關(guān)注臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)——反擊假藥

梅隆，安媛，梅丹，甄健存#（.北京積水潭醫(yī)院，北京00035；.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京 00730）

藥品是特殊商品，其有效成分含量及工藝的細(xì)微偏差都可能引起質(zhì)量差異，進(jìn)而影響用藥安全。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外假藥事件呈上升趨勢(shì)，從有害的毒性物質(zhì)任意組合的混合物到無(wú)活性無(wú)效用的制劑，無(wú)論是品牌藥還是仿制藥都可能被偽造。有些假藥看似與真品無(wú)差別，但危害公眾健康，造成抗藥性病例不斷增加，導(dǎo)致治療失敗甚至死亡，影響公眾對(duì)醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)的信任。因此，清除假藥成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。本文通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外關(guān)于假藥的相關(guān)文獻(xiàn)及報(bào)道，羅列主要事件，介紹各國(guó)及國(guó)際組織的應(yīng)對(duì)整治措施，探討藥師應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題和途徑。

1 國(guó)際市場(chǎng)假藥情況

國(guó)際市場(chǎng)假藥日趨泛濫。2009年亞洲查封的假藥包括抗菌藥物、避孕藥、抗破傷風(fēng)血清、抗瘧藥和治陽(yáng)痿藥等。造假者的目標(biāo)為市場(chǎng)上高價(jià)位、高周轉(zhuǎn)率、高需求的藥物，以獲取最高利潤(rùn)。同年，國(guó)際刑警組織在中國(guó)及南亞7鄰國(guó)5個(gè)月的行動(dòng)中查封了2 000萬(wàn)粒、瓶或袋假冒和非法藥品。專家指出，每年全球假藥的生產(chǎn)量高達(dá)900億美元[1]。近年在歐盟境內(nèi)發(fā)現(xiàn)的造假包括不合標(biāo)準(zhǔn)的組分或缺少組分等。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，36.5%的抗菌藥物和45%的青蒿素為假藥[2]；擁有15 000家制藥公司的印度也是全球假藥生產(chǎn)集中地，其售價(jià)僅為來(lái)自美歐同類藥的1/4甚至1/10[3]。

WHO官員認(rèn)為互聯(lián)網(wǎng)使用的日趨頻繁為假藥的銷售提供了巨大的平臺(tái)。用于癌癥、心臟病、精神分裂和糖尿病的藥物均有假藥在線銷售。因藥品費(fèi)用高、法律控制手段薄弱，發(fā)展中國(guó)家是造假者的主要銷售地。

此外，生產(chǎn)廠商的全息防偽標(biāo)識(shí)有時(shí)已不能提供保護(hù)，調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)造假者已成功仿造全息防偽標(biāo)識(shí)。即使醫(yī)院也可能因疏忽導(dǎo)致假藥流入，如造假者在送貨文件上供貨數(shù)量之后額外添一個(gè)零，然后在送貨途中加上自己的藥盒，以補(bǔ)足數(shù)量。如果醫(yī)院藥庫(kù)驗(yàn)貨只是核對(duì)檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)和藥品的外包裝箱，則很難發(fā)現(xiàn)潛在的問(wèn)題[1]。

2 國(guó)內(nèi)市場(chǎng)假藥情況

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)情況同樣不容樂(lè)觀。

2.1 2010年前

齊齊哈爾第二制藥有限公司用二甘醇代替丙二醇作為藥用輔料生產(chǎn)亮菌甲素注射液，導(dǎo)致患者用藥后急性腎功能衰竭，致死9人[4]。

按《藥品管理法》規(guī)定，超限量添加西藥成分或在明示為純中藥的制劑中添加西藥成分屬假藥范圍，如2009年糖脂寧膠囊添加格列苯脲造成致死事件便是如此。

2.2 2010年

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（下簡(jiǎn)稱藥監(jiān)局）公布了藥監(jiān)系統(tǒng)查處的侵犯知識(shí)產(chǎn)權(quán)并利用互聯(lián)網(wǎng)宣傳銷售假藥的十大典型案件[5]。

2.2.1 北京“11·20”行動(dòng)。11月20日北京藥品監(jiān)督管理局與公安局聯(lián)合破獲利用互聯(lián)網(wǎng)等宣傳并利用郵遞等渠道銷售假藥的重大案件，查獲假藥及原料近百噸，金額達(dá)千萬(wàn)元，摧毀了制假售假團(tuán)伙建立的生產(chǎn)銷售網(wǎng)絡(luò)[6]。

2.2.2 浙江非法產(chǎn)銷吉非替尼案。浙江破獲以外籍人員為首的團(tuán)伙制售假吉非替尼片、索拉菲尼片、伊馬替尼片等品牌藥約20千克，涉案金額約3 000萬(wàn)元。

2.2.3 上海互聯(lián)網(wǎng)違法經(jīng)銷A型肉毒素案。查獲上海伍陽(yáng)生物科技有限公司未經(jīng)批準(zhǔn)的A型肉毒毒素796支、玻璃酸300余支、HGH重組人生長(zhǎng)激素30余瓶，價(jià)值約20萬(wàn)元。

2.2.4 其他。查處廣東揭陽(yáng)和深圳假瑞格列奈片、奧利司他（賽尼可）、西地那非（萬(wàn)艾可）、他達(dá)那非（西力士）等一批知名品牌藥，價(jià)值1.89億元。武漢查處甘俊波等制售假藥案，查獲假藥16種、573瓶，假半成品2 054瓶及制假設(shè)備、包裝標(biāo)簽、空膠囊等，價(jià)值110萬(wàn)余元。吉林遼源查獲曲馬多片、阿普唑侖片等二類精神藥和其他藥品共70余種。沈陽(yáng)4月查獲假參七心疏膠囊100余件。鹽城查處假冒人血白蛋白案，銷售網(wǎng)絡(luò)涉及全國(guó)18個(gè)省份31個(gè)市（縣），金額達(dá)千萬(wàn)余元。陜西偉達(dá)電子商務(wù)有限公司非法銷售假冒禮來(lái)公司產(chǎn)品64種。黑龍江鶴崗查處大量標(biāo)有“哈藥集團(tuán)”和“三九醫(yī)藥集團(tuán)”字樣的包裝盒、裸露的半成品和原料，現(xiàn)場(chǎng)清點(diǎn)近40個(gè)品種，成品達(dá)11.7萬(wàn)盒，半成品14.2萬(wàn)個(gè)。

2.3 2011年

公安部、藥監(jiān)局聯(lián)合公布的2011年十大假藥案[7]，主要查獲非法生產(chǎn)的品牌貴重藥和急救、熱銷、常用藥品，利用互聯(lián)網(wǎng)銷售國(guó)家禁藥，甚至假白蛋白、人用狂犬疫苗等，涉案金額達(dá)幾千萬(wàn)到數(shù)億元。

用鋸末、粗糠和面粉作原料，湖北荊州6個(gè)制假窩點(diǎn)半年內(nèi)炮制出上億粒膠囊，冒充201種藥品通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)銷往28個(gè)省份的100多個(gè)市，價(jià)值超千萬(wàn)元，公安部門繳獲的僅占1/10，大部分假藥已售往全國(guó)各地。

甚至可能由于監(jiān)管不嚴(yán)，最終導(dǎo)致消費(fèi)者在正規(guī)藥店也可能買到假藥。另外，我國(guó)4億多網(wǎng)民，消費(fèi)潛力巨大，不允許網(wǎng)上銷售的處方藥，受巨額利潤(rùn)驅(qū)使在網(wǎng)絡(luò)上大行其道。

2.4 2012年

4月央視《每周質(zhì)量報(bào)告》曝光鉻超標(biāo)膠囊，截至5月24日，全國(guó)抽驗(yàn)?zāi)z囊劑11 561批次[8]，鉻超標(biāo)的不合格產(chǎn)品669批次（5.8%），鉻超標(biāo)藥品問(wèn)題企業(yè)254家（占生產(chǎn)企業(yè)的12.7%）。

3 應(yīng)對(duì)措施

嚴(yán)格的藥品監(jiān)管可預(yù)防、發(fā)現(xiàn)并打擊假藥。

3.1 國(guó)際組織

鑒于假藥是全球性問(wèn)題，WHO對(duì)各國(guó)、各地區(qū)提供直接的支持以加強(qiáng)藥品管制。除醫(yī)療工作者外的各利益相關(guān)者的參與會(huì)使打假更為有效。WHO對(duì)抗假藥的三大策略是：一提供工具，國(guó)際規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)和指南來(lái)支持藥品在國(guó)內(nèi)和國(guó)際貿(mào)易周轉(zhuǎn)過(guò)程中是安全的、有效的、保證質(zhì)量的；二為成員國(guó)提供支持以幫助建立各國(guó)家內(nèi)部的規(guī)則；三是開(kāi)展全球性活動(dòng)來(lái)反擊、對(duì)抗假藥。

早在1988年5月WHO就與聯(lián)合國(guó)合作，對(duì)違反國(guó)際藥物協(xié)約的，如進(jìn)出口和走私的錯(cuò)簽的、偽造的、假劣的藥品啟動(dòng)防范和檢測(cè)程序。1992年國(guó)際上第一次定義假藥，但名詞多樣，如 Counterfeit medicinal product、Falsely labeled等，直到2009年WHO統(tǒng)一假藥為Counterfeit medicine。2006年2月WHO成立國(guó)際醫(yī)療產(chǎn)品反假藥特別工作組（IMPACT）[9]，2010年9月形成打擊假藥需要成員國(guó)協(xié)同的共識(shí)草案。聯(lián)合國(guó)下屬機(jī)構(gòu)還有150多個(gè)國(guó)家設(shè)有藥物和犯罪聯(lián)合辦公室[10]。

3.2 國(guó)內(nèi)

國(guó)內(nèi)有300多個(gè)藥檢所，藥檢用藥典、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程也不斷更新，WHO《藥品制劑的基礎(chǔ)測(cè)試》及其中譯本也給予支持。在快檢車上已可對(duì)405種化學(xué)藥品、177種草藥和中藥制劑進(jìn)行鑒別檢查。2009年衛(wèi)生部、公安部、工業(yè)和信息化部、國(guó)家工商總局、藥監(jiān)局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局等6部局聯(lián)合進(jìn)行藥品安全專項(xiàng)整治，重點(diǎn)檢查化學(xué)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)原料藥、中成藥非法添加化學(xué)物質(zhì)、大輸液專項(xiàng)（進(jìn)貨渠道、質(zhì)量驗(yàn)收及貯存、養(yǎng)護(hù)條件和管理、可見(jiàn)異物）、重要注射劑藥品質(zhì)量安全、互聯(lián)網(wǎng)藥品信息服務(wù)、非藥品冒充藥品等，涉及藥品生產(chǎn)、供應(yīng)和使用的全部環(huán)節(jié)。

2010年7月29日，北京藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于聯(lián)合開(kāi)展醫(yī)療機(jī)構(gòu)周邊非法收售藥品專項(xiàng)整治工作的通知》，進(jìn)一步凈化首都醫(yī)藥市場(chǎng)環(huán)境。由衛(wèi)生局、市商委、公安局等聯(lián)合開(kāi)展醫(yī)療機(jī)構(gòu)周邊非法收售藥品、藥品包裝等制假售假行為專項(xiàng)整治工作。加強(qiáng)院內(nèi)巡查，張貼禁止從事非法收售藥品的宣傳告示。同時(shí)商務(wù)部門嚴(yán)禁再生資源回收企業(yè)回收藥品。

2012年5月，藥監(jiān)局探索建立藥品安全“黑名單”[11]，征求意見(jiàn)的《藥品安全“黑名單”管理規(guī)定（試行）》擬公布藥品等領(lǐng)域的嚴(yán)重違法單位及其責(zé)任人員，是強(qiáng)化退出機(jī)制、保障處罰有效實(shí)施、維護(hù)執(zhí)法嚴(yán)肅性的一項(xiàng)積極探索，形成全社會(huì)監(jiān)督氛圍，震懾違法行為，推動(dòng)誠(chéng)信體系建設(shè)。征求意見(jiàn)稿明確了納入“黑名單”的8種情形，包括生產(chǎn)銷售假藥或劣藥情節(jié)嚴(yán)重的，同時(shí)規(guī)定納入“黑名單”者10年內(nèi)不得從事藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)活動(dòng)，并將建立“藥品安全‘黑名單’數(shù)據(jù)庫(kù)”。

3.3 國(guó)外

美國(guó)FDA通過(guò)修訂《動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（cGMP）進(jìn)一步加強(qiáng)市場(chǎng)監(jiān)管。隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的全球化趨勢(shì)、合同“外包”業(yè)務(wù)的迅速發(fā)展，美國(guó)市場(chǎng)上越來(lái)越多的藥品來(lái)自于美國(guó)本土之外的地區(qū)。具體表現(xiàn)為：（1）加深對(duì)供應(yīng)鏈，主要是原制造商及后續(xù)處理程序的充分了解；（2）加強(qiáng)對(duì)原制造商的審計(jì)；（3）檢查每次運(yùn)輸?shù)拿恳粋€(gè)包裝容器；（4）嚴(yán)格執(zhí)行受污染的貨物向美國(guó)FDA通報(bào)制度。在美國(guó)FDA的網(wǎng)頁(yè)上還專門列有假藥預(yù)警網(wǎng)。

各大藥廠按照藥品監(jiān)管的要求，如美國(guó)強(qiáng)生公司大范圍召回McNeil工廠生產(chǎn)的兒童用非處方藥，已涉及1 000多個(gè)批次的1.36億瓶嬰兒和兒童用藥，如泰諾、布洛芬（美林）、仙特明滴劑等可能含有過(guò)多的活性成分或微小的金屬顆粒，或溶解不完全，有的含不符合測(cè)試要求的非活性成分的藥品。2010年5月，美國(guó)眾議院聽(tīng)證會(huì)稱強(qiáng)生質(zhì)量問(wèn)題是“系統(tǒng)性的”，雖造成公眾危害的可能并不高，但此行為將影響公司形象很多年。

印度衛(wèi)生部為解決假藥問(wèn)題、取締非法貿(mào)易活動(dòng)，2009年修訂藥物法令，加速法院審理假藥案；2010年懸賞重金55 000美元鼓勵(lì)民眾檢舉假藥集團(tuán)；制假和販假嫌犯一旦被定罪，可處終身監(jiān)禁。

2012年2月，歐洲藥品管理局（EMA）成立藥品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)，發(fā)布新的《藥品安全法案》[12]，將于7月生效，側(cè)重于可疑藥品安全性評(píng)估和監(jiān)管，可提高藥品安全性和風(fēng)險(xiǎn)管理能力，防止假藥通過(guò)合法供應(yīng)鏈進(jìn)入患者使用領(lǐng)域。

4 討論

4.1 醫(yī)院藥師應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題和途徑

知曉假藥問(wèn)題的來(lái)源，了解處置的過(guò)程、地方政府和藥學(xué)團(tuán)體的解決方案，學(xué)習(xí)防范手段和措施。加強(qiáng)遴選、采購(gòu)、驗(yàn)貨各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量意識(shí)，加深對(duì)供應(yīng)鏈的了解，從細(xì)節(jié)入手防范風(fēng)險(xiǎn)，如選擇虛刀線易開(kāi)防盜盒包裝等；利用物流供應(yīng)鏈的優(yōu)勢(shì)帶動(dòng)醫(yī)院藥庫(kù)的驗(yàn)貨環(huán)節(jié)，逐步改變過(guò)去的點(diǎn)數(shù)看外包裝的做法。

4.2 警惕藥品中標(biāo)價(jià)不及成本價(jià)的潛在用藥安全問(wèn)題

中標(biāo)價(jià)應(yīng)為企業(yè)含稅的總生產(chǎn)成本、利潤(rùn)與藥物配送費(fèi)之和。但為了中標(biāo)，一些企業(yè)降價(jià)到甚至低于通常的制藥成本，“唯低價(jià)是舉”的怪圈可能形成用藥安全隱患，且看似巨大的降價(jià)空間很可能誤導(dǎo)決策部門。如某省集中招標(biāo)采購(gòu)780個(gè)化學(xué)藥中，行業(yè)排名前10位的主流企業(yè)僅17個(gè)藥品中標(biāo)（占中標(biāo)品種數(shù)的2.1%），40%的中標(biāo)企業(yè)上過(guò)省級(jí)質(zhì)量公示[13]。截至2011年4月11日，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)有7 165家，同品種藥品質(zhì)量差異仍然存在。在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系不健全的情況下，單純降價(jià)將致質(zhì)量控制較好的生產(chǎn)企業(yè)因質(zhì)量成本相對(duì)較高而被迫退市，低成本但不能保證質(zhì)量的制藥企業(yè)則會(huì)趁機(jī)占領(lǐng)市場(chǎng)。WHO基本藥物和藥物政策司官員認(rèn)為產(chǎn)品質(zhì)量和企業(yè)可信度才是競(jìng)標(biāo)的前提，然后再考慮價(jià)格。總之要關(guān)注企業(yè)的整體管理水平，完善招標(biāo)采購(gòu)辦法、質(zhì)量評(píng)價(jià)及監(jiān)管體系，防范惡性低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)。

4.3 藥品安全電子監(jiān)管[14]

迄今，國(guó)家藥監(jiān)局已實(shí)現(xiàn)基本藥物全品種電子監(jiān)管，不僅有助于提高監(jiān)管成效、保障質(zhì)量安全，也有助于提升行業(yè)發(fā)展水平。但目前的電子監(jiān)管碼印制在藥品小包裝盒上，到醫(yī)院特別是住院患者所用的藥品均為按天發(fā)放，拆零后無(wú)電子監(jiān)管碼也無(wú)條形碼。準(zhǔn)確的溯源、示蹤是亟待解決的問(wèn)題。

5 結(jié)語(yǔ)

國(guó)產(chǎn)藥由于配方、輔料、包材等的不同會(huì)帶來(lái)效益/風(fēng)險(xiǎn)差異，可參考國(guó)外信息，但更要注意填報(bào)。及時(shí)通報(bào)國(guó)內(nèi)的問(wèn)題，匯集安全信息后分析評(píng)估并提取信號(hào)，提出警示。但通過(guò)何種渠道將臨床問(wèn)題與政策制訂者、藥廠進(jìn)行溝通？通過(guò)何種方式方法將用藥問(wèn)題與臨床醫(yī)師、護(hù)士、管理者、患者進(jìn)行溝通？如何整合治療方案？如何處置應(yīng)急事件？如何發(fā)揮藥師的專業(yè)技術(shù)作用和社會(huì)責(zé)任都是目前面臨的問(wèn)題。藥師的角色與功能已從藥品采集者、調(diào)劑者、制造者逐步成為用藥管理者和病患教育者。我國(guó)有批準(zhǔn)文號(hào)的藥品168 740個(gè)，2010年版《中國(guó)藥典》收載品種4 615個(gè)，醫(yī)院每日調(diào)配藥品幾萬(wàn)盒，因不良反應(yīng)或質(zhì)量問(wèn)題召回的臨床風(fēng)險(xiǎn)逐年增加。只有制訂明確的規(guī)則，充分完善安全信息數(shù)據(jù)庫(kù)，才能評(píng)估和交流上市藥品的風(fēng)險(xiǎn)和效益，使安全過(guò)程逐漸制度化，提高合理、安全用藥水平，保障公眾用藥安全。

[1]WHO.International Medical Products Anti-Counterfeiting Taskforce-IMPACT[EB/OL].[2012-02-07].http：//www.who.int/impact/en/.

[2]Fact Sheet N°275.Medicines：spurious/falsely-labelled/falsified/counterfeit（SFFC）medicines[EB/OL].[2012-05-01].http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs275/en/index.html.

[3]中國(guó)新聞網(wǎng).美報(bào)稱印度成偽劣藥品生產(chǎn)中心 假藥貼名廠標(biāo)簽[EB/OL].[2012-03-09].http：//www.chinanews.com/gj/2010/09-13/2529592.shtml.

[4]央視國(guó)際.廣東省衛(wèi)生廳確認(rèn)“齊二藥”假藥已致9人死亡[EB/OL].[2012-03-08].http：//www.cctv.com/news/china/20060522/103581.shtml.

[5]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.國(guó)家藥監(jiān)局公布2010年10大典型假藥案[EB/OL].（2010-12-28）[2012-03-11].http：//health.people.com.cn/GB/200501/13598192.html.

[6]張桂敏，紀(jì)成睦，王東波，等.遏住制售假藥的黑手：北京藥監(jiān)11·20打擊制售假藥案始末[J].首都醫(yī)藥，2011，18（5）：19.

[7]公安部，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.公布2011年打擊制售假藥犯罪10起典型案例[EB/OL].[2012-03-15].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0051/69794.html.

[8]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.通報(bào)鉻超標(biāo)膠囊劑藥品基本查清 抽檢結(jié)果已向社會(huì)公布[EB/OL].[2012-05-25].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0051/72032.html.

[9]WHO.IMPACT（International Medical Products Anti-CounterfeitingTaskforce） [EB/OL].[2012-02-07].http：//www.who.int/medicines/services/counterfeit/faqs/count_qa/en/.

[10]Field offices.United Nations Office on Drugs and Crime[EB/OL].[2012-06-03].http：//www.unodc.org/unodc/en/field-offices.html?ref=menutop.

[11]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局政策法規(guī)司.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于《藥品安全“黑名單”管理規(guī)定（試行）》公開(kāi)征求意見(jiàn)的通知[EB/OL].[2012-05-30].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0778/72165.html.

[12]European Medicines Agency.Plan for Implementation of the Pharmacovigilance Legislation bythe European Medicines Agency[EB/OL].[2012-02-02].http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000515.jsp&mid=WC0b01ac05804e2122.

[13]宋瑞霖.中標(biāo)價(jià)不及成本 警惕藥價(jià)虛低危及用藥安全[EB/OL].[2012-03-12].http：//news.xinhuanet.com/2010-10/11/c_12647352.htm.

[14]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.吳湞強(qiáng)調(diào)要確保明年三月底實(shí)現(xiàn)基本藥物全品種電子監(jiān)管[EB/OL].[2012-03-15].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0618/54659.html.