和診斷意義

劉金濤 (內(nèi)蒙古呼和浩特市第二醫(yī)院檢驗科，呼和浩特010031)

自身抗體的檢測對疾病診斷、鑒別診斷和提高自身免疫性肝病(Autoimmune liver disease，AILD)檢出率具有重要意義[1]。AILD可簡單分為以肝炎為主型[2]，即自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH)及以膽系損害及膽汁郁積為主型，即原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(Primary sclerosing cholangitis，PSC)及相互間共存的重疊綜合征(Overlap syndromes，OS)等[3，4]，共同特點(diǎn)是在肝臟出現(xiàn)病理性炎癥損傷的同時，血清中可發(fā)現(xiàn)與肝臟有關(guān)的循環(huán)自身抗體[5];均可表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝臟病變，并可進(jìn)展為肝硬化(HLC)[6]，呈世界性分布，見于各民族。

1 AIH

AIH是由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)炎癥性病變，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死，有TBI、肝酶及高Ig血癥、血清各種高效價自身抗體和對免疫抑制治療應(yīng)答為特點(diǎn)[7]。遺傳易感性是主要因素，病毒感染、環(huán)境和藥物等則可能是在遺傳易感基礎(chǔ)上的促發(fā)因素。2010年美國肝病研究學(xué)會(AASLD)進(jìn)一步更新了AIH的診斷和治療指南[8]。據(jù)檢測的自身抗體不同，AIH可被分為兩型:ANA和SMA陽性者為Ⅰ型AIH;抗LKM1和抗LC-1陽性者為Ⅱ型AIH。分型的意義在于臨床觀察中總結(jié)相應(yīng)特征或血清學(xué)同質(zhì)性。建議常規(guī)檢測抗LKM1，從而避免漏診Ⅱ型AIH。Ⅱ型AIH多見于兒童，而Ⅰ型AIH可見于各年齡段。我國AIH患者以中老年女性為多，病情相對較輕。而年輕女性患者病情較重，治療應(yīng)答相對較差，病情進(jìn)展較快，初診時肝硬化(HLC)發(fā)病率較高，臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)各具其特點(diǎn)。自身抗體譜檢測對PBC、AIH診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后判斷等均具重要意義[9];多發(fā)于女性，治療不及時可速進(jìn)展為HLC，可因合并慢性HCV、HBV等感染而漏診。近年來，由于相關(guān)臨床經(jīng)驗的累積、實(shí)驗室診斷技術(shù)的發(fā)展以及肝活檢的普及，使得我國AIH檢出率逐年增高。

1.1 目前將ANA和/或SMA作為I型AIH的標(biāo)志性抗體，但約20% ～30%的Ⅰ型AIH患者二者抗體陰性。ANA是Ⅰ型AIH，為最常見類型，67%的AIH ANA單獨(dú)陽性和/或SMA陽性，ANA并非AIH特異性抗體，諸多疾病，如SLE、SS、RA等均可有ANA陽性。ANA包括抗核仁、核漿內(nèi)蛋白、核膜型等，其滴度與病程、預(yù)后、病情進(jìn)展、疾病活動程度以及是否需要進(jìn)行肝移植無相關(guān)性。SMA主靶抗原為F肌動蛋白，也可出現(xiàn)在其他疾病。87%AIH單獨(dú)SMA陽性和合并。SMA診斷特異性優(yōu)于ANA，高滴度SMA對AIH診斷率可達(dá)100%。這類患者中70%以上為＜40歲女性，約40%以急性肝炎方式發(fā)病，少數(shù)為爆發(fā)型，25%以HLC表現(xiàn)出現(xiàn)，提示部分Ⅰ型AIH有一種無癥狀性、漸進(jìn)性的亞臨床階段。AILD出現(xiàn)的ANCA為pANCA或非典型ANCA(atypical ANCA，aANCA或 xANCA)，非典型 pANCA是I型AIH另一種標(biāo)志性抗體，陽性率為40% ～96%(在Ⅱ型AIH中為陰性)，滴度較高;尤ANA、SMA等陰性時，對I型AIH診斷價值很大，與疾病活動度相關(guān)，病情常較重。

AIH存在多數(shù)自身抗體，但并非其特異性抗體。ANA和SMA較常見，在10% ～20%慢性病毒性肝炎和其他疾病患者中也可出現(xiàn)陽性。僅在大約1%的成人AIH患者血清中抗LKM1陽性，兒童中更高?？筁KM1和抗SLA/LP是AILD特征性抗體，具有重要診斷意義[10]?？筍LA/LP靶抗原為UGA抑制因子tRNA相關(guān)蛋白，在AIH所有相關(guān)自身抗體中最具診斷價值。其與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，參與了AIH發(fā)病過程，與AIH發(fā)病機(jī)制有關(guān)，其確切功能和作用尚不清?？筍LA/LP在AIH陽性率為10%～30%，可單獨(dú)存在，也可與SMA或ANA同存，多出現(xiàn)在ANA、SMA和抗LKM1陰性AIH患者血清中。Mix等[11]研究在Ⅰ型 AIH患者中 SLA 186-197和SLA 373-386是CD4+T細(xì)胞的自身反應(yīng)性表位。Tahiri等[12]在Ⅰ型AIH患者中鑒定出包括肝精氨酸酶、細(xì)胞角蛋白(CK)8/18等6種肝細(xì)胞膜抗原，可能是Ⅰ型AIH潛在自身抗原。AIH患者的肝細(xì)胞表面特有的抗去唾液酸糖蛋白受體抗體(antiasialoglyco protein receptor antibody，抗ASGPR)可能是特異性的靶抗原，但也存于其他型AIH中，為所有AIH特異性免疫學(xué)指標(biāo)。其對AIH具有很高特異性，陽性率為50% ～88%，可與ANA、SMA或抗LKM1同存，在I型AIH中陽性率大于80%?？辜拥鞍?AAA)是相對特異自身抗體且漸受到重視，尤在SMA陽性患者中隨SMA陽性滴度升高AAA陽性率也越高，所有SMA＞1∶160患者AAA均陽性[13]，二者的特異性和準(zhǔn)確度相同，AAA靈敏度明顯大于SMA[14];AAA敏感性不如SMA，不能在常規(guī)診斷中替代SMA。由于靶抗原器官特異性，抗ASGPR在急慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、PBC、PSC和非肝病性的自身免疫性疾病(Autoimmune diseases，AIDS)等中的陽性率一般＜15%，水平較低，多呈一過性?？笰SGPR最重要特征及價值在于其與肝臟炎癥活動程度密切相關(guān)，可作為判斷疾病活動度、治療監(jiān)測及判斷預(yù)后指標(biāo)。Ⅰ型AIH抗ASGPR陽性患者較陰性患者易復(fù)發(fā)?？顾柽^氧化物酶(Antimyeloperoxidase，MPO)與Ⅰ型AIH密切相關(guān)，對診斷、治療和阻止AIH的發(fā)展有十分重要作用。對提高AIH在臨床上同其它肝病鑒別診療有重要意義[15]。

1.2 Ⅱ型AIH較少見，在歐洲約占AIH的20%，在美國約占AIH 4%;主要以抗LKM1陽性為特征，LKM1不與ANA及SMA同現(xiàn)，主見Ⅱ型AIH，敏感性為90%，在AIH中檢出率較低(約10%左右)。該型主見于女性和兒童，約占20%。爆發(fā)型較常見，易進(jìn)展為HLC。在1% ～2%HCV陽性患者中也可檢出抗LKM1。慢性HCV患者中約2% ～10%也可檢測到抗LKM1，HCV感染伴有抗LKM1陽性患者，大多年齡較大，女性少見，滴度較低，Ig不高，為慢性肝炎表現(xiàn);抗LKM1陽性與否對該病治療有參考意義。有研究表明抗LKM1高滴度陽性的HCV感染患者應(yīng)用干擾素后病情惡化，可能是由于干擾素刺激肝臟產(chǎn)生了自身免疫反應(yīng)。P450IID6(CYP2D6)是AIH特異性自身靶抗原，新近有報道針對CYP2D6(245-254)靶點(diǎn)的CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)可能是Ⅱ型AIH的免疫反應(yīng)方式[16]。另外一種自身抗體抗LC1，屬器官特異性而非種屬特異性自身抗體，陽性率約為30%，對Ⅱ型AIH的診斷較特異，監(jiān)測其血清水平有助于評價病情及指導(dǎo)治療。由于該抗體很少見于HCV患者，故更有助于AIH與HCV肝炎鑒別;可與抗LKM1同存，也可作為唯一自身抗體出現(xiàn)。臨床抗LC1多見于小于20歲AIH患者，大于40歲AIH患者少見，該抗體滴度對疾病早期治療有很大幫助，為AIH疾病活動標(biāo)志及預(yù)后指標(biāo);一般病變較重?？筁C1濃度常與AST水平相平行，是判斷疾病活動度敏感指標(biāo)。

1.3 約10% ～20%的AIH患者最初ANA、SMA、抗LKM等陰性，免疫抑制治療以后才出現(xiàn)。對這類患者進(jìn)行pANCA、抗 SLA/LP、抗 LC1、抗 ASGPR 等檢測是必要的，具有重要價值。對AIH患者進(jìn)行診斷時或在疾病進(jìn)程中，發(fā)現(xiàn)其他AIDS特征或自身抗體標(biāo)志物，應(yīng)鑒別是單純AIH還是OS，這點(diǎn)很重要，因兩者治療、預(yù)后可能有很大不同，此時肝活檢為必要。部分早期輕型AIH患者中發(fā)現(xiàn)類似于中毒性肝炎小葉中央壞死病理改變，它早于匯管區(qū)病變與AIH 急性活動有關(guān)[17]。

1.4 目前尚無單一臨床或?qū)嶒炛笜?biāo)可確診AIH。要結(jié)合臨床、生化、免疫學(xué)和肝臟病理學(xué)檢查綜合分析、判定。確診要排除病毒性、藥物性、中毒性或酒精性肝損害和遺傳代謝等疾病。實(shí)驗室特征必須證實(shí)本質(zhì)免疫反應(yīng)性，由于血清生化異常和自身抗體滴度均不能可靠地反應(yīng)疾病嚴(yán)重程度，肝活檢可精確地評價肝病分級、分期，故AIH診斷最好有肝活檢證實(shí)，以判斷病情及排除其他肝病。肝組織必須至少發(fā)現(xiàn)匯管區(qū)單核細(xì)胞浸潤和界面性肝炎。肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物陰性的肝功能異常者應(yīng)行自身抗體檢測協(xié)助診斷，非病毒性肝炎診斷時應(yīng)考慮AILD[18-20]。

2 PBC

PBC是一種好發(fā)于中老年女性，由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)，以肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性、非化膿性炎癥為特征的慢性、進(jìn)行性膽汁淤積性疾病，進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化、HLC，終致肝功能衰竭[21]。PBC 在我國肝病患者中約占1%～2%，臨床已出現(xiàn)典型癥狀者一般均有高滴度AMA和M2，多數(shù)ANA陽性，并有較典型熒光模式，體液免疫和細(xì)胞免疫異?？赡芘c發(fā)病機(jī)制相關(guān)。PBC患者以IgM升高為主，AMA陽性是PBC診斷特征性免疫標(biāo)志，＜5%的PBC患者AMA為陰性[22]。AMA＜1∶40對 PBC診斷并無特異性，AMA分9個亞型，與 PBC密切相關(guān)的是 M2、M4、M8、M9，其中尤是M2高滴度陽性為PBC血清學(xué)診斷標(biāo)志;敏感性為95% ～98%，特異性達(dá)97%。PBC病例常在出現(xiàn)臨床癥狀前即已陽性。M2伴M4、M8陽性多見于PBC嚴(yán)重類型，M2伴M9陽性多見于輕型患者及PBC患者親屬。這些血清學(xué)指標(biāo)均具潛在價值，可預(yù)示預(yù)后情況。像其他AIDS一樣，PBC患者除AMA外也存在ANA，約有50%PBC病例ANA和SMA陽性，ANA有多核點(diǎn)型、核膜型、抗著絲粒型等，以前三者為多見;研究提示多核點(diǎn)型和核膜型的ANA是PBC患者特異性自身抗體，對診斷有重要意義。其他如抗血小板抗體、抗甲狀腺抗體、抗著絲?？贵w、抗SSA(Ro)、抗SSB(La)、抗2A烯醇化酶、淋巴細(xì)胞毒抗體等。MND-ANA是一種與核基質(zhì)相關(guān)的多蛋白復(fù)合體，包括Sp100、PML、SUMO-1、rfp等。Sp100被認(rèn)為是PBC特異性自身抗體，與國外研究結(jié)論一致;但抗PML是否也是PBC特異性自身抗體存爭議。其是否為判斷PBC患者病情及預(yù)后的指標(biāo)，需長期、詳細(xì)臨床觀察。

2.1 尚無證據(jù)表明AMA在PBC膽管損傷中具有致病作用，亦未成功地以自身抗原誘導(dǎo)出PBC動物模型[23]。其滴度和分型不與PBC嚴(yán)重程度和病情發(fā)展相關(guān)[24]，致病性尚存爭議。AIDS對免疫抑制治療應(yīng)答良好，免疫抑制劑對PBC無明顯療效。

2.2 具有預(yù)測病情作用的有SLA、AAA、抗LC1、抗ASGPR、AhCGAb(抗染色體抗體)、CCP和抗 LKM3等抗體，這些抗體與AIH的發(fā)生、發(fā)展及惡化有一定的相關(guān)性，其中SLA與某些AIH患者嚴(yán)重肝組織學(xué)改變、長期維持治療、停藥后再度惡化以及肝衰竭的發(fā)生相關(guān);Sp100、gp210抗體和抗著絲點(diǎn)抗體(ACA/CENP)在PBC中有一定的預(yù)測意義，其中抗gp210存在于25%的AMA/M2陽性PBC血清中，在M2陰性 PBC血清中達(dá)到50%。該疾病對抗gp210的特異性接近100%。與M2抗體相比gp210抗體有預(yù)警重要性，與末期肝病有關(guān)?？筭p210可提示PBC患者有較嚴(yán)重的界面性肝炎、小葉炎癥及易進(jìn)展為肝衰竭等[25]?？筭p210可能作為一種獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，陽性提示患者預(yù)后不良。M2、抗M2-3E(2-酮酸脫氫酶復(fù)合物)、PML、抗gp210等聯(lián)檢對PBC診斷有著較高價值，對AIH診斷意義不大，LKM1對PBC診斷無價值，LKM1對AIH具有較高的診斷價值。AMA、M2及抗Sp100對PBC患者雖有診斷意義，但其水平與病情無關(guān)，不受藥物治療影響，也不影響藥物療效。抗gp210陽性PBC患者病情重，肝臟生化指標(biāo)緩解率低[26]。

2.3 對PBC診斷具有重要臨床價值的核心蛋白gp210，抗p62及核纖層蛋白B受體抗體等抗核包膜(被)蛋白?？筽62其靶抗原為位于核孔復(fù)合物上的62 kD跨膜蛋白，為PBC另一高特異性自身抗體，在其他肝病或 AIDS中未檢出，其敏感性為23% ～32%。抗gp210、抗p62傾向于相互獨(dú)立，一般不同時陽性?？筆62可能與PBC病情進(jìn)展有關(guān)。而ACA、SMA、抗甲狀腺抗體、抗腎抗體、抗DNA等，均可出現(xiàn)在PBC患者中，均具提示作用。ACA在PBC陽性反應(yīng)率為10% ～20%，PBC患者中ACA陽性常伴PBC其他相關(guān)自身抗體，最常見是AMA，PBC中約20%AMA陽性伴ACA陽性。除上述抗體外，AIH患者還可出現(xiàn)如抗肝細(xì)胞膜脂蛋白特異性抗體、抗ASGPR、抗細(xì)胞骨架蛋白等。前兩種抗體也是AIH特異性抗體，且與其發(fā)病密切相關(guān)，檢測技術(shù)較復(fù)雜，臨床實(shí)驗室尚未廣泛開展。

2.4 PBC患者中可檢測到多種自身抗體，研究表明 M2、抗3E(BPO)、抗 Sp100、抗 PML、抗 gp210 在PBC中的陽性率分別為76.0%、84.4%、32.3%、28.1%、35.4%，在其他 AIDS中的陽性率分別為13.0%、9.0%、3.0%、2.0%、1.0%[27]。對 PBC 診斷的敏感度分別為 76.0%、84.4%、32.3%、28.1%、35.4%;特異度分別為 87.0%、91.0%、97.0%、98.0%、99.0%。未檢到抗LKM1、抗LC1及抗SLA/LP;相關(guān)研究抗 gp210、抗Sp100對PBC診斷的敏感性和特異性分別為31.1%和100.0%、14.8% 和 98.0% ，可協(xié)助診斷 PBC[28]。

3 PSC

PSC是一不明原因的進(jìn)展性慢性膽性疾病，是成人慢性肝病主要病因之一，與AIH和PBC不同，PSC主要影響男性，40% ～98%的患者伴有炎癥性腸病。流行率約為130/10萬。PSC可致肝內(nèi)、外大膽管破壞，致膽汁淤積、肝纖維化和HLC。疾病各個階段，發(fā)生膽管癌危險性升高。PSC診斷主依賴獨(dú)特膽管影像學(xué)改變，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)是診斷PSC的最佳方法。越來越多證據(jù)表明ANCA對PSC有明顯診斷意義，研究發(fā)現(xiàn)不典型pANCA是PSC惟一具有診斷意義抗體，陽性率為29% ～94%，也發(fā)現(xiàn)在AIH、PBC等患者其陽性率更高。SMA和ANA陽性常見;這些自身抗體陽性在PSC致病機(jī)制中的作用還不清楚，可作為免疫異常的標(biāo)志，pANCA可能是免疫異常一種遺傳標(biāo)志，pANCA陽性PSC患者，合并UC可能性大，亦與膽管樹受累廣度相關(guān)，病情常較重。

4 OS

約10% ～15%AIH患者AMA陽性，組織學(xué)提示膽管炎，臨床診斷為AIH-PBC OS;膽汁淤積性肝功能改變、AMA＞1∶40以及相應(yīng)組織學(xué)病理學(xué)特點(diǎn)三者具備時可做出確診性診斷，其中M2型最具特異性。它并非是單純PBC與AIH在生物化學(xué)和病理等方面疊加，正確認(rèn)識、診斷PBC-AIH OS非常必要[29]。約6%的AIH患者膽管造影提示PSC典型病變，為AIH-PSC OS，抗M2-3E是診斷PSC特異性指標(biāo)。約10%AIH患者ANA、SMA陽性，AMA陰性，組織學(xué)提示膽管炎，可考慮為自身免疫性膽管炎(AIC)，AIC是一個邊緣綜合征，以ANA和/或SMA陽性、組織學(xué)有膽管損傷的證據(jù)和缺乏AMA為特征[30]。AIH-PSC OS成年患者與PSC患兒肝組織學(xué)改變十分相似[31-33]。隨訪發(fā)現(xiàn)所有AIH-PSC OS患者SMA和/或AMA陽性，僅個別單純PSC患兒呈陽性[31]。具有PBC影像學(xué)和組織學(xué)特征患兒中約50%以上IgG增高和SMA或ANA陽性。文獻(xiàn)報道，自身抗體陽性兒童中半數(shù)具有PSC膽管影像改變[32]。至于PBC患兒易轉(zhuǎn)變?yōu)锳IH的原因，可能是其免疫系統(tǒng)發(fā)育過程中平衡失控所致。聯(lián)合UDCA和免疫抑制劑治療PBC-AIH OS優(yōu)于單用UDCA治療，并能減少肝纖維化的發(fā)生[33]。PSC/AIH患者病情嚴(yán)重程度要比AIH或PBC/AIH明顯，預(yù)后相對要差。正確識別、診斷并嚴(yán)密隨訪有重要意義。

AILD免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究面臨許多亟待解決問題，對AILD特征認(rèn)識不夠充分，發(fā)病機(jī)制還尚未明了，療效亦不甚理想，治療藥物缺乏器官特異性。隨著自身抗體的發(fā)現(xiàn)及檢測技術(shù)的不斷改進(jìn)及應(yīng)用，更多AILD患者得以確切診療。

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