胃腸間質(zhì)瘤的診斷及治療

張 希，丁士剛

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是胃腸道最常見(jiàn)的間葉細(xì)胞瘤，由突變的c-kit 或血小板源性生長(zhǎng)因子受體α (PDGFRA)基因驅(qū)動(dòng);組織學(xué)上多由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞或多形性細(xì)胞排列成束狀或彌漫狀，免疫組化檢測(cè)通常為CD117或DOG-1 表達(dá)陽(yáng)性［1］。過(guò)去受診斷技術(shù)的限制，常被誤診為平滑肌或神經(jīng)源性腫瘤。近年來(lái)由于各種診療技術(shù)，特別是分子生物學(xué)及分子靶向治療在臨床上的應(yīng)用，使臨床對(duì)GISTs 的認(rèn)識(shí)及診治有了突破性的進(jìn)步，現(xiàn)將GISTs 的診治經(jīng)驗(yàn)綜述如下。

1 臨床特點(diǎn)

GISTs 的發(fā)病率是(0.74 ～1.62)/10 萬(wàn)，無(wú)明顯性別差異，各個(gè)年齡段均可發(fā)病，高發(fā)年齡為(65.0 ±13.2)歲。可發(fā)生于全消化道，最多發(fā)生于胃(60% ～70%)，其次為小腸(20% ～30%)、結(jié)腸和直腸(4% ～5%)及食管(1% ～2%)，少數(shù)(＜5%)可發(fā)生于胃腸道外，包括網(wǎng)膜、腸系膜及腹膜后等［2-3］。GISTs 癥狀與腫瘤的部位、大小和生長(zhǎng)方式有關(guān)，大多數(shù)出現(xiàn)臨床癥狀的患者腫瘤最大直徑在5 cm 以上，消化道出血是最常見(jiàn)的癥狀，約占40%。GISTs 還可表現(xiàn)為腹部包塊、腹部隱痛不適、厭食、早飽、惡心、嘔吐、體質(zhì)量下降、腸梗阻、梗阻性黃疸等，均無(wú)特異性。

與GISTs 相關(guān)的疾病有: (1)Carney 三聯(lián)征:主要包含胃的GISTs、功能性腎上腺外副節(jié)瘤及肺軟骨瘤，可在各個(gè)年齡發(fā)病，難以與兒童野生型GISTs 相鑒別; (2)Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病:多伴野生型GISTs，多發(fā)生在小腸，可多中心發(fā)病;(3)Carney-Stratakis 綜合征:生殖細(xì)胞中琥珀酸脫氫酶B 亞基、C 亞基及D 亞基基因突變導(dǎo)致的以GISTs 和副神經(jīng)節(jié)瘤為特點(diǎn)的綜合征［4］。

2 病理特點(diǎn)

2.1 大體病理學(xué)特點(diǎn) GISTs 通常表現(xiàn)為孤立、界限清楚的結(jié)節(jié)，體積范圍可以從微小到巨大，大體表現(xiàn)為內(nèi)翻形式，切面可見(jiàn)出血、壞死，囊性變，質(zhì)地脆或硬韌。

2.2 組織病理學(xué)特點(diǎn) GISTs 細(xì)胞形態(tài)依據(jù)組織學(xué)主要分為3型:梭形細(xì)胞為主型、上皮樣細(xì)胞為主型、混合細(xì)胞型(梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞型混合存在)，極少數(shù)表現(xiàn)為多種形態(tài)的細(xì)胞。梭形細(xì)胞形同平滑肌細(xì)胞，呈長(zhǎng)、短梭形，核為桿狀，核端鈍圓，核端胞質(zhì)內(nèi)有63.1%可見(jiàn)空泡出現(xiàn)，胞質(zhì)淡紅染，呈束狀、旋渦狀和柵欄狀排列;上皮樣細(xì)胞呈圓形、多邊形，體積較大，胞質(zhì)呈弱或強(qiáng)嗜酸性，有時(shí)呈印戒樣或透明細(xì)胞樣，核圓形，可有突出的紅核仁，呈彌漫性或巢狀排列［5］。2.3 免疫組織化學(xué)特點(diǎn) Ríos-Moreno 等［6］對(duì)99 例GISTs 病例的研究顯示，GISTs 表達(dá)CD117陽(yáng)性率為94%，DOG-1 陽(yáng)性率為91%，蛋白激酶C (PKC) -θ 陽(yáng)性率為82%;在CD117表達(dá)陰性病例中，DOG -1/PKC - θ 陰性者KIT 基因存在突

3 診斷

3.1 術(shù)前及術(shù)中活檢 由于不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤的破潰、出血和增加腫瘤播散的危險(xiǎn)性，術(shù)前活檢及術(shù)中冰凍活檢需謹(jǐn)慎對(duì)待，筆者綜合文獻(xiàn)［1-4］認(rèn)為在術(shù)前及術(shù)中應(yīng)處理如下:(1)對(duì)于大多數(shù)可以完整切除的GISTs，術(shù)前不推薦常規(guī)活檢或穿刺，如果要進(jìn)行術(shù)前輔助治療，需要取活檢; (2)對(duì)于直徑小于2 cm 的食管、胃及十二指腸腫瘤可行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺或盆腹腔CT 評(píng)估，若存在邊緣規(guī)整、囊腔、潰瘍、強(qiáng)回聲及異型性等高危因素則行手術(shù)切除，若不存在高危因素則每半年到1 年行內(nèi)鏡后盆腹腔CT 隨訪(fǎng)，當(dāng)腫瘤體積增長(zhǎng)或出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)可行切除;(3)在直腸/直腸子宮陷凹的腫瘤，無(wú)論大小，均應(yīng)在超聲評(píng)估后行活檢或切除，如需術(shù)前活檢，推薦經(jīng)直腸前壁穿刺活檢;(4)需要聯(lián)合多臟器切除者，術(shù)前需在超聲內(nèi)鏡或超聲/CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮活檢，如操作正確腹膜種植的風(fēng)險(xiǎn)基本可以忽略，但有風(fēng)險(xiǎn)的患者(如囊性包塊)活檢應(yīng)在專(zhuān)業(yè)治療中心進(jìn)行;(5)如患者腫瘤有明顯的轉(zhuǎn)移，若需診斷，可對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行活檢; (6)不推薦常規(guī)進(jìn)行術(shù)中冰凍活檢，除非術(shù)中懷疑GISTs 有周?chē)馨娃D(zhuǎn)移或不能排除其他惡性腫瘤。

3.2 病理診斷標(biāo)準(zhǔn) GISTs 的病理診斷應(yīng)依據(jù)組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果以及基因檢測(cè)結(jié)果綜合判斷，綜合文獻(xiàn)［1，6-7］符合以下條件之一者可做出GISTs 的診斷:(1)組織學(xué)形態(tài)符合GISTs，同時(shí)CD117、DOG -1 或PKC - θ 陽(yáng)性;(2)組織學(xué)形態(tài)符合GISTs，CD117、DOG -1 和PKC -θ 均為陰性，存在c-kit 或PDGFRA 基因的突變;(3)組織學(xué)形態(tài)符合GISTs，CD117、DOG-1 和PKC-θ 均為陰性，并且無(wú)ckit 或PDGFRA 基因突變，能夠排除平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤等其他腫瘤。

4 治療

4.1 手術(shù)治療 手術(shù)切除是局限性GISTs 的主要治療手段，手術(shù)目標(biāo)是達(dá)到顯微鏡下無(wú)殘留(R0)切除。如果R0 切除會(huì)造成主要功能臟器損傷或術(shù)前藥物治療效果不佳，可考慮顯微鏡下有殘留(R1)切除。GISTs 很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除非有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象，一般情況下不必常規(guī)清掃。Joensuu等［8］對(duì)大量術(shù)后未接受輔助治療的病例研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后中位生存時(shí)間為12.4 年，多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生于第一個(gè)5 年隨訪(fǎng)時(shí)，極少在第一個(gè)10 年隨訪(fǎng)時(shí)復(fù)發(fā)，5 年無(wú)瘤生存率為70.5%，10 年無(wú)瘤生存率為62.9%，15 年無(wú)瘤生存率為59.9%。

GISTs 腹腔鏡手術(shù)因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、療效佳等優(yōu)勢(shì)成為手術(shù)治療的關(guān)注熱點(diǎn)之一，但腹腔鏡手術(shù)容易引起腫瘤破裂和導(dǎo)致腹腔種植，需慎重選則，目前腹腔鏡手術(shù)多用于胃及小腸GISTs。歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)建議腹腔鏡手術(shù)僅適用于腫瘤最大直徑＜2 cm 的胃GISTs，以減少術(shù)中腫瘤破裂及播散的風(fēng)險(xiǎn)［9］，但國(guó)內(nèi)外均出現(xiàn)應(yīng)用腹腔鏡切除＞2 cm 胃GISTs 及小腸GISTs 的報(bào)道。Novitsky 等［10］對(duì)50例胃 患者在腹腔鏡下行切除術(shù)，其腫瘤平均直徑為cm，患者3 年生存率為96%，無(wú)瘤生存率為92%。Wan 等［11］對(duì)81 例空回腸GISTs 患者分別行腹腔鏡手術(shù)及傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)，結(jié)果顯示兩組5 年無(wú)瘤生存率無(wú)明顯差別，且腹腔鏡可明顯減少術(shù)后住院時(shí)間及并發(fā)癥的發(fā)生。

4.2 分子靶向藥物治療 伊馬替尼可成功通過(guò)抑制Bcr -Abl融合基因治療慢性髓性白血病的結(jié)果，啟發(fā)了研究人員通過(guò)抑制KIT 受體治療GISTs，給GISTs 的治療帶來(lái)了革命性的變化。伊馬替尼是小分子選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可抑制某些酪氨酸激酶受體，包括KIT、PDGFRA、血小板源性生長(zhǎng)因子受體β (PDGFRB)、Bcr -Abl 融合基因等，同時(shí)抑制血小板衍化生長(zhǎng)因(PDGF)和干細(xì)胞因子(SCF)介導(dǎo)的生化反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞停止生長(zhǎng)和發(fā)生凋亡，主要應(yīng)用于GISTs 術(shù)前治療、術(shù)后輔助治療及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)后不可切除GISTs 的治療。

術(shù)前伊馬替尼治療可使腫瘤縮小，降低并發(fā)癥發(fā)生率及聯(lián)合臟器切除率，保留肛門(mén)括約肌功能。對(duì)于術(shù)前估計(jì)難以達(dá)到R0 切除、腫瘤體積巨大易出血破裂、特殊部位、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高及需要進(jìn)行多臟器聯(lián)合切除的腫瘤應(yīng)做術(shù)前治療［1］。術(shù)前伊馬替尼應(yīng)該用到效果最大劑量(連續(xù)2 次CT 檢查無(wú)好轉(zhuǎn)，每6 ～12 個(gè)月復(fù)查1 次)，但患者出現(xiàn)出血或臨床癥狀時(shí)應(yīng)先進(jìn)行手術(shù)。NCCN 推薦術(shù)前治療的劑量為400 mg/d，但對(duì)KIT 第9 外顯子突變患者，如果可以耐受，建議加量到800 mg/d。

詹文華等［12］對(duì)國(guó)內(nèi)57 例GISTs 術(shù)后患者行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼作為術(shù)后輔助治療對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的GISTs可能有預(yù)防、減少和推遲腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效。美國(guó)外科協(xié)會(huì)(ASOCOG)Z9001 研究證明，具有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的GISTs 完整切除后，應(yīng)用伊馬替尼輔助治療1 年可明顯改善患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率［13］。因此評(píng)估術(shù)后再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)術(shù)后伊馬替尼的使用很重要，對(duì)于中高危患者建議術(shù)后行伊馬替尼輔助治療。

伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GISTs 的一線(xiàn)治療藥物，應(yīng)用伊馬替尼治療可使進(jìn)展期GISTs 的中位總生存率由18 個(gè)月提升到了57 個(gè)月［14］。Joensuu 等［15］教授為首的治療組應(yīng)用伊馬替尼治療，400 mg/d，口服，1 個(gè)月后經(jīng)MRI 顯示腫瘤體積縮小52%，正電子發(fā)射斷層掃描(PET)也顯示腫瘤活性降低，在治療后18 個(gè)月內(nèi)，患者腫瘤體積縮小78%。

盡管伊馬替尼能夠有效地治療GISTs，但其完全緩解率很低，劉秀峰等［16］對(duì)接受一線(xiàn)治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GISTs 的105例患者研究發(fā)現(xiàn)獲得完全緩解者僅7.6%?；颊邔?duì)伊馬替尼治療反應(yīng)存在個(gè)體差異，一般認(rèn)為c -kit/PDGFRA 突變類(lèi)型可以預(yù)測(cè)伊馬替尼的療效，其中c -kit 外顯子11 突變者的療效最佳［17］，PDGFRA D842V 突變可能對(duì)伊馬替尼治療原發(fā)性耐藥［18］。Perez 等［19］認(rèn)為癌睪丸抗原(CTA)MAGE -A3 及NY-ESO -1 陽(yáng)性表達(dá)者對(duì)伊馬替尼治療反應(yīng)差。雖然大多數(shù)GISTs 對(duì)伊馬替尼治療初始反應(yīng)良好，但隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)多數(shù)會(huì)產(chǎn)生耐藥，對(duì)于伊馬替尼治療進(jìn)展期或不能耐受的患者，可應(yīng)用舒尼替尼作為二線(xiàn)治療，能夠改善疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期［20］。

一些新的靶向治療藥物還在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，Regorafenib(Stivarga)是一種新的口服多激酶抑制劑，有著廣譜抗腫瘤作用，在伊馬替尼或舒尼替尼治療失敗或進(jìn)展后應(yīng)用可改善疾病進(jìn)展時(shí)間。

5 預(yù)后

GISTs 的臨床表現(xiàn)多樣，可從良性到高度惡性樣，其生物學(xué)行為較難預(yù)測(cè)。影響其預(yù)后的主要因素有核分裂象、腫瘤大小、腫瘤位置、手術(shù)切緣及腫瘤破裂情況。Rosa 等［21］通過(guò)對(duì)50 例GISTs 研究認(rèn)為高有絲分裂率、腫瘤直徑＞10 cm 及腫瘤破裂是與預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)的重要因素。Miettinen 等［22］對(duì)大量病例研究后發(fā)現(xiàn)，GISTs 預(yù)后不但與腫瘤大小和核分裂數(shù)有關(guān)，而且與腫瘤發(fā)生的部位有關(guān)，胃發(fā)生的GISTs 預(yù)后明顯好于腸道發(fā)生的GISTs。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)GISTs 的一些分子生物學(xué)標(biāo)記與預(yù)后相關(guān)。方淯靖等［23］對(duì)148 例GISTs 研究發(fā)現(xiàn)Ki-67 可作為反映GISTs 腫瘤惡性潛能的指標(biāo)與預(yù)后相關(guān)，Ki-67、CD44和P53 與GISTs 完全切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Cubukcu 等［24］對(duì)41 例轉(zhuǎn)移GISTs 病例研究發(fā)現(xiàn)腫瘤位置及S100 陽(yáng)性是轉(zhuǎn)移性GISTs 的重要的預(yù)后影響因素。

6 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)GISTs 診斷、預(yù)后判斷及治療都取得了新的進(jìn)展，使臨床對(duì)GISTs 有了更為為全面的認(rèn)識(shí)。盡管如此，在診治中仍存在一些問(wèn)題仍有待于進(jìn)一步研究，比如:如何更早發(fā)現(xiàn)、診斷GISTs;如何更好應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)治療GISTs，避免腫瘤在術(shù)中破裂。另外，雖然大多數(shù)GISTs 對(duì)伊馬替尼治療初始反應(yīng)良好，但隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)多數(shù)會(huì)產(chǎn)生耐藥，因此對(duì)其耐藥機(jī)制研究及新的分子靶向藥物的研發(fā)仍需要關(guān)注。

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