阿司匹林應(yīng)用于腫瘤患者的研究進(jìn)展

馬麗麗，趙麗萍

阿司匹林 (aspirin)，又名乙酰水楊酸，是常見的非甾體類抗炎藥 (NSAID)，主要作用為解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎，常用于治療感冒、頭痛、發(fā)熱和風(fēng)濕類疾病，還可用于預(yù)防心血管疾?。?－3］，其主要作用機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶 (COX)活性，降低前列腺素 (PG)合成等［4］。但由于阿司匹林同時(shí)具有抗凝作用，故可導(dǎo)致胃十二指腸潰瘍、出血等。劉珣等［5］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林除具有上述經(jīng)典藥理作用之外，還可降低直腸癌、結(jié)腸癌等多種癌癥的發(fā)生率及病死率，在抗腫瘤方面具有重要作用，且其安全性高于其他抗腫瘤藥物，在腫瘤患者的治療中得到越來越廣泛的關(guān)注。本文就阿司匹林應(yīng)用于腫瘤患者的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 作用機(jī)制

阿司匹林確切的抗腫瘤機(jī)制目前還不十分明確，公認(rèn)的說法是與其抑制COX活性有關(guān)。

1.1 抑制COX活性 COX又稱PG合成酶，在體內(nèi)以兩種同工酶形式存在，即環(huán)氧化酶1(COX－1)和環(huán)氧化酶2(COX－2)。COX－1在靜息細(xì)胞中少量存在;COX－2是一種誘導(dǎo)酶，可催化花生四烯酸 (AA)生成一系列內(nèi)源性PG，是合成PG的限速酶。COX在正常情況下不表達(dá)，受炎性細(xì)胞因子、促腫瘤因子、生長(zhǎng)因子等刺激后，其蛋白表達(dá)水平急劇增加，產(chǎn)生PG類物質(zhì)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制其凋亡［6］。研究表明，85%～90%的結(jié)腸癌患者COX－2表達(dá)水平增高;40%～50%的結(jié)腸腺瘤患者COX－2表達(dá)水平增高［7］，COX－2在癌癥的發(fā)生過程中起著重要作用。阿司匹林可選擇性地抑制COX－2的表達(dá)，阻斷PG合成，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞DNA的合成及增殖分化，抑制腫瘤血管的生成及腫瘤細(xì)胞侵襲或轉(zhuǎn)移等［8］，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展及患者轉(zhuǎn)歸有重要影響。

1.2 抑制Bcl－2基因活性、上調(diào)Bax基因表達(dá) Bcl－2基因是目前為止研究最為廣泛深入的凋亡基因之一，其為線粒體膜蛋白原癌基因，過度表達(dá)時(shí)可以延長(zhǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)期、抑制細(xì)胞凋亡;Bax基因是Bcl－2基因家族成員，二者關(guān)系密切。機(jī)體內(nèi)Bcl－2基因和Bax基因按照一定的比例存在并調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，當(dāng)Bcl－2基因高表達(dá)時(shí)，細(xì)胞免于凋亡;當(dāng)Bax基因高表達(dá)時(shí)，細(xì)胞易于在誘導(dǎo)劑的作用下發(fā)生凋亡［9］。趙健等［10］研究表明，阿司匹林可以影響宮頸癌Caski細(xì)胞的Bcl－2基因家族的調(diào)控，上調(diào)促進(jìn)凋亡的Bax基因表達(dá)，下調(diào)抑制凋亡的 Bcl－2基因表達(dá)。

1.3 通過激活死亡受體 (DR)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 DR是細(xì)胞膜表面的感受器，能夠識(shí)別外來配體傳送的死亡信號(hào)并迅速啟動(dòng)細(xì)胞凋亡機(jī)制，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡［11］。DR屬于腫瘤壞死因子 (TNF)受體超家族，人類共有 8個(gè) DR。死亡受體 5(DR5)是TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體的主要受體，可選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞或轉(zhuǎn)化細(xì)胞，而對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞不具有明顯毒性［12］。研究表明，DR5在肺癌、黑色素瘤、直腸癌、食管癌等癌組織中高表達(dá)，而在正常組織中不多見［13－17］，因此，DR5已成為抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。劉小華［18］采用免疫印跡技術(shù)發(fā)現(xiàn)阿司匹林可引起DR5聚集并激活DR細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞的凋亡。

1.4 抑制細(xì)胞核因子κB(NF－κB)NF－κB作為轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，可調(diào)控參與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡的分子。楊曉東等［19］研究指出，NF－κB抗凋亡、促細(xì)胞異常增殖和免疫激活等功能是導(dǎo)致正常細(xì)胞惡變的潛在危險(xiǎn)因素;同時(shí)COX－2具有NF－κB結(jié)合位點(diǎn)，活化的NF－κB可上調(diào)COX－2的表達(dá)并間接作用于特定的凋亡相關(guān)基因，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。Ciccoli等［20］研究表明，阿司匹林等非甾體類抗炎藥對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用可能與其抑制NF－κB活性有關(guān)。

1.5 抑制血小板聚集 郭金英等［21］研究表明，腫瘤患者血液黏度較高。小劑量阿司匹林 (50～150 mg/d)具有抗凝、抗血栓形成的作用，能夠使PG合成酶乙?；セ钚?，使血小板環(huán)化酶處于抑制狀態(tài)，血栓素A2(TXA2)生成減少，從而影響血小板聚集，抑制血栓形成，發(fā)揮抗凝作用［22］。阿司匹林能夠阻止癌細(xì)胞與血小板結(jié)合，進(jìn)而阻斷癌細(xì)胞擴(kuò)散，目前在腸癌、乳腺癌的治療中都起到了一定的效果，服用阿司匹林的癌癥患者較不服用者癌細(xì)胞擴(kuò)散率低1/3，而被診斷出癌細(xì)胞將大幅擴(kuò)散的患者在服用阿司匹林后癌細(xì)胞擴(kuò)散率只有預(yù)計(jì)的1/2［23］。

2 臨床應(yīng)用

2.1 預(yù)防腫瘤發(fā)生 阿司匹林最早應(yīng)用于結(jié)、直腸癌的預(yù)防，曹淑芬［24］的研究支持阿司匹林可以降低結(jié)、直腸癌發(fā)生率。北小冉［25］研究發(fā)現(xiàn)，在癌癥發(fā)生之前連續(xù)使用阿司匹林5年后，患者癌癥發(fā)生危險(xiǎn)性降低;連續(xù)使用10年，并且在40歲以后開始預(yù)防性用藥，可以使藥物的防癌作用得到最大限度地發(fā)揮。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，經(jīng)常服用阿司匹林可使直腸癌和腺瘤發(fā)生率降低40%～50%，且服用時(shí)間越長(zhǎng)、劑量越大，結(jié)、直腸癌發(fā)生率越?。?］。于新蕊等［7］研究表明，阿司匹林對(duì)結(jié)、直腸癌有明顯的預(yù)防作用，但對(duì)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、膀胱癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤無明顯的預(yù)防作用，可能可以降低乳腺癌、肺癌、胰腺癌、皮膚癌和前列腺癌等的發(fā)生危險(xiǎn)。Drake等［26］對(duì)780例使用阿司匹林的女性患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)每周服用阿司匹林4次、至少連續(xù)服用5年者與未服用者相比，前者卵巢癌發(fā)生危險(xiǎn)性降低 50%。Tan等［27］在 2004—2010年對(duì)904例胰腺癌患者與1 224例健康人進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)每月服用阿司匹林1 d以上者相對(duì)于不服用者或服用時(shí)間低于1 d者，胰腺癌發(fā)生危險(xiǎn)性明顯降低。

2.2 抗腫瘤作用 阿司匹林不僅可以預(yù)防多種癌癥，降低癌癥發(fā)生率，還可抑制多種癌細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，具有抗腫瘤的作用。

2.2.1 消化道腫瘤 劉小華［18］認(rèn)為，服用阿司匹林的食管癌患者可促進(jìn)DR5高表達(dá)及癌細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，使細(xì)胞周期停滯在G2/M期。劉軍權(quán)等［28］研究發(fā)現(xiàn)，采用臨床常規(guī)劑量的阿司匹林可增強(qiáng)γδT細(xì)胞殺傷消化道腫瘤細(xì)胞的作用。γδT細(xì)胞是廣泛分布于消化系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，常規(guī)劑量阿司匹林可增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤能力。劉升云［29］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林和選擇性COX－2抑制劑NS－398聯(lián)合應(yīng)用可抑制胃癌細(xì)胞SGC7901增殖，改變細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞產(chǎn)生PG和COX－2，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成，起到抗腫瘤作用。陳小燕等［30］采用蛋白印跡法 (Weatern blotting)檢測(cè)不同濃度阿司匹林作用下結(jié)腸癌細(xì)胞中腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物L(fēng)gr5的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2.5、5.0、10.0 mmol/L濃度的阿司匹林均能抑制Lgr5的表達(dá)，可達(dá)到預(yù)防結(jié)腸癌的目的。腫瘤干細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中起重要的作用，是腫瘤根治的靶點(diǎn);Lgr5在結(jié)腸癌中高表達(dá)與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。

2.2.2 宮頸癌 孫振華［31］在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能夠抑制原癌基因ErbB2的表達(dá)，進(jìn)而抑制其下游細(xì)胞生存相關(guān)的信號(hào)通路，抑制此信號(hào)通路在阿司匹林誘導(dǎo)的宮頸癌細(xì)胞系HeLa細(xì)胞凋亡中起重要作用，阿司匹林可作為治療宮頸癌的候選藥物。楊建林等［32］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林對(duì)宮頸癌Caski細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用，在1.0～10.0 mmol/L時(shí)呈時(shí)間－濃度依賴關(guān)系;1.0、2.5、5.0、7.5、10.0 mmol/L濃度的阿司匹林作用于Caski細(xì)胞24 h后，可明顯改變細(xì)胞周期的時(shí)相分布，將細(xì)胞阻滯于DNA合成期，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.2.3 肝癌 董兆如［33］采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)低濃度阿司匹林 (1 mmol/L)和干擾素α(IFN－α)單獨(dú)作用于肝癌細(xì)胞48 h后僅可誘導(dǎo)少量癌細(xì)胞凋亡，凋亡率均低于20%;當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)凋亡細(xì)胞數(shù)量明顯增加。提示低濃度阿司匹林協(xié)同IFN－α誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡有較好的效果。Li等［34］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能夠通過抑制Mcl－1的表達(dá)來增強(qiáng)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl－2高親和力靶向抑制劑ABT－263介導(dǎo)的抗腫瘤作用，從而對(duì)人肝癌細(xì)胞起到誘導(dǎo)凋亡的作用。Mcl－1是髓樣細(xì)胞白血病基因，其表達(dá)水平上調(diào)提示腫瘤發(fā)生。

2.2.4 乳腺癌 楊勤［35］研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度阿司匹林 (10、30、60、120 mmol/L)作用于乳腺癌細(xì)胞株可使癌體縮小、轉(zhuǎn)移率下降。張巖等［36］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF－7有較為明顯的抑制作用，且其作用效果具有劑量、時(shí)間依賴性，即濃度越高、時(shí)間越長(zhǎng)，抑制作用越明顯;經(jīng)濃度為10 mmol/L的阿司匹林作用72 h后，癌細(xì)胞抑制率可達(dá)68.88%。

2.2.5 卵巢癌 趙雯紅［37］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林25 mg/kg連續(xù)給藥21 d能夠抑制人卵巢癌SKOV3裸鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡，具有抗腫瘤作用，其可能機(jī)制在于抑制COX－2活性，抑制卵巢皮下移植瘤血管的形成，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可使阿司匹林的抑癌作用增強(qiáng)。在卵巢癌的綜合治療中應(yīng)用阿司匹林有助于促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管的生成，提高癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。

2.2.6 胰腺癌 韓際奧等［38］在研究阿司匹林對(duì)胰腺癌細(xì)胞周期的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，阿司匹林處理組G0/G1期的細(xì)胞比例明顯高于空白對(duì)照組，表明阿司匹林改變了胰腺癌細(xì)胞SW1990的周期分布，使腫瘤細(xì)胞停滯在G0/G1期，抑制其生長(zhǎng)。同時(shí)，阿司匹林處理組的p21Wafl/cipl和p27Kipl/pic2蛋白水平也明顯高于空白對(duì)照組，p21Wafl/cipl和 p27Kipl/pic2是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，可通過抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)/細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)的活性而誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)周期的停滯。

2.2.7 睪丸生殖細(xì)胞瘤 易朵等［39］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林具有抑制人惡性睪丸腫瘤NTera－2細(xì)胞增殖的能力，還能夠誘導(dǎo)畸胎瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。

2.3 預(yù)防腫瘤患者血栓形成 腫瘤患者存在血液流變學(xué)異常和凝血異常，主要表現(xiàn)為血液高凝高黏狀態(tài)、血流淤滯［40］，易發(fā)生深靜脈血栓和肺栓塞，是危及患者生命的重要因素。腫瘤患者體內(nèi)癌細(xì)胞釋放的腫瘤因子作為促凝因子作用于外源性凝血系統(tǒng)，可導(dǎo)致血液中纖維蛋白、纖維蛋白原和纖維蛋白原降解產(chǎn)物水平升高，表現(xiàn)為血液高凝高黏狀態(tài)，血小板容易聚集。血液淤滯可降低血液流速，血中攜帶的轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞可能會(huì)停留在血管壁或內(nèi)皮細(xì)胞上，逃避免疫系統(tǒng)和化療藥物的攻擊，進(jìn)而穿越血管壁侵入到新的組織中，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移［41］。因此，血液高凝高黏狀態(tài)及血栓形成極大地影響了腫瘤患者的生存質(zhì)量。王武龍等［42］研究表明，腫瘤患者5個(gè)月連續(xù)每天口服腸溶阿司匹林75 mg可有效預(yù)防血栓形成，延長(zhǎng)生存期，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.4 提高癌細(xì)胞對(duì)放、化療的敏感性不同的鼻咽癌細(xì)胞株對(duì)放療敏感性不同，部分鼻咽癌患者對(duì)放療不敏感，其機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞內(nèi)某些重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常有關(guān)，其中較為重要的通路為與NF－κB有關(guān)的通路，而阿司匹林可抑制NF－κB的表達(dá)［20］。檢測(cè)放療后癌細(xì)胞的凋亡率可間接反映細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。王小軍［43］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林明顯增加了放射線誘導(dǎo)的鼻咽癌細(xì)胞株SUNE的凋亡，阿司匹林有增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞株放療敏感性的作用。王艷等［44］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林與抗腫瘤藥物順鉑聯(lián)合應(yīng)用治療卵巢癌時(shí)，可以降低NF－κB的表達(dá)，抑制卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞株的生長(zhǎng)，增加其對(duì)順鉑的敏感性;因此，阿司匹林可作為潛在的抗癌增敏藥物。

3 不良反應(yīng)

阿司匹林的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、Reye綜合征等。其中最常見的為胃腸道反應(yīng)，患者主要表現(xiàn)為胃腸功能紊亂、消化不良、惡心、嘔吐，大劑量 (＞3 g/d)長(zhǎng)期服用阿司匹林可引起胃炎、胃腸道出血、潰瘍加重等［45］。阿司匹林導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)的主要發(fā)生機(jī)制為阿司匹林抑制COX活性，減少胃腸黏膜中PG的合成，而PG對(duì)胃黏膜有一定的保護(hù)作用。Mizukami等［46］采用膠囊內(nèi)鏡對(duì)連續(xù)服用阿司匹林4周的患者進(jìn)行跟蹤檢查，發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林聯(lián)合安慰劑的患者小腸黏膜損害發(fā)生率高于使用阿司匹林聯(lián)合瑞巴派特 (胃黏膜保護(hù)劑)的患者。阿司匹林導(dǎo)致的過敏反應(yīng)多表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘等［47－48］;極少數(shù)青少年、兒童病毒感染伴發(fā)熱者應(yīng)用阿司匹林后可能出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損害和腦水腫等，即Reye綜合征。阿司匹林的不良反應(yīng)多見于長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用者，因此，雖然阿司匹林在腫瘤患者的治療中有重要作用，但阿司匹林的不良反應(yīng)仍需引起足夠重視，患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下根據(jù)個(gè)人情況酌情選用。

4 小結(jié)

目前，阿司匹林用于抗腫瘤治療的研究多是體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在臨床治療中多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。阿司匹林來源豐富且價(jià)格低廉，臨床上治療其他疾病已有數(shù)百年歷史，安全性較高，因此，阿司匹林在腫瘤預(yù)防和治療中具有重要的意義。在臨床用藥時(shí)，需根據(jù)個(gè)體情況調(diào)整藥物劑量，以免發(fā)生不良反應(yīng)和阿司匹林抵抗。

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