慢性阻塞性肺疾病的治療近況

趙子軍 (天津市安定醫(yī)院，天津 300222)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以進(jìn)行性，不完全可逆的以氣流受限為特征的慢性炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病〔1，2〕。目前普遍認(rèn)為COPD以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征。另外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡及氧化與抗氧化失衡也在COPD發(fā)病中起重要作用。氣道炎癥、氣流受限、黏液纖毛功能障礙和氣道結(jié)果的改變均導(dǎo)致患者肺功能下降，而以藥物為主的綜合治療，是COPD的主要治療手段，以下對(duì)其治療情況進(jìn)行綜述。

1 抗膽堿藥

抗膽堿藥通過(guò)與乙酰膽堿 (Ach)或M受體激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)M受體而發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用?？鼓憠A藥阻斷膽堿能受體，改變迷走神經(jīng)張力，不僅舒張支氣管，而且可以使氣道的幾何形狀趨于正常，從而改善肺功能。應(yīng)用抗膽堿藥有助于降低膽堿能神經(jīng)張力，抑制氣道重塑的作用〔3〕，進(jìn)一步改善肺通氣功能。新近的研究表明:抗膽堿藥還具有抑制炎癥反應(yīng)的作用〔4〕。Martin等〔5〕對(duì) 36例中重度 COPD 患者 (FEVl＜65%預(yù)計(jì)值)進(jìn)行為期4 w的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，異丙托溴銨能使患者夜晚平均SaO2提高，睡眠質(zhì)量改善，快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠時(shí)間改善，睡前FVC和50%肺活量的流量增加。Donohue等〔6〕在隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、平行設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)中，623例COPD患者中209例患者吸入噻托溴銨 (18 mg，1次/d);213例吸入沙美特羅 (5 mg，2次/d);201例吸入安慰劑，觀(guān)察6個(gè)月。晨起用藥前吸入噻托溴銨的患者FEV1(0.14 L)比吸入沙美特羅 (0.09 L)顯著增高;用藥后0～12 h平均FEV1吸入噻托溴銨者比吸入沙美特羅者增加0.08 L;同時(shí)吸入噻托溴銨者呼吸困難指數(shù)及呼吸問(wèn)卷分?jǐn)?shù)比吸入沙美特羅者高。結(jié)果表明吸入噻托溴銨 (1次/d)能產(chǎn)生比沙美特羅更有效地舒張支氣管、改善呼吸困難及提高生活質(zhì)量的作用。

2 茶堿類(lèi)藥

有研究顯示〔7〕COPD全身炎癥反應(yīng)增強(qiáng)是其病理生理變化的一部分，CRP是機(jī)體感染的敏感反映指標(biāo)，COPD患者血循環(huán)CRP水平上升是病情加重的表現(xiàn)，而且還發(fā)現(xiàn)氨茶堿治療后兩組患者血CRP水平均顯著降低，證明低劑量氨茶堿的抗炎作用，口服常規(guī)劑量氨茶堿，65歲以下COPD患者比年長(zhǎng)病人PEFR改善更顯著，而65歲以上COPD病人癥狀減輕特別是呼吸困難感的改善更明顯〔8〕。Kanehara等〔9〕用小劑量茶堿及妥洛特羅對(duì)治療輕中度COPD患者的抗炎及臨床療效進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小劑量茶堿組的FEV1、FEV1%、FVC、PEF、V50、V25均有顯著改善，而對(duì)照組無(wú)此種改變。Tsukino等〔10〕觀(guān)察穩(wěn)定期COPD患者口服茶堿能增加患者的運(yùn)動(dòng)耐力，且患者的FEV1、最大氧耗量、每分通氣量均顯著改善，從而肯定了茶堿能增強(qiáng)COPD患者運(yùn)動(dòng)耐力，改善COPD患者的生活質(zhì)量。

3 β2受體激動(dòng)藥與糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素的治療雖不能改變COPD患者的FEV1但可以減緩COPD患者的癥狀，降低再發(fā)病加重的頻率，而且可以改善健康狀況。研究表明〔11〕COPD穩(wěn)定期吸入糖皮質(zhì)激素的治療可以降低患者2～3年內(nèi)的病死率，而且聯(lián)合使用ICS和LABA在某些方面有協(xié)同作用，在不同環(huán)節(jié)改善COPD患者氣道炎癥和氣道阻塞，LABA減少I(mǎi)CS的用量，減輕長(zhǎng)期使用ICS而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，從而使COPD患者穩(wěn)定期長(zhǎng)期治療變成可能。趙陽(yáng)〔12〕應(yīng)用布地奈德/福莫特羅吸入劑吸入治療對(duì)老年COPD治療觀(guān)察。

治療組予以布地奈德/福莫特羅吸入劑吸入治療，對(duì)照組不進(jìn)行特殊治療，療程6個(gè)月，觀(guān)察肺功能、62 MWT、SF236生活質(zhì)量調(diào)查表的得分對(duì)比變化。結(jié)果顯示治療組肺功能、62 MWT與對(duì)照組比較均有好轉(zhuǎn)(P＜0.05)，治療組SF236生活質(zhì)量調(diào)查表的軀體功能，軀體角色，健康總體自評(píng)，生命活力，肌體疼痛、社會(huì)功能等6個(gè)方面得分高于治療前(P＜0.05)且與對(duì)照組比較有改善(P＜0.05)。而情感角色和心理健康2個(gè)方面與在治療前相比差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。布地奈德/福莫特羅吸入劑吸入治療是老年COPD患者穩(wěn)定期有效的治療方案，長(zhǎng)期吸入治療能延緩其肺功能的損害，提高生活質(zhì)量、增加運(yùn)動(dòng)耐量。

4 祛痰藥

祛痰藥有利于氣道引流通暢。改善通氣，沐舒坦能調(diào)節(jié)漿液性與黏液性的分泌，活化纖毛運(yùn)輸系統(tǒng)，還能增加抗生素在組織中的濃度，還具有促進(jìn)肺泡和咽鼓管表面活性物質(zhì)的合成、保護(hù)呼吸道平滑肌的作用〔13〕。陳雷等〔14〕用大劑量沐舒坦治療腹部手術(shù)合并COPD患者，比較兩組患者給藥前及給藥后第5天氧合指數(shù)、血清超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)水平、總抗氧化能力(T-AOC)，觀(guān)察記錄藥物不良反應(yīng)和肺部術(shù)后并發(fā)癥。其結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組在給藥前及給藥后第5天氧合指數(shù)、SOD活性、MDA、T-AOC、肺部并發(fā)癥方面沒(méi)有顯著性差異(P＞0.05)，對(duì)于給藥前氧合指數(shù)＜200 mmHg亞組的病人，給藥后第5天治療組(n=10)與對(duì)照組(n=8)比較，氧合指數(shù)改善明顯(P＜0.05)，SOD活性、MDA、T-AOC等氧化應(yīng)激指標(biāo)有顯著性差異(P＜0.05)。結(jié)論在合并COPD病人腹部手術(shù)后應(yīng)用大劑量沐舒坦未能顯示明顯益處，但對(duì)于術(shù)后氧合指數(shù)低于200 mmHg的亞組患者大劑量沐舒坦可以改善氧合，減輕氧化應(yīng)激。

5 抗氧化劑免疫抑制和調(diào)節(jié)劑

N-乙酰半胱氨酸為含羥基化合物，在體內(nèi)體外均有抗氧化作用。能提高肺泡上皮GSH含量，抑制中性粒細(xì)胞釋放過(guò)氧化氫和超氧陰離子。氧化與抗氧化失衡在COPD發(fā)病中起重要作用，氧化應(yīng)激可能是COPD發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，因此抗氧化應(yīng)激將成為新的、重要的治療措施〔15〕。

鄧文全等〔16〕在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用胸腺肽40 mg，肌內(nèi)注射，每3天1次，連續(xù)3個(gè)月為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。對(duì)照組32例接受常規(guī)治療。治療組患者在應(yīng)用胸腺肽治療6個(gè)月后采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)治療前、后T淋巴細(xì)胞亞群(CD3、CD4及CD8)，與對(duì)照組進(jìn)行比較。并觀(guān)察兩組在1年內(nèi)急性發(fā)作的發(fā)生次數(shù)。結(jié)果顯示治療組用胸腺肽治療前，外周血CD4及CD4/CD8下降，CD8升高，經(jīng)胸腺肽治療6個(gè)月后，外周血CD4及CD4/CD8回升，而CD8下降，治療前、后及兩組間比較，有顯著性差異(P＜0.01)，而且治療組患者1年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)較對(duì)照組明顯減少(P＜0.05)。因此說(shuō)明胸腺肽可改善COPD患者的細(xì)胞免疫功能，減少COPD急性發(fā)作的次數(shù)。

6 他汀類(lèi)

研究表明他汀類(lèi)藥物可以降低COPD的全因病死率，還能降低CODP急診就診發(fā)生率防治肺功能減退，增加患者的運(yùn)動(dòng)耐力。Mortensen等〔17〕對(duì)COPD急性加重期患者進(jìn)行他汀類(lèi)藥物治療后顯示，他汀類(lèi)藥物治療組90 d病死率12.4%顯著低于對(duì)照組(OR=0.49，95%CI0.39～0.86，P ＜0.000 1)，表明他汀類(lèi)藥物能夠降低COPD的全因病死率。Lee等〔18〕以患者運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量為重點(diǎn)前瞻性觀(guān)察普伐他汀治療COPD 6個(gè)月后的療效，生活質(zhì)量采用Borg量表進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果顯示治療組運(yùn)動(dòng)耐量提高54%，其運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間治療前、后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.000 1)。治療6月后，治療組呼吸困難評(píng)分為(4.0±0.7)分，對(duì)照組為(6.9±1.0)分，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

7 中西醫(yī)結(jié)合治療

孫德才〔19〕在西藥的基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)辨證分型用藥。結(jié)果治療組總有效率為93.75%，對(duì)照組為75.00%，治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05);治療后兩組患者FVC明顯提高，F(xiàn)EV1、FEV1%升高極為顯著，兩組相比較，治療組FEV1、FEV1%顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)。治療組在退熱、緩解咳嗽、咳痰、喘息及肺濕啰音減少或消失時(shí)間方面均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合療法治療COPD療效顯著，而且無(wú)明顯副作用。

8 肺康復(fù)訓(xùn)練

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可改善COPD患者呼吸困難的癥狀以及健康相關(guān)生活質(zhì)量的提高，是COPD綜合治療中必不可少的內(nèi)容〔20〕。Collins等〔21〕對(duì)COPD患者進(jìn)行了通氣反饋結(jié)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的研究?；颊叻譃檫\(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組，通氣反饋訓(xùn)練組，和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練結(jié)合通氣反饋組(綜合訓(xùn)練組)，每周參加3次訓(xùn)練。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練分為18次運(yùn)動(dòng)自行車(chē)訓(xùn)練和18次運(yùn)動(dòng)平板訓(xùn)練。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組、綜合訓(xùn)練組較單純通氣反饋組明顯延長(zhǎng);綜合訓(xùn)練組與單純的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練相比較，有延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)耐力時(shí)間的趨勢(shì)。呼氣時(shí)間在采用通氣反饋訓(xùn)練的患者中明顯延長(zhǎng)，綜合訓(xùn)練組延長(zhǎng)36%(P＜0.001)，比單純運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練明顯延長(zhǎng);同時(shí)呼吸頻率也比單純運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組明顯減少。綜合訓(xùn)練組減少23%(P＜0.05)，單獨(dú)通氣反饋系統(tǒng)組減少15%(P＜0.01)，而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組的變化無(wú)顯著差異。對(duì)于COPD疾病嚴(yán)重程度不同的患者，從綜合訓(xùn)練中獲益的程度也有所不同，F(xiàn)EV1≤50%的患者運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間改善52%，F(xiàn)EVl＞50%患者改善15%，提示這項(xiàng)綜合訓(xùn)練可能對(duì)氣道阻塞程度較嚴(yán)重者的康復(fù)更為有利。陳瑞等〔22〕應(yīng)用踏車(chē)鍛煉對(duì)COPD患者進(jìn)行12 w的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，其結(jié)果顯示踏車(chē)訓(xùn)練后CODP患者的運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間(T)(t=7.357，P＜0.001)和峰運(yùn)動(dòng)功率(Wrpeak)(t=3.614，P＜0.05)顯著增加;最大吸氣壓 MIP(t=4.754，P ＜0.001)和最大用力吸氣峰流速PIF(t=2.440，P＜0.05)顯著增加;CODP患者在等時(shí)間點(diǎn)潮式呼吸吸氣峰流速和呼氣峰流速均較前顯著下降(P＜0.05)，最大吸氣流速儲(chǔ)備較前顯著增加(P＜0.05)。受試者下肢鍛煉后MIP、PIF和等時(shí)間點(diǎn)最大吸氣流速儲(chǔ)備的增加分別與運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間的增加呈顯著正相關(guān)(P＜0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示下肢運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可改善COPD患者的吸氣肺功能指標(biāo)，增加運(yùn)動(dòng)耐量。

9 氧療及雙水平氣道正壓通氣

長(zhǎng)期家庭氧療(LTOT)目的是減慢病變的進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存期，減輕心臟負(fù)荷，提高生活質(zhì)量，降低病死率，LTOT并不是用來(lái)改善患者的癥狀而不能因癥狀的好轉(zhuǎn)而減少吸氧時(shí)間。英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)和美國(guó)國(guó)立健康研究所進(jìn)行了兩項(xiàng)著名的長(zhǎng)期氧療實(shí)驗(yàn)，證明了每日15 h以上2 L/min流量的吸氧治療可使COPD患者5年生存率提高一倍以上，在健康狀況、生存質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐力等方面也有明顯的改善〔23〕。李小琳等〔24〕對(duì)照組給予常規(guī)抗感染、平喘、祛痰和低濃度氧療，治療組除了常規(guī)治療外，加無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣(BiPAP)治療，觀(guān)察治療前后動(dòng)脈血?dú)庵衟H值、PaO2、PaCO2的變化。結(jié)果治療后治療組和對(duì)照組pH、PaO2均升高，PaCO2下降，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);但治療組治療前后PaO2升高與PaCO2下降的差值均高于對(duì)照組。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論BiPAP通氣可作為COPD并呼吸衰竭的重要治療手段。

綜上所述，COPD需要以藥物為主的長(zhǎng)期的綜合治療，通過(guò)針對(duì)性的個(gè)體化治療可以改善患者的肺功能、增加運(yùn)動(dòng)耐量，減少發(fā)病頻次，提高生活質(zhì)量，從而實(shí)現(xiàn)降低COPD患者發(fā)病頻次和病死率的最終目標(biāo)。

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