經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后冠狀動脈無復(fù)流研究進展

蘇笑贏，黃 定

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是治療急性心肌梗死(AMI)最重要的再灌注治療方法之一，可使梗死相關(guān)動脈(IRA)開通，使缺血心肌得到充分再灌注。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，直接介入治療已經(jīng)成為心肌血運重建的最重要的方法[1]。但在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，雖然造影顯示冠狀動脈血管已開通，但仍有部分病例心肌組織無灌注或灌注不良，即為無復(fù)流現(xiàn)象。在全部PCI患者中，無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率為0.6%～2.0%，在急診PCI患者中高達15.0%以上[2]。這部分患者早期梗死后并發(fā)癥(心律失常、心包積液、心包填塞和早期充血性心力衰竭)、左心室重構(gòu)、晚期因心力衰竭而再次住院率以及短期和長期死亡率顯著高于再灌注良好者[3]。

1 無復(fù)流的定義及分類

1.1 無復(fù)流的定義 無復(fù)流是指冠狀動脈閉塞減輕或解除后，缺血心肌組織并沒有恢復(fù)有效再灌注，微循環(huán)血流仍不能完全恢復(fù)正常的現(xiàn)象[4]。急診PCI支架置入即刻，在無影響血流的血栓、栓塞、夾層、痙攣情況下，冠狀動脈造影前向血流TIMI血流≤2級為無復(fù)流，TIMI血流3級為正常血流。

1.2 無復(fù)流的分類 Galiuto[5]把無復(fù)流現(xiàn)象分為兩類：(1)解剖型：指微循環(huán)解剖受到損害，使心肌細胞不可逆性損傷；(2)功能型：指微循環(huán)因痙攣和(或)微栓塞導(dǎo)致的可逆性損傷。2008年Jaffe等[6]把無復(fù)流分為：(1)再灌注無復(fù)流：指無復(fù)流發(fā)生在急診PCI術(shù)中；(2)介入性無復(fù)流：指無復(fù)流發(fā)生在延遲PCI術(shù)中。介入治療相關(guān)的心肌微血管閉塞主要由心外膜血管壁上動脈粥樣硬化斑塊的成分進入遠端微血管造成栓塞所觸發(fā)，而再灌注損傷相關(guān)的心肌微血管閉塞則源于冠狀動脈遠端微栓塞及心肌缺血再灌注損傷[7]。

2 無復(fù)流的發(fā)病機制

無復(fù)流的可能發(fā)病機制：遠端栓塞、缺血性損傷、再灌注損傷和冠狀動脈微循環(huán)損傷的易患性[3]。中醫(yī)認為微循環(huán)障礙是無復(fù)流的中心環(huán)節(jié)。對心肌微循環(huán)障礙的中醫(yī)認識應(yīng)屬中醫(yī)絡(luò)脈病變范疇。寒邪侵襲、內(nèi)傷七情、氣血不容等均可傷及心絡(luò)，當閉塞的心絡(luò)再通時由于外力作用使得心絡(luò)受損，絡(luò)脈細急，脈道輸送血液的功能障礙，導(dǎo)致氣血運行緩慢甚至中斷，發(fā)生無復(fù)流；或絡(luò)脈再通后痰疲之邪未及時除盡，沿脈絡(luò)走勢下行，阻滯于下一級絡(luò)脈，導(dǎo)致氣血運行緩慢甚至中斷，發(fā)生無復(fù)流[8]。

3 無復(fù)流的危險因素

3.1 PCI前TIMI血流分級 急診PCI前TIMI血流0～1級是發(fā)生無復(fù)流的獨立危險因素[9]。術(shù)前TIMI血流≤1級的患者術(shù)后無復(fù)流發(fā)生率可增加10%。既往的大型隊列研究證實了術(shù)前TIMI血流>2級的患者手術(shù)成功率高，術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生率低[10]。術(shù)前IRA的血流灌注良好(TIMI血流≥2級)通常暗示血栓負荷低，血栓易發(fā)生自溶、血管痙攣、早恢復(fù)及小的梗死面積[11]。

3.2 延遲再灌注時間窗 延遲再灌注(胸痛至球囊擴張時間>6 h)是發(fā)生無復(fù)流的獨立危險因子[9]。已明確長時間的缺血將引起遠端毛細血管內(nèi)皮腫脹、中性粒細胞阻塞以及毛細血管解剖學(xué)完整性喪失[12]。

3.3 病變長度 當動脈病變長度>11.67 mm時無復(fù)流發(fā)生率顯著升高[9]。Tanaka等[13]通過血管內(nèi)超聲(IVUS)檢測斑塊負荷，并識別大脂質(zhì)核心的斑塊及外彈力膜的寬度，該研究發(fā)現(xiàn)兩者均為無復(fù)流的獨立預(yù)測因子。施佳等[9]研究結(jié)果顯示，當靶病變長度>11.67 mm時無復(fù)流發(fā)生率顯著升高，是由于病變長度能在一定程度上反映斑塊負荷?；A(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)，當冠狀動脈遠端的毛細血管被血栓充斥>50%時，可造成不可逆的心肌血流灌注下降[14]。臨床試驗進一步證實直徑小的血栓一般不會造成冠狀動脈血流降低，但如果血栓直徑超過200 μm則可影響冠狀動脈血流，引發(fā)梗死。長病變的血管中富含更多的血栓，而這些血栓成分可破壞血管的自身調(diào)節(jié)，促使縮血管物質(zhì)被釋放。Isaaz等[15]建議在對重度血栓負荷及長病變的患者行急診PCI時，若球囊預(yù)擴張能獲得滿意的前向血流，則給予糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑并延遲PCI。

3.4 入院時血糖水平 入院即刻血糖水平>9.95 mmol/L能很好地預(yù)測無復(fù)流的發(fā)生[9]。有研究顯示應(yīng)激性血糖升高能促進血小板依賴性血栓形成[16]。

3.5 IRA IRA為粗大的右冠狀動脈發(fā)生無復(fù)流臨床預(yù)測因素[17]。紅色血栓主要形成于血流靜止處，白色血栓常見于TIMI血流1～3級的患者[18]。Svilaas等[19]研究發(fā)現(xiàn)，白色血栓多見于左冠狀動脈(59.8%)，紅色血栓多見于右冠狀動脈(52%)。術(shù)前較差的TIMI血流和三支病變是紅色血栓的獨立危險因素[20]。提示與右冠狀動脈血流緩慢、血栓負荷重有關(guān)。

3.6 性別 女性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者與男性相比，其發(fā)病率、癥狀、病理生理學(xué)及預(yù)后明顯不同[21]。PCI是目前治療AMI最有效的治療措施之一。然而，女性AMI患者行PCI后無復(fù)流發(fā)生率和病死率高于男性[22]，而且女性是AMI后死亡的獨立預(yù)測因素[23]。

3.7 年齡 Czitrom等[24]對AMI靜脈溶栓或直接PCI后冠狀動脈無復(fù)流現(xiàn)象進行了臨床研究，發(fā)現(xiàn)無復(fù)流患者的年齡較大，并且缺少梗死前心絞痛。老年患者缺血時間長、血管鈣化嚴重、彌漫性動脈粥樣硬化病變及遠端微栓塞等更為常見，結(jié)果介入治療后易發(fā)生遠端栓塞，導(dǎo)致無復(fù)流發(fā)生[25]。

3.8 血栓負荷 研究結(jié)果顯示，無復(fù)流組較對照組血栓性病變更重，血栓負荷程度重。Kirma等[26]研究382例行直接PCI的心肌梗死患者，無復(fù)流發(fā)生率是24.3%，無復(fù)流組重度血栓負荷比例高，無復(fù)流和重度血栓負荷之間有較強相關(guān)性。Yip等[27]建議基于以下造影特點評價冠狀動脈血栓負荷：(1)造影顯示血栓最大長徑大于相關(guān)血管直徑的3倍；(2)截斷征，病變突然中斷且在閉塞處的近段未見逐漸變細征象；(3)從近段至閉塞處堆積的血栓(長度>5 mm)；(4)近段至閉塞處的漂浮血栓；(5)遠段至閉塞處對比劑滯留；(6)IRA管徑>4 mm。以上特點在800例行PCI的患者中是無復(fù)流的獨立預(yù)測因素。臨床研究證明病變血管高血栓負荷發(fā)生率可預(yù)測遠端栓塞。

3.9 介入手術(shù)操作 冠狀動脈介入操作誘發(fā)的血管痙攣收縮、球囊或支架對血管壁的擴張牽扯、血管再通后灌注壓的突然增加以及球囊擴張對血流的阻斷均可引起心交感神經(jīng)反射，興奮α-受體，導(dǎo)致彌漫性冠狀動脈系統(tǒng)收縮；球囊擴張使血栓碎裂，其中富含的血小板脫顆粒釋放血栓素A和5-羥色胺等縮血管因子，引起微血管痙攣。這兩種機制均可導(dǎo)致無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。此外，Eitel等[28]研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后TIMI血流≤2級或3級的無復(fù)流患者中，血管內(nèi)皮細胞分泌的具有強烈收縮血管作用的內(nèi)皮素-1(ET-1)的水平顯著升高，采用多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，ET-1的水平可以預(yù)測經(jīng)磁共振成像發(fā)現(xiàn)的冠狀動脈無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，提示急診PCI術(shù)后血管的收縮與無復(fù)流的產(chǎn)生關(guān)系密切。

4 無復(fù)流的預(yù)測因素

4.1 血小板分布寬度(PDW)水平 PDW是直接PCI術(shù)中發(fā)生無復(fù)流的預(yù)測因素[29]。血小板在急性冠脈綜合征(ACS)，特別是ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用[30]。在血栓形成的過程中，必須消耗較多的血小板。外周血循環(huán)中血小板減少，反饋性引起骨髓巨核細胞增多，產(chǎn)生大體積血小板，為迅速補充外周血循環(huán)中血小板數(shù)量，大體積血小板釋放入血。此時血小板的形態(tài)不均一性增加，表現(xiàn)為PDW升高[31]。汪雁博等[29]研究發(fā)現(xiàn)STEMI患者入院時PDW水平是直接PCI術(shù)中發(fā)生無復(fù)流的預(yù)測因素，并具有較好的敏感性和特異性。

4.2 肌鈣蛋白(cTnI)水平 cTnI升高提示心肌缺血嚴重，通常與缺血時間相關(guān)。Giannitsis等[32]發(fā)現(xiàn)cTnI陽性者，即使早期行直接PCI，其心外膜血流恢復(fù)TIMI血流3級者較陰性者少，即使恢復(fù)TIMI血流3級，亦會常出現(xiàn)微循環(huán)灌注異常的表現(xiàn)，其影響作用與缺血時間無關(guān)，提示cTnI是預(yù)測無復(fù)流發(fā)生的獨立因子。

4.3 ET-1水平 ET-1水平是PCI術(shù)后發(fā)生無復(fù)流的獨立預(yù)測因子[33]。ET-1對冠狀動脈系統(tǒng)的小動脈和微動脈具有強烈的縮血管效應(yīng)，可增強中性粒細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附，擴大梗死面積，阻塞微循環(huán)，并參與心室負性重構(gòu)。研究證明，ET-1與無復(fù)流有關(guān)并增加直接PCI術(shù)后高危AMI患者遠期死亡率[34]。

4.4 白細胞計數(shù) 臨床研究顯示患者的白細胞計數(shù)與心臟血管損傷高度相關(guān)，可以預(yù)測PCI術(shù)后無復(fù)流發(fā)生[35]。在AMI合并無復(fù)流現(xiàn)象的動物模型中，心肌組織區(qū)出現(xiàn)大量中性粒細胞浸潤，激活的中性粒細胞變形能力差，易黏附和聚集堵塞毛細血管腔，導(dǎo)致微血管腔內(nèi)白細胞栓塞[36]。中性粒細胞可引起血小板聚集，機械性堵塞毛細血管血流。最終，受損內(nèi)皮細胞、中性粒細胞和血小板釋放的縮血管物質(zhì)導(dǎo)致冠狀動脈微血管的持續(xù)收縮[37]，導(dǎo)致無復(fù)流發(fā)生。

4.5 血漿高利鈉肽(BNP)水平 Oduncu等[38]發(fā)現(xiàn)血漿BNP水平是STEMI患者發(fā)生無復(fù)流、急性心力衰竭及死亡的獨立預(yù)測因子。BNP能擴大梗死面積，并與AMI后心臟功能有關(guān)，是直接PCI術(shù)后無復(fù)流的獨立預(yù)測因子[39]。

5 無復(fù)流的預(yù)防

5.1 氯吡格雷 氯吡格雷是一種ADP受體阻滯劑，可與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，使纖維蛋白原無法與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，從而抑制血小板相互聚集。Mangiacapra等[40]報道對STEMI患者行急診PCI，600 mg氯吡格雷的負荷量較300 mg氯吡格雷的負荷量能減少無復(fù)流的發(fā)生并改善患者1年后的臨床預(yù)后。

5.2 β-受體阻滯劑 Zhao等[41]在AMI再灌注的小豬模型研究中，通過卡維地洛的干預(yù)，治療組可以明顯改善心功能，保護血管內(nèi)皮連接，與治療前基線水平相比冠狀動脈血流從(50.6±3.1)%增至(72.1± 3.8)%(P<0.01)，超聲心肌顯像顯示的無復(fù)流面積從(78.5±4.5)% 降至(24.9±4.1)%(P<0.01)，提示β-受體阻滯劑可以減少AMI再灌注后的心肌無復(fù)流現(xiàn)象。

5.3 尼可地爾 尼可地爾是一種ATP敏感性鉀離子(KATP)通道開放劑，通過抑制細胞內(nèi)游離鈣離子并增加細胞膜上鉀離子的通透性，從而擴張冠狀動脈。Kawai等[42]發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)前靜脈注射6 mg尼可地爾可較好地預(yù)防冠狀動脈無復(fù)流，改善心肌灌注，降低靶血管血運重建率。

5.4 他汀類藥物 Nissen[43]提出他汀類藥物可能通過減少炎癥反應(yīng)、抑制膠原降解和組織因子的表達來穩(wěn)定粥樣硬化的冠狀動脈血管床、改善血管運動張力，從而降低ACS/非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)在PCI過程中無復(fù)流的發(fā)生率。Lwakura等[44]在293例成功接受直接PCI的AMI患者中，通過冠狀動脈內(nèi)心肌聲學(xué)造影(MCE)觀察IRA血管供應(yīng)節(jié)段心肌顯影效果及IRA前向血流水平，評估并分析心肌灌注情況，了解無復(fù)流發(fā)生率，結(jié)果顯示入院前已經(jīng)接受他汀類藥物長期治療者較入院前未接受他汀類藥物治療者無復(fù)流的發(fā)生率明顯降低。Oduncu等[45]在1項包括1 617例于出現(xiàn)癥狀后12 h內(nèi)接受直接PCI的急性STEMI患者的回顧性研究中，進一步證實了入院前接受他汀類藥物長期治療可以降低術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生率。

5.5 通心絡(luò)膠囊 通心絡(luò)膠囊是一種中藥復(fù)方制劑，Zhang等[46]選擇218例AMI患者，隨機分為通心絡(luò)組和對照組。通心絡(luò)組急診PCI前服通心絡(luò)2.08 g，術(shù)后服通心絡(luò)1.04 g(3次/d)，其余治療措施均一致，結(jié)果顯示通心絡(luò)組無復(fù)流發(fā)生率明顯降低。

6 無復(fù)流的治療

6.1 維持穩(wěn)定的血流動力學(xué) 一旦發(fā)生無復(fù)流，首先考慮維持穩(wěn)定的血流動力學(xué)狀態(tài)，包括：補液、升壓、吸氧、主動脈內(nèi)球囊反搏，以避免出現(xiàn)頑固的低血壓狀態(tài)。

6.2 維拉帕米 維拉帕米為一種鈣離子拮抗劑，可有效降低血管內(nèi)皮細胞內(nèi)鈣離子負荷，減輕細胞水腫，預(yù)防血管局部痙攣和炎癥，改善心肌灌注[47]。Umemura等[48]研究顯示，冠狀動脈內(nèi)注射維拉帕米可使88%的無復(fù)流患者的TIMI血流分級得到提高，77%的患者恢復(fù)至TIMI血流3級，且左心室功能得到提高。

6.3 腺苷 腺苷為內(nèi)源性嘌呤核苷酸，通過激活嘌呤受體松弛平滑肌和調(diào)節(jié)交感神經(jīng)傳遞減少血管張力而產(chǎn)生舒張血管作用[49]。2003年心血管造影與介入學(xué)會(SCAI)推薦腺苷為治療無復(fù)流的一線藥物之一[50]。

6.4 硝普鈉 硝普鈉通過釋放一氧化氮，激活鳥苷酸環(huán)化酶，提高血管平滑肌細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平而起作用，治療PCI后無復(fù)流療效可靠[51]。2003年SCAI推薦硝普鈉為治療無復(fù)流的一線藥物之一，劑量為50～200 μg，彈丸式注射，最大劑量為1 000 μg[50]。在Hillegass等[52]研究中冠狀動脈內(nèi)注射硝普鈉(200 μg)可使75%的無復(fù)流患者的再灌注血流得到提高。硝普鈉對于無復(fù)流的治療作用是被廣泛認可的。

6.5 尼卡地平 尼卡地平是雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，通過抑制鈣離子內(nèi)流，抑制環(huán)磷酸腺苷(cAMP)磷酸二酯酶使細胞cAMP水平升高，產(chǎn)生明顯的血管擴張作用，特別是選擇性作用于腦血管和冠狀動脈。Huang等[53]證明冠狀動脈內(nèi)注射尼卡地平可逆轉(zhuǎn)PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象，98.6%的患者冠狀動脈血流恢復(fù)TIMI血流3級。

6.6 血小板GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥 血小板GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥通過作用于血小板聚集的最后途徑，抑制血小板聚集和血栓的形成，在血小板的黏附聚集中起決定作用，可有效阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合及血小板與受損內(nèi)皮細胞的黏附，從而達到最大程度的抗血小板作用。大量證據(jù)表明，微血栓形成是損傷微循環(huán)的基礎(chǔ)，抗血小板聚集治療可改善心肌組織灌注，血小板GPⅡb/Ⅲa 受體阻斷藥可通過抑制血小板激活，減少血管活性物質(zhì)釋放。

6.7 直接PCI 方毅民等[54]報道對于AMI病變血管，直接PCI可減少無復(fù)流發(fā)生；可避免經(jīng)球囊擴張后加重對病變部位的損傷，增加了血栓和斑塊脫落的機會，引起遠端血管栓塞，從而造成無復(fù)流。Silva-Orrego等[55]研究發(fā)現(xiàn)直接置入支架處理IRA后無復(fù)流的發(fā)生率明顯低于預(yù)擴張后置入支架組。

6.8 血栓抽吸裝置 血栓抽吸裝置主要是在血栓近端進行抽吸，改善冠狀動脈血流，降低遠端栓塞。Burzotta等[56]研究表明，運用手工血栓吸除導(dǎo)管，可最大程度地消除血栓，改善心肌再灌注，有效減少無復(fù)流現(xiàn)象。

6.9 血管遠端保護裝置 血管遠端保護裝置是在PCI操作過程中，在靶病變遠端放置一個額外的機械性保護裝置，以防止介入時栓子栓塞下游血管，為防治遠端血栓栓塞提供了有效保護[57]。該方法可以減少血栓及其碎片被沖刷到冠狀動脈病變遠端微血管床的機會。對確實存在血栓證據(jù)的患者，采用血管遠端保護裝置可以減少血栓及其碎片抵達遠端的微血管。Mizote等[58]研究發(fā)現(xiàn)，斑塊破裂后能檢測到更多的斑塊碎屑性栓塞，采用遠端保護裝置可有效防治這種栓塞并減少無復(fù)流。

6.10 主動脈內(nèi)球囊反搏 在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用主動脈內(nèi)球囊反搏可以增加舒張期冠狀動脈血流，改善心肌組織灌注水平，并減少微血管阻塞導(dǎo)致的無復(fù)流范圍。

7 總結(jié)

隨著心血管介入治療的迅速發(fā)展，人們已經(jīng)認識到了無復(fù)流的危害和重要性。Ndrepepa等[59]對急性STEMI行PCI患者隨訪的結(jié)果表明，無復(fù)流者現(xiàn)象是5年病死率強有力的預(yù)測因子。無復(fù)流預(yù)后較差、并發(fā)癥多，故應(yīng)早期識別、預(yù)防、治療PCI過程中無復(fù)流現(xiàn)象，減少無復(fù)流的發(fā)生，改善患者預(yù)后，提高診療水平。

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