美國(guó)《孤兒藥法案》建立與修訂過(guò)程研究及對(duì)我國(guó)的啟示

李春瀟，胡欣（1.衛(wèi)生部北京醫(yī)院，北京 100730；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽(yáng) 110016）

罕見(jiàn)疾病簡(jiǎn)稱“罕見(jiàn)病”，又稱“孤兒病”、“罕見(jiàn)遺傳病”，其特點(diǎn)為發(fā)病率低、大部分遺傳相關(guān)、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量、生命預(yù)期較短。藥物治療是應(yīng)對(duì)罕見(jiàn)病的常用手段。20世紀(jì)70年代后期，罕見(jiàn)病藥物治療手段的研究有所突破，但是制藥公司出于利益考慮無(wú)意開(kāi)發(fā)，因此用于治療、診斷、預(yù)防罕見(jiàn)疾病或指征的藥物、疫苗、診斷試劑等產(chǎn)品漸漸被遺棄，并得名“孤兒藥”（Orphan drug）。

孤兒藥的研發(fā)窘境最終于20世紀(jì)80年代受到關(guān)注，1983年美國(guó)總統(tǒng)頒布的《孤兒藥法案》（Orphan Drug Act，下文簡(jiǎn)稱《法案》）有效地激勵(lì)了企業(yè)從事相關(guān)的研發(fā)工作，極大地滿足了罕見(jiàn)病患者的醫(yī)療需求，有人稱之為美國(guó)近代最成功的法案之一[1]?！斗ò浮返牧⒎ň窈捅姸啻胧槭澜绫姸鄧?guó)家采納。我國(guó)是人口最多的國(guó)家，罕見(jiàn)病或孤兒藥相關(guān)壓力尤為巨大，我國(guó)學(xué)者積極倡導(dǎo)通過(guò)立法形式探索解決策略[2-3]，因此研究美國(guó)《法案》的建立與修訂過(guò)程將為當(dāng)前我國(guó)相關(guān)政策制定提供有益參考，筆者應(yīng)用文獻(xiàn)研究法分析美國(guó)《孤兒藥法案》的主要內(nèi)容、建立和修訂背景和動(dòng)因，并提出對(duì)我國(guó)的啟示。

1 《法案》簡(jiǎn)介

《法案》最早于1983年1月4日由當(dāng)時(shí)的總統(tǒng)里根簽發(fā)，后于1984年和1985年經(jīng)2次重要修訂，是美國(guó)在罕見(jiàn)病用藥方面的基礎(chǔ)性法律。目前《法案》為公共法編號(hào)100～290，主要內(nèi)容包括:界定罕見(jiàn)病及孤兒藥、規(guī)定孤兒藥研發(fā)的經(jīng)濟(jì)激勵(lì)手段。目前該法對(duì)罕見(jiàn)病和孤兒藥的界定簡(jiǎn)述如下:罕見(jiàn)疾病是指美國(guó)國(guó)內(nèi)發(fā)病人數(shù)少于20萬(wàn)例的疾??；或美國(guó)國(guó)內(nèi)發(fā)病人數(shù)超過(guò)20萬(wàn)例，但相應(yīng)藥品在美國(guó)的效益卻無(wú)法抵償該藥品研發(fā)和上市的成本。孤兒藥是指用于治療、診斷、預(yù)防罕見(jiàn)疾病或罕見(jiàn)狀態(tài)的藥物、疫苗、診斷試劑、醫(yī)療器械等。該法規(guī)定的激勵(lì)措施包括:給予孤兒藥7年市場(chǎng)專營(yíng)期，無(wú)論專利狀態(tài)；臨床試驗(yàn)稅金減免50%；提供聯(lián)邦研究補(bǔ)助金；幫助計(jì)劃臨床試驗(yàn)；加速審評(píng)；降低孤兒藥臨床試驗(yàn)樣本量要求[4]。

2 《法案》的建立

2.1 《法案》的宏觀歷史背景

《法案》建立的時(shí)期（1981－1983年），世界格局經(jīng)歷重大變革，“冷戰(zhàn)”（1945－1991年）進(jìn)入白熱化，美國(guó)不斷地將人力、物力、財(cái)力投入針對(duì)蘇聯(lián)的軍事和政治對(duì)抗中。國(guó)內(nèi)方面，美國(guó)1981－1982年的經(jīng)濟(jì)蕭條帶來(lái)嚴(yán)重通貨膨脹和失業(yè)問(wèn)題，里根政府工作重點(diǎn)集中于經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇。綜合當(dāng)時(shí)環(huán)境，美國(guó)對(duì)《法案》重視不足，資源配備不足。

2.2 《法案》的建立過(guò)程[5]

《法案》的建立是一個(gè)自下而上的過(guò)程，政府公職人員、民眾、媒體都參與其中。

立法事件緣起一名叫亞當(dāng)·薩利格曼（Seligman A）身患圖雷特綜合征（Tourette’s syndrome，多發(fā)性抽動(dòng)癥）的少兒。1980年，亞當(dāng)?shù)闹髦吾t(yī)師為他進(jìn)行藥物治療，但是藥品僅加拿大有售。前期亞當(dāng)依靠托運(yùn)來(lái)的藥物維持治療，但是藥品后來(lái)被加拿大邊防扣押，亞當(dāng)?shù)哪赣H致電時(shí)任貿(mào)易與能源委員會(huì)健康與環(huán)境分會(huì)主席的維克斯曼（Waxman）議員祈求幫助。維克斯曼獲悉后，決定正視美國(guó)孤兒藥市場(chǎng)現(xiàn)狀。維克斯曼首先于1980年6月舉行面向罕見(jiàn)病患者的聽(tīng)證會(huì)，隨后，維克斯曼對(duì)制藥企業(yè)、聯(lián)邦研究機(jī)構(gòu)、FDA、科研院所進(jìn)行廣泛調(diào)研，旨在確定和搜集有關(guān)潛在孤兒藥的信息。調(diào)研結(jié)果顯示，當(dāng)時(shí)共有134個(gè)孤兒藥品種，47個(gè)品種被聯(lián)邦政府批準(zhǔn)，其中僅有10個(gè)品種得以上市[5]；非專利孤兒藥無(wú)法獲利；孤兒藥的臨床試驗(yàn)難度巨大?；诼?tīng)證會(huì)和調(diào)研結(jié)果，維克斯曼于1981年起草了促進(jìn)孤兒藥研發(fā)的草案（立法草案編號(hào):H.R.5238）。

《法案》的審議過(guò)程十分曲折，媒體宣傳對(duì)該法通過(guò)起到巨大推動(dòng)作用。維克斯曼首次組織的罕見(jiàn)病患者的聽(tīng)證會(huì)少有人知，但是與會(huì)者將其報(bào)道，后為當(dāng)時(shí)熱播節(jié)目“昆西（Quincy）”的演職人員關(guān)注，并將其改編登上熒幕，在觀眾中引起強(qiáng)烈反響，后再次邀請(qǐng)到500名罕見(jiàn)病患者作為群眾演員參演。兩期電視節(jié)目直接促進(jìn)H.R.5238通過(guò)眾議院、參議院審議。在國(guó)會(huì)通過(guò)后，議案因稅務(wù)減免等激勵(lì)措施遭遇里根總統(tǒng)反對(duì)。罕見(jiàn)病的社會(huì)組織對(duì)此進(jìn)行了廣泛動(dòng)員，呼吁聲幾乎占據(jù)了各大新聞的頭條，最終《法案》于1983年1月4日獲得通過(guò)。

《法案》內(nèi)容簡(jiǎn)單，其中規(guī)定某些疾病例如亨廷頓綜合征、魯·賈里格綜合征等，僅影響少部分美國(guó)居民，可稱為罕見(jiàn)?。贿m用于以上疾病的藥物即稱為孤兒藥。激勵(lì)措施包括:聯(lián)邦資助臨床試驗(yàn)的獲批和開(kāi)展；產(chǎn)品獲批之日起7年內(nèi)享有市場(chǎng)專營(yíng)權(quán)。該法案的主要問(wèn)題是孤兒藥審批標(biāo)準(zhǔn)未與FDA審批標(biāo)準(zhǔn)良好融合，孤兒藥的安全性和有效性難以保證。

3 《法案》的修訂

3.1 1984年《法案》的修訂工作

1984年以前孤兒藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。在原有法案中，為了確證孤兒藥的真實(shí)性，生產(chǎn)廠家必須提供證據(jù)說(shuō)明該藥品收益無(wú)法抵消研發(fā)投資。不論該藥物目標(biāo)人群的規(guī)模，F(xiàn)DA都需要進(jìn)行審核。為了減低FDA和企業(yè)的統(tǒng)計(jì)壓力，1984年參議員海徹（Hatch）提出修訂議案，建議對(duì)罕見(jiàn)病設(shè)置人群規(guī)模限制，此問(wèn)題引起了廣泛討論。1984年3月26日，在華盛頓舉行關(guān)于《法案》修正案的聽(tīng)證會(huì)，F(xiàn)DA與美國(guó)罕見(jiàn)病組織（NORD）進(jìn)行了反復(fù)斡旋，罕見(jiàn)病病例認(rèn)定限值從10萬(wàn)提至20萬(wàn)[6]，同時(shí)美國(guó)財(cái)務(wù)部（Department of Treasury）也建議將20萬(wàn)作為孤兒藥的判定標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槠浼骖櫫似髽I(yè)利益和審評(píng)效率[7]。1984年10月，《法案1984》（編號(hào):公共法 98～551）正式頒布，其中罕見(jiàn)病的病例下限被規(guī)定為20萬(wàn)。

3.2 1985年《法案》的修訂工作

1985年《法案》的修訂工作重點(diǎn)在于處理孤兒藥專營(yíng)權(quán)與藥品專利的關(guān)系。最初的法案設(shè)計(jì)僅對(duì)1983年法案生效前無(wú)法獲得專利的孤兒藥提供專營(yíng)權(quán)。其設(shè)計(jì)漏洞在于部分孤兒藥有資格申請(qǐng)藥品專利，然而上市后不久其專利失效，上市專營(yíng)權(quán)期限接近，藥企收支難以相抵。1985年5月孤兒藥法案修訂案（H.R.2290）中提到對(duì)于全部的孤兒藥提供7年的上市專營(yíng)權(quán)，無(wú)論專利狀態(tài)。由于罕見(jiàn)病多數(shù)與遺傳相關(guān)，此項(xiàng)法律調(diào)整極大地推動(dòng)了新興生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展[8]。

此次修訂案還授予FDA在孤兒藥上市前的認(rèn)證權(quán)利；對(duì)抗菌藥物提供臨床試驗(yàn)補(bǔ)償；組建罕見(jiàn)病委員會(huì)以評(píng)估包括FDA在內(nèi)的眾多機(jī)構(gòu)與孤兒藥有關(guān)的科研活動(dòng)?！斗ò浮纷源宋窗l(fā)生重大變化。后續(xù)美國(guó)在不同法律中加強(qiáng)孤兒藥研發(fā)激勵(lì)，例如1997年的《減輕稅負(fù)法案》（Taxpayer Relief Act）對(duì)于孤兒藥臨床試驗(yàn)的稅額減免50%。

3.3 1990－1994年《法案》的修訂探討[9]

1990－1994年美國(guó)國(guó)內(nèi)不斷探討《法案》的修訂計(jì)劃，在此期間共舉行5次聽(tīng)證會(huì)，討論重點(diǎn)是如何評(píng)估和控制高價(jià)孤兒藥問(wèn)題。累計(jì)38個(gè)州的代表出席了上述聽(tīng)證會(huì)，涉及政府、企業(yè)、患者等相關(guān)方。雖然此階段的修改議案均未獲通過(guò)，但是暴露了許多值得注意的問(wèn)題。

1990年2月的聽(tīng)證會(huì)會(huì)議重心有2項(xiàng):孤兒藥法案是否造成不必要的壟斷；艾滋病病例數(shù)超限，抗艾藥是否排除孤兒藥范圍。聽(tīng)證會(huì)同時(shí)建議調(diào)查生長(zhǎng)激素、噴他脒氣霧劑、促紅細(xì)胞生成素3類(lèi)高價(jià)藥。

1990年7月的聽(tīng)證會(huì)繼續(xù)探討孤兒藥過(guò)分壟斷的議題。維克斯曼建議，相似產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)分享市場(chǎng)壟斷期，該議案1990年10月通過(guò)國(guó)會(huì)，但因監(jiān)管難度巨大、侵犯孤兒藥企業(yè)既得利益、阻礙激勵(lì)作用等原因，于當(dāng)年11月被喬治·布什總統(tǒng)拒絕[10]。

1992年3月共舉行2次聽(tīng)證會(huì)?；羧A德梅岑鮑姆（Howard Metzenbaum）等參議員認(rèn)為《法案》不合理干預(yù)商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)，建議某品種累積銷(xiāo)售額如果達(dá)到2億，即收回市場(chǎng)專營(yíng)權(quán)，但議案未通過(guò)國(guó)會(huì)。

1994年6月的聽(tīng)證會(huì)重點(diǎn)是探討如何進(jìn)一步限制藥品價(jià)格。有議員建議，授予孤兒藥4年專營(yíng)期，接近時(shí)限產(chǎn)品所有人憑借銷(xiāo)售記錄申請(qǐng)后續(xù)3年專營(yíng)權(quán)。此議案同樣未通過(guò)國(guó)會(huì)，原因是審計(jì)難度巨大。

3.4 《法案》修訂中的有關(guān)利益沖突

《法案》涉及多方面利益相關(guān)者，包括聯(lián)邦政府、企業(yè)、患者，法案修訂即上述各方利益調(diào)和的過(guò)程。聯(lián)邦政府是國(guó)家利益的代言人，《法案》動(dòng)用市場(chǎng)專營(yíng)期等手段屬于干預(yù)正常市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)及資源分配的行為，美國(guó)政府處置謹(jǐn)慎。企業(yè)方最初并不支持該法案，尤其不滿孤兒藥優(yōu)先審批。法案施行后，制藥企業(yè)又堅(jiān)決抵制或弱化市場(chǎng)激勵(lì)措施，以捍衛(wèi)其既得利益?；颊叻椒e極推進(jìn)《法案》建立與完善，民間組織NORD是其典型代表，目前患者方仍然不滿意部分孤兒藥的高價(jià)問(wèn)題。三方暫時(shí)達(dá)成共識(shí)，優(yōu)先鼓勵(lì)新藥研發(fā)，其后市場(chǎng)調(diào)節(jié)價(jià)格。

4 《法案》的評(píng)價(jià)

《法案》是一項(xiàng)較為成功的法案，積極作用突出。首先，豐富了孤兒藥市場(chǎng)。1983年美國(guó)僅有10個(gè)孤兒藥品種流通，至法案實(shí)行后第15年，美國(guó)共有183個(gè)孤兒藥品種流通[11]。目前美國(guó)批準(zhǔn)孤兒藥共239個(gè)品種（其中單獨(dú)用于罕見(jiàn)病的藥物52種；適用于多種罕見(jiàn)病的藥物77種；具有其他普通適應(yīng)證的藥物110種[12]）。其次，給予孤兒藥研發(fā)更多便利。以臨床試驗(yàn)補(bǔ)助政策為例，自1983年，國(guó)會(huì)給予8項(xiàng)孤兒藥的臨床試驗(yàn)50萬(wàn)的基金贊助。至2002年，基金額度已經(jīng)提升至1350萬(wàn)，支持的項(xiàng)目達(dá)到4000項(xiàng)[13]。最后，推動(dòng)生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。最初生物藥無(wú)法申請(qǐng)專利，研發(fā)投入較難收回?！斗ò?985》才使得生物制藥產(chǎn)業(yè)成長(zhǎng)為朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)。

《法案》造成部分負(fù)面影響，其中最嚴(yán)重的是孤兒藥高價(jià)問(wèn)題。有研究證實(shí)2008年9%的孤兒藥產(chǎn)品達(dá)到了“重磅炸彈”標(biāo)準(zhǔn)，此外25種孤兒藥單年銷(xiāo)售額超過(guò)1億美金[14]。

5 《法案》的建立與修訂過(guò)程對(duì)我國(guó)的啟示

《法案》的建立和修訂過(guò)程是美國(guó)發(fā)現(xiàn)和應(yīng)對(duì)孤兒藥問(wèn)題的過(guò)程。深入研究美國(guó)的經(jīng)驗(yàn)對(duì)我國(guó)相關(guān)立法工作具有借鑒意義。

5.1 結(jié)合國(guó)情合理定義孤兒藥

從1984－1985年《法案》建立和修訂，孤兒藥定義是以經(jīng)濟(jì)參數(shù)為依據(jù)，兼顧本國(guó)的罕見(jiàn)病患者數(shù)據(jù)。美國(guó)《法案》的立法模式具有重要的啟發(fā)意義，我國(guó)在進(jìn)行孤兒藥界定時(shí)不妨效法，一方面參考對(duì)本國(guó)疾病譜、發(fā)病率等定量數(shù)據(jù)，另一方面兼顧企業(yè)利益，找尋企業(yè)利益與患者利益的平衡點(diǎn)，合理制定政策。

5.2 積極發(fā)揮媒體在宣傳罕見(jiàn)病方面的作用

《法案》的建立過(guò)程清楚地反映了民眾和媒體在推動(dòng)罕見(jiàn)病患者需求方面的作用。我國(guó)媒體普及率較高，而且涌現(xiàn)出大批關(guān)注罕見(jiàn)病患者健康的公益網(wǎng)站，比如中國(guó)罕見(jiàn)疾病網(wǎng)、中國(guó)血友之家、月亮孩子之家等。隨著信息時(shí)代的到來(lái)，我國(guó)應(yīng)當(dāng)正視媒體的強(qiáng)大導(dǎo)向作用，對(duì)其進(jìn)行積極引導(dǎo)，使其為我國(guó)罕見(jiàn)病發(fā)現(xiàn)、呈報(bào)、反饋等做出貢獻(xiàn)。

5.3 藥物和廉價(jià)孰為優(yōu)先

美國(guó)在各個(gè)利益相關(guān)方博弈后確定“先有藥品，后調(diào)藥價(jià)”的方針，這將人們引入藥物可及性相關(guān)的辯證思考中。鼓勵(lì)孤兒藥研發(fā)固然可以推動(dòng)市場(chǎng)的豐富，同時(shí)也可能造成壟斷高價(jià)，加之我國(guó)孤兒藥大都依賴進(jìn)口，孤兒藥的高價(jià)問(wèn)題已經(jīng)凸顯。因此我國(guó)迫切需要在制定相關(guān)政策之前，確定推動(dòng)藥物研發(fā)和調(diào)整藥物價(jià)格的優(yōu)先順序。

5.4 關(guān)注孤兒藥激勵(lì)措施的潛在正性作用

《法案》的建立助推了生物藥品研發(fā)，使美國(guó)領(lǐng)軍生物制藥產(chǎn)業(yè)。案例啟發(fā)人們運(yùn)用辯證、發(fā)展的眼光評(píng)判和制定政策，綜合考慮潛在風(fēng)險(xiǎn)與收益，為我國(guó)相關(guān)政策確定基調(diào)。

綜上所述，《法案》是美國(guó)歷史上最成功的法案之一，其建立和完善的過(guò)程融合眾多利益相關(guān)方意見(jiàn)，其誕生之后產(chǎn)生眾多社會(huì)積極效益，但同時(shí)也造成部分議論?；仡櫭绹?guó)《法案》的建立過(guò)程對(duì)于我國(guó)正視、應(yīng)對(duì)孤兒藥問(wèn)題，以及規(guī)避法律運(yùn)行中的部分風(fēng)險(xiǎn)具有重大意義。

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