喉乳頭狀瘤的惡變病因分析

楊會明 郝永波 何孝隆

（山東省莒縣人民醫(yī)院，山東 莒縣 276500）

喉乳頭狀瘤的惡變病因分析

楊會明 郝永波 何孝隆

（山東省莒縣人民醫(yī)院，山東 莒縣 276500）

喉乳頭狀瘤為喉部常見良性腫瘤，但是具有復(fù)發(fā)、惡變的特點(diǎn)。近年來其惡變具有明顯的上升趨勢。本文就喉乳頭狀瘤惡變的病因做一綜述，以期為臨床工作者提供幫助。

喉乳頭狀瘤；惡變；人乳頭狀瘤病毒

喉乳頭狀瘤為喉部常見良性腫瘤，約占喉部真良性腫瘤的70%。喉乳頭狀瘤在組織學(xué)上屬于良性腫瘤，但是具有復(fù)發(fā)、惡變的特點(diǎn)。近年來其惡變率有明顯的上升趨勢。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道其惡變率多少不一，國內(nèi)報(bào)道多數(shù)在20%以上[1]。目前關(guān)于喉乳突狀瘤惡變的病因尚不明確，本文就近年來的研究報(bào)道做一綜述如下。

1 人類乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）

動物實(shí)驗(yàn)已明確發(fā)現(xiàn)，HPV可引起良性腫瘤惡變。HPV感染在人類良性腫瘤惡變過程中的作用也逐漸被認(rèn)可[2]。復(fù)發(fā)性喉乳頭狀瘤是由HPV引起的一種疾病，最常見的致病亞型為HPV6與HPV11。2004年，Patrik M對9例具有復(fù)發(fā)性喉乳頭狀瘤病史的氣管癌或喉癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)所有的患者皆存在HPV11感染。在青少年喉乳頭狀瘤患者中，感染HPV11者較HPV6者，發(fā)病年齡更小，病程更長，手術(shù)次數(shù)多，并且術(shù)后癥狀緩解的可能性更小，最重要的是，前者中3位發(fā)展為支氣管鱗狀細(xì)胞癌。這些證據(jù)表明，HPV11在喉與呼吸道癌的發(fā)生過程中發(fā)揮重要的作用，尤其在復(fù)發(fā)性喉乳突狀瘤患者中[3]。2007年，Li-Ang Lee[4]對26位喉乳突狀瘤的患者進(jìn)行了長達(dá)5年的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)1年后其惡變的發(fā)生率達(dá)23.1%。在發(fā)生的癌變的6位患者中，皆存在HPV6或HPV11感染。其中2位患者癌變前后皆存在HPV感染，其余4位僅在癌變后才檢測出HPV感染。該實(shí)驗(yàn)分析導(dǎo)致惡變的相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)惡變的發(fā)生與發(fā)病年齡、性別、吸煙史、飲酒史、喉癌家族史及HPV分型無關(guān)，而僅僅與HPV DNA的存在有關(guān)。

在鱗狀上皮乳頭狀瘤內(nèi)曾出現(xiàn)HPV11與HPV 16的混合感染。在結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為乳頭狀，組織細(xì)胞學(xué)上卻表現(xiàn)出重度鱗狀上皮異常增生的組織學(xué)特征。應(yīng)用DNA原位雜交技術(shù)，發(fā)現(xiàn)HPV11探針均勻分布于核內(nèi)，病毒正處于復(fù)制狀態(tài)。而HPV16探針呈斑點(diǎn)狀分布，說明HPV16 DNA正在進(jìn)行整合。此報(bào)道說明，在同一病變中可能存在HPV亞型的多重感染，HPV DNA單獨(dú)感染對細(xì)胞轉(zhuǎn)化可能不充分[5]。

2 環(huán)境因素

呼吸道乳頭狀瘤患者感染高危型HPV后，即使沒有輔助因素存在，在很長一段時(shí)間內(nèi)，罹患發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌的危險(xiǎn)。低危型HPV（HPV6與HPV11）在輔助因素的協(xié)同作用下也可促發(fā)癌變[6]。低危型HPV導(dǎo)致惡變的發(fā)生率較以往報(bào)道增高，環(huán)境因素在惡變過程中的作用開始引起學(xué)者們的注意[7]。

吸煙可引起呼吸道癌腫，長期吸煙在喉乳頭狀瘤惡變的病因?qū)W中占有較重要位置。煙的化學(xué)致癌作用與細(xì)胞內(nèi)芳香烴基化酶活性相關(guān)，酶的活性越高發(fā)展為喉癌的可能性越大[8]。煙草中含有多種致癌劑，可作用于喉癌發(fā)生的各個(gè)階段，選擇性誘導(dǎo)G→A，并在細(xì)胞中自發(fā)性的發(fā)生突變。故煙草是增加乳突狀瘤惡變的潛在性復(fù)合因素[9]。2007年，Yim H發(fā)現(xiàn)吸煙可引起人類支氣管鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)端粒酶的活性增強(qiáng)。端粒酶的活性在吸煙者與非吸煙者之間具有重大差異。端粒酶的活性與年吸煙量有關(guān)，盡管吸煙引起端粒酶活化的確切機(jī)制尚屬未知。端粒酶的活性增強(qiáng)可導(dǎo)致正常支氣管上皮細(xì)胞的生命周期延長，使細(xì)胞罹患惡變的危險(xiǎn)，從而導(dǎo)致癌變的發(fā)生[10]。

其他引起喉乳頭狀瘤惡變的環(huán)境因素，如放療、化療以及飲酒等，僅在個(gè)別文獻(xiàn)中提及，尚未有詳細(xì)的報(bào)道來闡述。90年代，國外的一些報(bào)道發(fā)現(xiàn)，非吸煙、未接受過放療的青少年型乳突狀瘤患者也可發(fā)生惡變[11]。

3 機(jī)體免疫狀態(tài)

機(jī)體免疫狀態(tài)與喉乳頭狀瘤惡變具有密切相關(guān)性。由妊娠或器官移植引起的慢性免疫抑制，可能在上皮與粘膜HPV相關(guān)腫瘤的發(fā)生中作為一重要的促發(fā)因素發(fā)揮作用。HPV6或HPV11通常引起尖銳濕疣、咽喉乳頭狀瘤，很少引起惡性轉(zhuǎn)化。除了在機(jī)體免疫低下或接受過放療的患者才會發(fā)生惡變[12]。在免疫低下的患者，HPV相關(guān)病變以及腫瘤的發(fā)生率增加。HIV血清反應(yīng)陽性的患者其HPV感染率升高，且病程進(jìn)展更快，發(fā)展為侵襲性癌的數(shù)目更高。HPV DNA的存在、病變范圍、惡變的潛能與免疫抑制的程度有關(guān)[13]。

4 遺傳因素

呼吸道乳頭狀瘤的發(fā)生率具有種族差異，說明不同的個(gè)體對HPV感染或乳頭狀瘤的發(fā)生存在遺傳易感性或耐受性[14]。目前國內(nèi)外乳頭狀瘤的惡變率報(bào)道不一，國內(nèi)的發(fā)病率較高。由此可推測，遺傳因素在乳頭狀瘤惡變中可能發(fā)揮作用。復(fù)發(fā)性喉乳頭狀瘤自發(fā)轉(zhuǎn)化為鱗狀細(xì)胞癌，自發(fā)轉(zhuǎn)化可導(dǎo)致HPV表達(dá)缺失。復(fù)發(fā)性喉乳頭狀瘤惡變與HPV11 DNA整合、P53突變有關(guān)[15]。由此可以推測，在喉乳頭狀瘤惡變過程中，基因突變與HPV感染共存。

綜上所述，喉乳頭狀瘤惡變是是內(nèi)源性和外源性多種致病因素共同參與的過程。機(jī)體免疫功能下降、病毒持續(xù)感染或周圍環(huán)境中物理、化學(xué)性致癌因素的長期協(xié)同作用，使細(xì)胞分化調(diào)節(jié)失控，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生。關(guān)于喉乳頭狀瘤的惡性轉(zhuǎn)化機(jī)制至今尚不清楚，主要有病毒感染學(xué)說、基因突變學(xué)說、炎癥刺激學(xué)說以及內(nèi)分泌學(xué)說。對于喉乳頭狀瘤的治療，主要采取手術(shù)為主、放化療為輔、免疫治療兼顧的方法，在盡量保存喉功能的同時(shí)，盡可能取出病變，以防復(fù)發(fā)與惡變。

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1671-8194（2013）28-0047-02