中藥固體速釋制劑及其工藝設(shè)計(jì)研究進(jìn)展

包 強(qiáng)，劉效栓，李喜香，肖正國(guó)（甘肅省中醫(yī)院藥學(xué)部，蘭州 730050）

中藥固體速釋制劑是指給藥后可迅速崩解或溶解，通過口腔黏膜或胃腸道黏膜吸收的一大類制劑的總稱，包括泡騰片、分散片、崩解片、舌下片、口含片、口腔速溶膜劑、自乳化/自微乳化釋藥系統(tǒng)等。相對(duì)于常規(guī)的片劑、丸劑和膠囊劑等固體制劑，固體速釋制劑具有崩解和溶出迅速、藥效發(fā)揮快的特點(diǎn)，適合于急癥患者。而且為老人、兒童及吞咽固體困難的患者提供了用藥方便，服藥的依從性較高，已成為藥學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[1]。雙黃連泡騰片、清開靈泡騰片、顛茄口腔崩解片和銀黃分散片等一大批中藥速釋制劑相繼問世，改變了傳統(tǒng)固體制劑的體內(nèi)、外釋藥行為，顯示了速釋固體制劑溶出快、吸收迅速、藥效發(fā)揮快的優(yōu)越性能，為臨床用藥提供了更好的選擇。本文擬通過綜述中藥速釋制劑的主要類型、處方設(shè)計(jì)與制備工藝等，旨在為開發(fā)新型速釋制劑提供研究思路。

1 固體速釋制劑的特點(diǎn)

1.1 崩解和溶出迅速、藥效發(fā)揮快

崩解和溶出迅速、吸收快、起效時(shí)間短，可達(dá)到及時(shí)發(fā)揮藥效的目的。難溶性藥物影響吸收的限速步驟主要是溶解過程，因此制備成分散片、速溶片等可以使藥物迅速溶出。對(duì)心腦血管疾病藥品，以及甾體抗炎藥、解痙止吐藥特別適用。

1.2 避免肝臟首關(guān)效應(yīng)，提高藥物的生物利用度

對(duì)于首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)的藥物，可通過口腔黏膜或舌下給藥，以避免胃腸道復(fù)雜環(huán)境及肝臟的首關(guān)效應(yīng)對(duì)藥物的破壞和降解，提高生物利用度。如，鹽酸阿撲嗎啡有明顯的首關(guān)效應(yīng)，口服生物利用度僅為1%～2%，而舌下給藥10 min即可檢測(cè)出鹽酸阿撲嗎啡，生物利用度可達(dá)16%～18%[2]。

1.3 減少藥物對(duì)食管和胃腸道的刺激作用

普通固體制劑口服后崩解過程較慢，有些刺激性大的藥物在體內(nèi)吸收的過程中對(duì)局部組織損傷較大，而泡騰片、分散片等速釋制劑，在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到胃腸道之前已經(jīng)崩解成細(xì)微的粒子，呈現(xiàn)出彌漫性分布，增加了藥物的吸收位點(diǎn)，減輕了一些藥物的局部刺激性作用。

1.4 為臨床治療急癥提供了新型制劑

通常，急癥患者用藥首選注射劑，但這種劑型給藥需要專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員。在心絞痛、心肌梗死及急性高血壓突發(fā)的狀況下，口服速溶片等患者可自主用藥，及時(shí)緩解癥狀，爭(zhēng)取搶救時(shí)間。

2 固體速釋制劑類型及其制備工藝

2.1 泡騰片

自20世紀(jì)70年代起泡騰片產(chǎn)品就已開始上市，系指含有碳酸鹽和有機(jī)酸，遇水可產(chǎn)生氣體而成泡騰狀的片劑，按給藥途徑可分為口服泡騰片和外用泡騰片?？诜蒡v片咀嚼后立即吸收水分，產(chǎn)生大量的泡沫，使藥物泡沫與口腔黏膜充分接觸，迅速發(fā)揮藥效。除了主藥和泡騰賦形劑外，口服泡騰片一般還加入了黏合劑、矯味劑、甜味劑、潤(rùn)滑劑等，可滿足泡騰溶液澄清、透明、口感好的質(zhì)量要求。泡騰片的制粒方法基本可分為濕法制粒、干法制粒和直接粉末壓片等。

饒小勇等[3]采用干法制粒工藝研制了感冒退熱泡騰片，將處方量的泡騰賦形劑（檸檬酸和碳酸氫鈉）和感冒退熱浸膏粉混合均勻，干法制粒，取24～60目的顆粒，壓制成片，即得。干法制粒壓片工藝不需要使用黏合劑，可避免對(duì)處方中的酸源、堿源反應(yīng)，提高了片劑的穩(wěn)定性，且生產(chǎn)周期短，節(jié)約能耗。

半夏厚樸泡騰片的研制中，將堿源碳酸氫鈉用熔融的聚乙二醇6000包裹，攪拌均勻，冷卻粉碎[4]。干浸膏加乳糖進(jìn)行稀釋，粉碎過80目篩后與檸檬酸、甜蜜素等混合均勻，制粒，干燥，加入0.4%潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，壓制成0.5 g的泡騰片。制備的泡騰片制劑崩解時(shí)間為1 min左右，口感較好，片劑硬度在1個(gè)月內(nèi)變化不明顯。該制備工藝將堿源用聚乙二醇6000包裹，可與酸及CO2隔離，保證了制劑的穩(wěn)定性。

2.2 分散片

分散片可在水溶液中迅速崩解均勻，具有吸收快、生物利用度較高的特點(diǎn)，在2000年版《中國(guó)藥典》（二部）中首次收載。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)有銀黃分散片、燈盞花素分散片、肝蘇分散片等一大批新藥上市，是速釋制劑中發(fā)展最快的一種劑型。其處方除了主藥、一種或多種高效崩解劑和溶脹性輔料外，還需加入適宜的填充劑、黏合劑或潤(rùn)濕劑、甜味劑，有時(shí)還需考慮加入表面活性劑、著色劑等[5]。分散片的制備多采用濕法制粒、非水制粒、干法制粒和粉末直接壓片等工藝。

林素靜等[6]制備穿心蓮內(nèi)酯分散片時(shí)，以乳糖和微晶纖維素為稀釋劑，采用內(nèi)加與外加相結(jié)合的方式加入崩解劑羧甲基淀粉鈉，再加入助流劑微粉硅膠，過100目篩，混勻，以聚維酮K30為黏合劑，濕法制粒壓片。該制劑在45 min時(shí)的累積溶出度可達(dá)90%以上，分散均勻性良好。穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)結(jié)果顯示，高濕條件對(duì)制劑的溶出度影響明顯，貯藏時(shí)應(yīng)注意防潮。

王周麗等[7]采用逆向混合攪拌法制備了蛇床子素β-環(huán)糊精包合物，粉碎過80目篩，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素作為崩解劑聯(lián)合應(yīng)用，再加入稀釋劑和潤(rùn)滑劑，輔料混合均勻后按等體積法與包合物混合，粉末直接壓片。處方設(shè)計(jì)中，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）和低取代羥丙基纖維素聯(lián)合應(yīng)用，休止角較小，硬度適宜，適合于粉末直接壓片。

由于中藥提取物黏性一般較大，遇水分散性不佳，所以在工藝設(shè)計(jì)時(shí)崩解劑的聯(lián)合應(yīng)用與加入的方式需要根據(jù)具體實(shí)驗(yàn)詳細(xì)考察確定?？刂品稚⑵|(zhì)量的關(guān)鍵因素有：選用適宜的輔料，并且控制用量；藥物在片劑處方中的比例，一般以在50%為宜；輔料與藥物的粒度，原料藥一般要求過100目篩，輔料過80目篩[8]。

2.3 口腔崩解片

口腔崩解片系指一種在口腔內(nèi)部不需要用水或者只需少量水即能崩解或溶解的片劑，服用時(shí)將片劑置于舌面，無(wú)需咀嚼，遇唾液在口腔中15～60 s內(nèi)可迅速崩解成細(xì)小的顆粒，靠自主吞咽動(dòng)作即能完成服藥過程[9]。這種劑型對(duì)于兒童、老年、臥床不起和嚴(yán)重傷殘患者最為適宜。國(guó)外已經(jīng)開發(fā)出的口腔崩解片品種較多，包括鹽酸雷莫司瓊（商品名：Nasea）、米氮平（商品名：Remeron）等。硫酸沙丁胺醇口腔崩解片已于2004年7月正式上市，成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)以口腔崩解片劑型上市的品種。目前，中藥品種有顛茄口腔崩解片。

游本剛等[10]在研制丹參酮ⅡA磺酸鈉口腔崩解片時(shí)，以10%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑，7.5%乳糖為稀釋劑，微晶纖維素為填充劑，再加入阿斯巴甜和微粉硅膠，采用粉末直接壓片制備。所得的片劑可在30 s內(nèi)崩解，2.5 min時(shí)溶出度達(dá)到90%以上。

施卉等[11]將燈盞花素微粉化處理，采用甘露醇與明膠為基質(zhì)，黃原膠為助懸劑，阿司帕坦為甜味劑，薄荷香精為芳香劑，上述輔料溶于純化水中，加入微粉化后的燈盞花素，按應(yīng)裝量灌裝于聚氯乙烯泡眼上，冷凍干燥即得燈盞花素口腔速崩片。與市售普通片相比，冷凍干燥工藝生產(chǎn)的片劑4 min溶出度可達(dá)到98.72%，并在數(shù)分鐘內(nèi)完全溶出。市售的燈盞花素片在30 min溶出度為83.83%。

原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）將速釋片、口腔速溶片和口腔崩解片統(tǒng)一命名為口腔崩解片，并作為新制劑加以評(píng)審?？谇槐澜馄闹苽涔に囕^多，常見的主要有直接壓片法、濕法制粒法、噴霧干燥法、冷凍干燥法、模制法。此外，固體溶液技術(shù)、預(yù)處理技術(shù)、閃流技術(shù)、微囊化技術(shù)、納米結(jié)晶技術(shù)、泡騰技術(shù)等也有相關(guān)報(bào)道[12]。冷凍干燥技術(shù)制備口腔崩解片在國(guó)外已經(jīng)很成熟，有多個(gè)產(chǎn)品上市，國(guó)內(nèi)也有相關(guān)的專利報(bào)道[13]。直接壓片法成本低廉，制備工藝簡(jiǎn)便，適用于主藥和輔料溶解性、粉末流動(dòng)性、可壓性均較好的藥物。目前，國(guó)內(nèi)廣泛使用粉末直接壓片法，但服藥后存在不溶性輔料殘留導(dǎo)致口腔內(nèi)有砂礫感的問題。

2.4 口腔咀嚼片

咀嚼片是指于口腔中咀嚼或吮服后吞咽下的片劑，具有藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高的特點(diǎn)。咀嚼片服用方便，即使在缺水的條件下也可按時(shí)服藥，適合小兒、老人、吞咽困難或胃腸功能較差的患者[14]。2000年版《中國(guó)藥典》首次收載了這一劑型，目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)注冊(cè)的中藥咀嚼片有獨(dú)一味、板藍(lán)根、腫節(jié)風(fēng)、三七止血、全天麻等，由于其特有的優(yōu)勢(shì)，已受到藥學(xué)工作者的廣泛青睞。

楊春梅等[15]研制了紫蘇咀嚼片，處方中以低聚異麥芽糖和微晶纖維素為黏合劑，三氯蔗糖、赤蘚糖為甜味劑，乳糖為填充劑，再加入維生素C作為酸味劑，濕法制粒后加入適量的潤(rùn)滑劑，壓片即得。

在對(duì)銀杏葉提取物咀嚼片的研制中，以甘露醇為稀釋劑，阿巴斯甜為矯味劑，薄荷油為芳香劑，2%羥丙基甲基纖維素溶液制成軟材，濕法制粒，加入適量潤(rùn)滑劑后壓片[16]。制備的咀嚼片外形美觀，口感清香，服用方便。

咀嚼片的處方與普通片劑相似，因?yàn)榻?jīng)咀嚼后直接吞咽，不經(jīng)過普通片劑的崩解過程，所以無(wú)需添加崩解劑。咀嚼片必須具有良好的口感，處方設(shè)計(jì)時(shí)對(duì)矯味劑、甜味劑的選擇非常重要。

2.5 口含片

口含片是指在口腔或頰膜內(nèi)緩慢溶解而不吞咽下的片劑，多用于口腔及咽喉疾患，起局部消炎作用，藥效發(fā)揮迅速[17]；具有劑量準(zhǔn)確、便于攜帶、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。目前，復(fù)方甘草含片、雙黃連含片、薄荷桉油含片、板藍(lán)根含片、冰硼含片等臨床使用廣泛，效果良好，服用方便。

何宇新等[18]采用中心復(fù)合設(shè)計(jì)法優(yōu)選玉竹多糖口含片的制備工藝，以20%山梨醇和40%糊精為稀釋劑，蔗糖、薄荷腦和紐甜為混合矯味劑，50%蔗糖溶液為黏合劑，75%乙醇為潤(rùn)濕劑。濕法制粒后噴入薄荷腦的乙醇溶液，加入適量硬脂酸鎂混勻，壓片。

彭瀟波等[19]在玉竹多糖口含片的制備中，以微晶纖維素、甘露醇的用量及矯味劑阿斯巴甜與檸檬酸的加入比例為考察因素，片劑的口感和相對(duì)累積溶出百分率為考察指標(biāo)，通過中心復(fù)合設(shè)計(jì)優(yōu)化制劑處方。采用濕法制粒壓片工藝，影響考察指標(biāo)綜合評(píng)分的因素為微晶纖維素的用量＞甘露醇的用量＞阿斯巴甜與檸檬酸的比例。

口含片一般用于治療口腔局部疾病，近年來(lái)也有口含片用于全身治療方面的報(bào)道，如抗腫瘤的灰樹花多糖口含片[20]、防治老年癡呆癥的復(fù)方紅景天口含片[21]。

2.6 舌下片

舌下含服給藥可直接通過舌下毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，雖然給藥量有限，但是無(wú)首關(guān)消除作用，吸收完全且速度較快[22]，吸收速度僅次于氣霧劑。目前，硝酸甘油舌下片、尼古丁舌下片、鹽酸納諾酮舌下片、鹽酸丁丙諾啡舌下片等已廣泛使用，柴胡揮發(fā)油舌下片、茴香烯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物舌下片等已注冊(cè)了專利。

治療心血管疾病的燈盞花素舌下片的研制中，處方由水溶性的填充劑、崩解劑、表面活性劑和助流劑等組成，采用濕法制粒壓片技術(shù)，避免了肝臟的首關(guān)效應(yīng)，舌下含服后吸收迅速，藥效發(fā)揮快[23]。

王陽(yáng)等[24]設(shè)計(jì)了一種柴胡揮發(fā)油舌下片，制備時(shí)將脂溶性的柴胡揮發(fā)油制備成羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，冷凍干燥制成注射用凍干粉，再加入崩解劑等輔料，壓制成舌下片。

舌下片的處方設(shè)計(jì)中不能有刺激唾液分泌的成分，制劑一般在5 min內(nèi)全部溶化。輔料應(yīng)是易溶性的糖類，在壓片的過程中應(yīng)控制壓力和片劑的硬度。由于其硬度較低，對(duì)包裝和運(yùn)輸具有一定的要求。

2.7 口腔速溶膜劑

口腔速溶膜劑系指藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的可供口服、黏膜用膜劑，具有患者用藥依從性好、可避免首關(guān)效應(yīng)、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便、包裝和運(yùn)輸方便等優(yōu)點(diǎn)，是一種較新的藥物傳遞系統(tǒng)。已上市的速溶膜劑主要涉及口腔保健類產(chǎn)品和非處方藥領(lǐng)域。目前，速溶膜劑已成功應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)藥物。2010年7月，Strative制藥公司開發(fā)了昂丹司瓊舌溶膜劑（Zuplenz），是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)舌溶膜劑處方藥[25]。

肖璐等[26-27]研制了一種新型的速溶膜劑——銀杏葉總黃酮自微乳口腔速溶膜。首先采用溶解度法和偽三元相圖法篩選了銀杏葉總黃酮自微乳的處方，選擇油酸聚乙二醇甘油酯作為油相，聚山梨酯80作為乳化劑，二乙二醇單乙基醚為助乳化劑，三者比例為2∶6∶2（V/V/V）。再將低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素作為混合崩解劑，羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇為成膜劑，甘露醇為矯味劑，混合溶于適蒸餾水中與上述自微乳溶液混合均勻，平鋪在玻璃板上，干燥，切割即得。自微乳可顯著提高難溶性藥物溶解度和生物利用度，口腔速溶膜具有患者用藥依從性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、制備工藝簡(jiǎn)便的特點(diǎn)，將自微乳技術(shù)用于口腔膜劑，所制備的自微乳口腔速溶膜平均崩解時(shí)間為（9.94±0.26）s，在5 min時(shí)能穩(wěn)定釋放（70.98±0.31）%的藥物。

口腔速溶膜劑的制備方法有溶劑澆鑄法、熱熔擠壓法、固體分散擠壓法、碾壓法、半固體澆鑄法等，普遍采用的是溶劑澆鑄法和熱熔擠壓法。與口腔崩解片相比，速溶膜劑制備時(shí)無(wú)需凍干技術(shù)，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便，具有一定的柔韌性，有利于包裝和運(yùn)輸。

2.8 自微乳/過飽和自微乳化釋藥系統(tǒng)

自微乳化釋藥系統(tǒng)（Self-microemulsifying drug delivery system）是由藥物、油相、非離子表面活性劑及助乳化劑按適當(dāng)?shù)谋壤旌辖M成的濃縮微乳，粒徑一般為10～100 nm?？诜@種自微乳后，在胃腸中因胃蠕動(dòng)和乳化劑作用下自發(fā)形成O/W型微乳，可提高藥物的溶解度，降低表面張力，形成易通過胃、腸壁的水化層，增加對(duì)腸道上皮細(xì)胞的穿透性，從而提高藥物的溶解度[28]。過飽和自微乳是在自微乳的處方中添加水溶性纖維聚合材料，可抑制藥物結(jié)晶析出，增加了游離藥物的濃度。與自微乳相比，過飽和自微乳系統(tǒng)中乳化劑的用量有所減少，藥物的口服生物利用度提高[29]。1994年，Novartis公司成功上市的環(huán)孢素A自微乳軟膠囊，極大地推動(dòng)了自微乳產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

丁沐淦等[30]采用正交設(shè)計(jì)和偽三元相圖，對(duì)水飛薊賓自微乳系統(tǒng)中的藥物水飛薊賓、油相中鏈甘油三酯、乳化劑聚氧乙烯氫化蓖麻油及助乳化劑聚乙二醇400的組成、用量進(jìn)行考察，確定最佳比例為3.85∶16.15∶60∶20（V/V/V/V）。所制備的自微乳平均粒徑為14.6 nm，在人工胃液/人工腸液中16 min內(nèi)累積溶出百分率均超過95%，參比制劑水飛薊賓顆粒膠囊溶出很少。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)自微乳的cmax為0.70 μg/ml，而參比制劑的cmax為0.104 μg/ml，AUC提高了11.7倍，其相對(duì)生物利用度達(dá)1265.22%。結(jié)果提示，水飛薊賓自微乳能顯著提高其體外溶出和體內(nèi)吸收。

3 展望

中藥有效成分復(fù)雜，各種成分的理化性質(zhì)各異，現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)水平難以完全闡明其有效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，就現(xiàn)階段，固體制劑口服/口腔給藥符合傳統(tǒng)中醫(yī)理論及用藥習(xí)慣，又是相對(duì)安全的給藥方式[31]。但是，傳統(tǒng)中藥固體制劑如丸劑、片劑等普遍存在崩解遲緩、吸收較慢、生物利用度較低的問題，影響了其藥效的充分發(fā)揮。其次，由于老年人生理和心理的特殊性，兒童患者用藥的依從性問題，常規(guī)的固體制劑患者用藥具有一定的困難。還有一些老年人存在記憶力衰退和吞咽困難的情況，服用片劑、膠囊劑等不便。因此，采用新型速釋輔料和制備工藝，優(yōu)化中藥制劑處方，設(shè)計(jì)中藥速釋制劑，研制崩解及溶出快、吸收迅速、起效快的中藥新型制劑，方便臨床用藥等具有重要意義。

目前，中藥速釋制劑集中在單味藥、有效成分/有效部位的研究，中藥復(fù)方速釋制劑的上市劑型較少，且品種單一，新劑型基礎(chǔ)研究的深度和廣度還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠?；诖?，應(yīng)注重中藥速釋制劑原料的藥劑學(xué)基本性質(zhì)（如溶解度、油水分配系數(shù)、酸堿性）和粉體學(xué)性質(zhì)（密度、粒徑、流動(dòng)性等）的考察、藥物與新型輔料間的相容性研究、體外釋藥模式建立及評(píng)價(jià)、藥動(dòng)學(xué)研究等方面。

綜上，與傳統(tǒng)片劑、丸劑等劑型相比，中藥固體速釋制劑具有諸多優(yōu)勢(shì)，但相關(guān)的藥學(xué)基礎(chǔ)研究還比較薄弱。應(yīng)加強(qiáng)質(zhì)量評(píng)價(jià)新型模式的建立，著重考慮活性成分指標(biāo)和藥理效應(yīng)指標(biāo)的結(jié)合，體外釋藥與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為的相關(guān)性研究。因此，進(jìn)一步加強(qiáng)劑型的基礎(chǔ)理論研究，解決應(yīng)用技術(shù)工藝中存在的問題，對(duì)推動(dòng)新型中藥固體速釋制劑的研發(fā)具有積極的意義。

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