鴉膽子油乳注射液的臨床藥物利用研究

宋 萍 章燕君 何 萍 壽 軍 周 權(quán)*

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310009）

鴉膽子油乳注射液的臨床藥物利用研究

宋 萍 章燕君 何 萍 壽 軍 周 權(quán)*

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310009）

鴉膽子油乳注射液；藥物利用；臨床研究

鴉膽子油是鴉膽子的石油醚提取物，主要活性成分為油酸和亞油酸，可抑制癌細(xì)胞的DNA合成，破壞腫瘤細(xì)胞生物膜結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是抗腫瘤的活性成分，具有凝血起栓塞作用，增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性，增強(qiáng)機(jī)體免疫學(xué)功效。鴉膽子油乳注射液為鴉膽子油與乳化劑制成的滅菌乳狀液體，屬抗腫瘤藥。適應(yīng)癥為用于肺癌、肺癌腦轉(zhuǎn)移及消化道腫瘤的治療。用法用量為靜脈注射，1次/d，一次10～30mL，使用時(shí)加生理鹽水250mL，稀釋后立即使用。貯藏要求為密閉，避光，置冷暗處保存。過(guò)敏體質(zhì)者慎用。

鴉膽子油乳注射液在臨床使用中存在以下科學(xué)問(wèn)題，如是否具有直接的細(xì)胞毒性？其靜脈輸液的配置是否需要在生物安全柜內(nèi)完成？安瓿打破或藥液潑灑后是否需要像化療藥物潑灑那樣需要特別的處理以避免職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)？臨床是否存在超適應(yīng)癥用法？是否存在與類似功效的中藥注射劑聯(lián)合使用？臨床有多少過(guò)敏體質(zhì)的患者在使用本品？我院于2013年2月順利通過(guò)JCI醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)中心的認(rèn)證，對(duì)藥品的管理與使用有著嚴(yán)格的要求，我們圍繞鴉膽子油乳注射液的藥物利用進(jìn)行了臨床藥學(xué)研究。

1 資料與方法

1.1 臨床使用調(diào)查

選擇某三甲醫(yī)院作為調(diào)查醫(yī)院，該院床位數(shù)2200張。利用浙江省醫(yī)院信息系統(tǒng)藥房管理子系統(tǒng)（浙江聯(lián)眾衛(wèi)生信息科技有限公司），調(diào)出2013年3月1個(gè)月內(nèi)住院患者應(yīng)用鴉膽子油乳注射液的醫(yī)囑。導(dǎo)出用法用量、合并用藥、療程、臨床診斷、過(guò)敏史、使用科室分布，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，由臨床藥師判斷醫(yī)囑適宜性。查閱本院在線的用藥差錯(cuò)和不良事件無(wú)責(zé)呈報(bào)系統(tǒng)、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)以及藥師咨詢記錄，檢索有無(wú)鴉膽子油乳注射液相關(guān)的臨床事件發(fā)生。設(shè)計(jì)表格，對(duì)靜脈用藥調(diào)配中心以外場(chǎng)所臨床護(hù)士沖配操作進(jìn)行調(diào)研。查閱同期門診和住院患者使用鴉膽子油乳口服劑型（軟膠囊和口服液）的臨床使用情況。鴉膽子油乳注射液的標(biāo)示量按油酸計(jì)為10mg/mL，臨床使用劑量10～30mL（稀釋于250mL生理鹽水）相當(dāng)于0.4～1.2g/L油酸濃度。

1.2 四甲基偶氮苯唑鹽法（MTT）試驗(yàn)

采用MTT法初步考察鴉膽子油乳注射液臨床劑量下靜脈輸液是否具有直接的細(xì)胞毒性。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的人胃黏膜上皮細(xì)胞GES-1，用培養(yǎng)液配成1×104/mL的細(xì)胞懸液，每孔200μL接種于96孔板，在37oC、5%CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h后棄去上清液，隨機(jī)分為對(duì)照組、氟尿嘧啶（30μg/mL）組、鴉膽子油乳0.5g/L（按油酸計(jì)）、0.75g/L、1g/L、1.25g/L組，分別加入100μL的各濃度藥液孵育24h，然后每孔加20μL細(xì)胞增殖與毒性檢測(cè)試劑盒（MTS）混合液，繼續(xù)培養(yǎng)2h，混勻后在酶聯(lián)檢測(cè)儀波長(zhǎng)490nm處檢測(cè)各孔的光吸收值（OD）。數(shù)據(jù)用Mean±SD表示，采用SPSS for Windows16.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用OnewayANOVA結(jié)合S-N-K檢驗(yàn)鴉膽子油乳各濃度間細(xì)胞存活率統(tǒng)計(jì)差異，采用One-wayANOVA結(jié)合LSD檢驗(yàn)用于分析氟尿嘧啶與鴉膽子油乳各濃度與對(duì)照組細(xì)胞存活率的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果與討論

2.1 臨床使用調(diào)查

103例住院患者使用1621支，分別為：腫瘤內(nèi)科30.2%、放療科29.4%、胸外科12.8%、呼吸內(nèi)科7.5%、普外科腔鏡病房7.4%、放射介入6.7%；有11人（10.7%）在入院前具有藥物或食物過(guò)敏史，但住院期間使用了鴉膽子油乳注射液。9人（8.7%）在使用鴉膽子油乳注射液時(shí)同時(shí)使用康萊特注射液、黃芪多糖注射液或香菇多糖注射液。超適應(yīng)癥使用的患者20人（19.4%）。

靜脈用藥調(diào)配中心以外場(chǎng)所護(hù)士沖配執(zhí)行情況：僅戴口罩操作者17人（45.9%），戴口罩和手套操作者20人（54.1%）；由責(zé)任班護(hù)士沖配的27.0%，由辦公班護(hù)士沖配的83%。

靜脈用藥調(diào)配中心鴉膽子油乳靜脈輸液的沖配執(zhí)行情況：本院2012年6月前在水平層流臺(tái)內(nèi)完成，之后考慮即配即用穩(wěn)定性限制，改為病房護(hù)士沖配、另外調(diào)查的6家擁有靜脈用藥調(diào)配中心的在杭三甲醫(yī)院有5家在生物安全柜內(nèi)集中調(diào)配，1家由病房護(hù)士在治療室內(nèi)開(kāi)放環(huán)境下自行沖配。

2013年2月起在本院實(shí)現(xiàn)對(duì)冷藏藥品的配送實(shí)現(xiàn)冷鏈管理。

給藥過(guò)程中是否注意監(jiān)測(cè)：該院有臨床用藥安全性監(jiān)測(cè)制度，要求中藥注射劑給藥過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，臨床護(hù)士能100%做到用藥觀察。

住院患者住院期間和出院帶藥應(yīng)用鴉膽子油乳軟膠囊的情況分析：56名住院患者應(yīng)用軟膠囊劑型，共計(jì)795盒（每盒0.53g×48粒），主要集中于外科和胸外科病房。

每日治療金額比較（注射液vs軟膠囊）：鴉膽子油乳注射液3支劑量下的靜脈輸液成本139.6元；鴉膽子油乳軟膠囊4粒tid用法用量下每日成本69元。

由此可見(jiàn)10.7%的過(guò)敏體質(zhì)患者在使用鴉膽子油乳注射液，雖然應(yīng)用于過(guò)敏體質(zhì)患者不屬于禁忌證，但衛(wèi)生部中藥注射劑臨床使用指導(dǎo)原則上強(qiáng)調(diào)過(guò)敏體質(zhì)者慎用中藥注射劑[1]，盡管我們?cè)谡{(diào)查期間未發(fā)現(xiàn)因使用鴉膽子油乳注射液而出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)，但我們不建議將該產(chǎn)品用于過(guò)敏體質(zhì)者。該院藥師在2013年4月起即加強(qiáng)了過(guò)敏體質(zhì)患者應(yīng)用中藥注射劑的審方攔截。藥師在審方界面上能直觀清晰看到患者的過(guò)敏史，若醫(yī)生開(kāi)具中藥注射劑，藥師建議醫(yī)生修改醫(yī)囑。對(duì)4月下旬隨機(jī)抽樣檢查，發(fā)現(xiàn)過(guò)敏體質(zhì)患者應(yīng)用中藥注射劑情況已基本杜絕。

在使用鴉膽子油乳注射劑的患者中有8.7%的患者合并使用其他具有類似功效的中藥注射劑，需要進(jìn)一步干預(yù)，以節(jié)約治療成本。在使用鴉膽子油乳注射劑的患者中有19.4%的患者超適應(yīng)癥用藥，盡管按照中藥的功能主治及現(xiàn)代藥理學(xué)和一些文獻(xiàn)支持這些說(shuō)明書以外用法，但臨床用藥決策中需要謹(jǐn)慎。該院對(duì)于冷藏藥品的配送、儲(chǔ)藏管理規(guī)范。

在鴉膽子油乳同類產(chǎn)品的選擇方面，發(fā)現(xiàn)住院期間主要應(yīng)用鴉膽子油乳注射劑，出院帶藥時(shí)主要應(yīng)用鴉膽子油乳口服軟膠囊。對(duì)于消化道腫瘤手術(shù)后患者或肺癌術(shù)后患者未能進(jìn)食的情況下，現(xiàn)用注射劑型然后切換為口服劑型，體現(xiàn)了序貫療法的治療學(xué)思想。鴉膽子油軟膠囊中的藥物在基質(zhì)中的分散呈分子狀態(tài)或膠體狀態(tài)或微粉狀結(jié)晶，因而增加了藥物的溶出速度和吸收速度[2]。對(duì)于能正常進(jìn)食的患者，住院期間應(yīng)用口服軟膠囊具有明顯的治療學(xué)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槠渲委煶杀臼亲⑸鋭┬偷囊话?，過(guò)敏反應(yīng)和靜脈輸液相關(guān)的不良反應(yīng)降低，使用方便且患者依從性高，免去了注射劑型所必須的冷鏈管理成本。

2.2 MTT試驗(yàn)

MTT試驗(yàn)結(jié)果表明，鴉膽子油乳注射液的稀釋液在臨床使用濃度（0.4～1.2g/L，按油酸計(jì)）下具有一定的細(xì)胞毒性（圖1）。結(jié)果支持鴉膽子油乳注射液的靜脈配置需要在生物安全柜內(nèi)進(jìn)行，操作時(shí)建議按照化療藥物管理的要求執(zhí)行。

2.3 藥品不良反應(yīng)

查閱CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)鴉膽子油乳與過(guò)敏的文獻(xiàn)，已有鴉膽子油乳注射液所致過(guò)敏反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道[3,4]。未見(jiàn)鴉膽子油乳口服劑型相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)報(bào)道。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心采用回顧性研究方法，對(duì)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中的114例鴉膽子油乳注射液不良反應(yīng)/事件報(bào)告表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析[5]。結(jié)果顯示，鴉膽子油乳注射液所致不良反應(yīng)主要為變態(tài)反應(yīng)。其中發(fā)熱伴全身性損害、藥物熱最多（37.72%），其次為消化系統(tǒng)損害（25.44%），神經(jīng)系統(tǒng)損害為9.65%，過(guò)敏性休克發(fā)生率為7.89%。該研究團(tuán)隊(duì)收集了數(shù)個(gè)生產(chǎn)廠家的鴉膽子油乳注射液藥品說(shuō)明書，發(fā)現(xiàn)對(duì)于藥品不良反應(yīng)的描述均為：“本品無(wú)明顯毒副作用，但有少數(shù)患者有油膩感，惡心，畏食等消化道不適的反應(yīng)”，對(duì)于可能引起的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、口干、腹瀉、腹痛、注射部位疼痛以至過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)均未提及。本調(diào)查中未發(fā)現(xiàn)使用鴉膽子油乳注射液引起的不良反應(yīng)，可能與該院有較好的臨床用藥監(jiān)測(cè)、藥品冷鏈管理及研究期限偏短有關(guān)。

3 結(jié) 語(yǔ)

我們開(kāi)展了為期一個(gè)月的對(duì)鴉膽子油乳注射液的臨床藥物利用調(diào)查，并結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)了鴉膽子油乳制劑的不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳注射劑在該院臨床應(yīng)用基本合理，該院有良好的臨床用藥監(jiān)測(cè)和藥品冷鏈管理系統(tǒng)。審方藥師在過(guò)敏體質(zhì)者慎用中藥注射劑方面發(fā)揮了重要作用，在“雖然符合功能主治，但超適應(yīng)癥用法”方面尚有進(jìn)一步的改善空間。采用MTT法初步考察和證實(shí)了鴉膽子油乳臨床給藥劑量下靜脈輸液具有一定的直接細(xì)胞毒性，建議臨床靜脈配置在生物安全柜進(jìn)行，按抗腫瘤藥物配置職業(yè)防護(hù)要求進(jìn)行操作。

[1] 衛(wèi)生部、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局.關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知-衛(wèi)醫(yī)政發(fā)[2008]71號(hào).2008.

[2] 黨小平,陸兔林.GC測(cè)定鴉膽子油軟膠囊中油酸的含量[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2008,24(1):56-57.

[3] 周榮麗.鴉膽子油乳注射液致過(guò)敏樣反應(yīng)4例[J].中國(guó)藥物警戒, 2010,7(4):249.

[4] 倪江洪.鴉膽子油乳注射液致過(guò)敏反應(yīng)1例[J].中國(guó)藥師,2006, 9(4):997.

[5] 居靖,李曉娟.114例鴉膽子油乳注射液不良反應(yīng)/事件分析[J].中國(guó)藥物警戒,2009,6(10):606-609.

R91

A

1671-8194（2013）27-0268-03

浙江省中醫(yī)藥科研計(jì)劃（編號(hào)：2011ZA057）；浙江大學(xué)科研項(xiàng)目（H20111557，H20130629）

*通訊作者