偏頭痛發(fā)作期治療的研究進(jìn)展

鄭麗玲，高旭光

偏頭痛是世界上常見的健康問(wèn)題之一，慢性間歇性發(fā)作是經(jīng)常就診于急診的原因[1-3]，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。其流行高峰與工作緊張程度相伴，加劇了急性患病的負(fù)擔(dān)，對(duì)工作和日常活動(dòng)造成損失。同時(shí),偏頭痛也影響到患者的家庭,使家庭協(xié)作能力下降，家庭成員間的和睦關(guān)系受到影響。

偏頭痛急性發(fā)作的有效治療尤其重要。急性用藥旨在緩解疼痛和伴隨癥狀，阻止其進(jìn)一步發(fā)展，使患者盡快恢復(fù)正常狀態(tài)。有許多藥物用于治療偏頭痛的急性發(fā)作，其中的一些是特異性針對(duì)偏頭痛治療藥物,而另一些是非特異性頭痛或疼痛的緩解藥物。治療偏頭痛急性發(fā)作的特異性藥物包括曲坦類藥物和麥角制劑,其對(duì)偏頭痛治療具有相對(duì)特效性，而不針對(duì)其他非頭痛或疼痛障礙性疾病。非甾體類抗炎藥物(NSAID)、精神安定劑或止吐藥、巴比妥酸鹽、抗組胺藥以及阿片類藥物是非特異性治療藥物,也可用于治療偏頭痛的急性發(fā)作。

1 補(bǔ)液

偏頭痛常伴有惡心和嘔吐，有些患者在先兆期常有多尿，加上偏頭痛發(fā)作期攝入不足，體質(zhì)衰弱，這些因素均可引起患者的體液丟失；脫水能加重偏頭痛，使治療變得困難[4]。靜脈補(bǔ)液非常關(guān)鍵，保持水電解質(zhì)平衡對(duì)治療有幫助，是偏頭痛急性發(fā)作治療流程中不可或缺的組成部分。補(bǔ)液還可避免因偏頭痛患者服用多巴胺受體拮抗劑等藥物導(dǎo)致的體位性低血壓以及使用一些止痛藥物所帶來(lái)的腎臟毒性，良好的水化具有一定的腎保護(hù)作用。

2 偏頭痛急性發(fā)作的治療藥物

藥物的選擇應(yīng)根據(jù)患者的具體病情特征[5]。根據(jù)患者的頭痛特點(diǎn),包括頭痛發(fā)作最嚴(yán)重的時(shí)間、疼痛的嚴(yán)重程度、伴隨癥狀和可能的致殘程度[6]。偏頭痛急性期治療的目標(biāo)是減少治療后復(fù)發(fā),快速恢復(fù)患者的功能狀態(tài),減少其他藥物的使用及后續(xù)使用的醫(yī)療資源,治療成本最小化和不良反應(yīng)最少[7]。

特異性治療急性偏頭痛的藥物包括曲坦類藥物和麥角制劑,此類藥物對(duì)偏頭痛和一些主要的頭痛障礙性疾病有效,但一般不傾向于用于其他疼痛類疾病。

2.1 曲坦類藥物 曲坦類藥物是5羥色胺(5-HT)1B和5-HT1D受體激動(dòng)劑，是偏頭痛的特異性治療藥物；通過(guò)引起血管收縮,降低三叉神經(jīng)第一、二級(jí)神經(jīng)元釋放神經(jīng)肽而發(fā)揮止痛作用[8]。最早和最廣泛被研究的曲坦類藥物是舒馬曲坦。目前主要有7種曲坦類藥物用于臨床。這些新的曲坦類藥物在化學(xué)成分、起效時(shí)間和耐受性方面更好。具有較長(zhǎng)t1/2的曲坦類藥物使頭痛復(fù)發(fā)次數(shù)減少,頭痛發(fā)生減慢。對(duì)重癥偏頭痛伴有惡心癥狀者，可以采取曲坦噴霧劑鼻腔給藥；另一種方法是在曲坦類藥物基礎(chǔ)上添加止吐藥。由于曲坦類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)略有不同,一種曲坦類藥物無(wú)效時(shí)，嘗試采用其他種類的曲坦類藥物，可能會(huì)獲益。

舒馬曲坦的t1/2為3 h，注射劑起效最快。劑量有25、50、100 mg，每日最大劑量200 mg。佐米曲坦和利扎曲坦可以舌下含服。此外，還有阿莫曲坦、依立曲坦、那拉曲坦和夫羅曲坦。利扎曲坦最快30 min起效,而那拉曲坦和夫羅曲坦起效最慢,但t1/2長(zhǎng)，為4 h，最長(zhǎng)分別可達(dá)6、26 h。其他曲坦類藥物45～60 min起效，t1/2為2～5 h。曲坦類藥物盡早使用最為關(guān)鍵。這些藥物對(duì)于偏頭痛的早期階段最有效。臨床最常使用的曲坦類藥物是舒馬曲坦和那拉曲坦。曲坦類藥物與NSAID聯(lián)合使用效果更好。

研究證明，曲坦類藥物的急性治療相對(duì)安全和有效[9]。曲坦類藥物也不是全都有效，只有1/3的患者用藥后2 h頭痛消失，約1/4的偏頭痛患者無(wú)效。對(duì)曲坦類藥物無(wú)效或有禁忌證的患者，可以給予NSAID和吩噻嗪類藥物替代。曲坦類藥物使顱內(nèi)血管收縮，理論上也可以導(dǎo)致顯著的冠狀血管收縮。出于這一緣由，曲坦類藥物應(yīng)避免在卒中、冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓未能控制和周圍性血管疾病的患者使用。肝損害、腎損害和伴有偏癱的偏頭痛也是其使用的禁忌證。

2.2 麥角制劑 麥角是第一個(gè)可用于治療偏頭痛的藥物，但自從廣泛使用曲坦類藥物后其臨床使用逐漸減少[10]。用于臨床的兩種麥角制劑是麥角胺和雙氫麥角胺(DHE),它們通過(guò)刺激腎上腺能和5-HT受體而起效。DHE治療偏頭痛的作用機(jī)制包括抑制三叉頸復(fù)合體的二級(jí)神經(jīng)元；劑量為0.5或1.0 mg，靜脈注射或肌肉注射；靜脈注射的常見不良反應(yīng)是惡心，治療前需要給予止吐藥。已經(jīng)使用曲坦類藥物治療的患者不應(yīng)使用麥角制劑。與曲坦類藥物一樣,麥角制劑不宜用于心血管疾病或伴有偏癱的偏頭痛患者。

麥角胺有兩種劑型，口服用藥和栓劑。麥角胺最適合用于發(fā)展緩慢且沒有早期惡心癥狀的偏頭痛患者，其主要不良反應(yīng)是惡心。口服生物利用度低并且常引起惡心，因此臨床不常使用。其使用應(yīng)該限制為每月不超過(guò)10 d，以防止藥物濫用。

DHE比麥角胺有較少的不良反應(yīng)，但是由于口服生物利用度低，多是經(jīng)鼻、肌肉注射或靜脈注射使用。其禁忌證包括妊娠、既往有腦血管疾病史或血壓未能控制者。

2.3 非特異性治療藥物 使用非特異性治療藥物常因?yàn)槠渌委煼椒ㄓ薪勺C、成本高或者療效不佳。這些非特異性藥物可能在患者來(lái)咨詢前已經(jīng)被嘗試過(guò)。盡管非特異性治療藥物對(duì)于一些患者是可行的，但重要的是要提醒患者不要過(guò)度使用?；颊呓邮苤委?，療程應(yīng)該為2～3 d/周或每月不超過(guò)15 d，以防止過(guò)度用藥性頭痛的發(fā)生[11]。

2.3.1 NSAID 患者在就診于急診室之前通常在家里已經(jīng)服用過(guò)NSAID，可以采用肌肉注射或靜脈注射給藥，如水楊酸、酮咯酸和雙氯芬酸等，這些藥物在國(guó)內(nèi)不常使用。NSAID通常比較安全，并有良好的耐受性。可以聯(lián)合曲坦類藥物以增強(qiáng)療效。雙氯芬酸和布洛芬已經(jīng)被證明對(duì)于中等強(qiáng)度的偏頭痛有效[12]?；顒?dòng)性消化性潰瘍是其禁忌證，并應(yīng)警惕腎功能不全和嚴(yán)重哮喘的發(fā)生。

2.3.2 中樞多巴胺受體阻斷劑 多巴胺超敏被認(rèn)為在偏頭痛的先兆癥狀中起一定的作用，如打哈欠、惡心和嘔吐，多巴胺受體阻斷劑通過(guò)限制從三叉神經(jīng)-頸反射傳輸?shù)角鹉X的疼痛感知而抑制疼痛。一些多巴胺受體拮抗劑已被證明在治療急性偏頭痛方面有用。目前有3類藥物用于急性偏頭痛的治療：吩噻嗪類、丁酰苯和甲氧氯普胺(滅吐靈、胃復(fù)安)。這些藥物的止吐性能有助于伴有惡心的偏頭痛患者的治療。但除了抗多巴胺效應(yīng),許多此類藥物還有抗組胺和抗膽堿能作用，嗜睡是其常見的不良反應(yīng)[13]。

氯丙嗪用于急性偏頭痛治療的有效性有很好的偱證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？梢钥诜⒓∪庾⑸浠蜢o脈注射給藥，有效劑量為0.1 mg/kg或37.5 mg靜脈注射。

氟哌利多可以用于急性偏頭痛的治療，但不作為偏頭痛的一線治療藥物。該藥有QT延長(zhǎng)和扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的不良反應(yīng)，不宜作為常規(guī)藥物使用，如決定使用時(shí)應(yīng)有心電圖監(jiān)護(hù)?？伸o脈注射或肌肉注射給藥，劑量為2.5～5.0 mg。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，氟哌啶醇治療急性偏頭痛有效，但常見不良反應(yīng)為靜坐困難，也可見到QT間期延長(zhǎng)[14]。

甲氧氯普胺是5-HT3受體拮抗劑，具有抗多巴胺能作用。偏頭痛急性發(fā)作時(shí)給予10 mg肌肉注射或靜脈注射?？赡艿牟涣挤磻?yīng)包括嗜睡、頭暈和靜坐困難。

2.3.3 巴比妥酸鹽 美國(guó)頭痛學(xué)會(huì)只推薦將其作為鎮(zhèn)靜劑使用[12]。根據(jù)研究，它們可能通過(guò)減弱中樞敏感性而起效。但布他比妥有潛在的藥物濫用可能[15]。

2.3.4 抗組胺藥 包括異美丁及其復(fù)合鎮(zhèn)痛藥，治療中重度頭痛[8]。對(duì)曲坦類藥物無(wú)效或者不能容忍曲坦類藥物不良反應(yīng)的患者可能有效。

2.3.5 糖皮質(zhì)激素 目前，無(wú)系統(tǒng)研究短療程使用口服糖皮質(zhì)激素治療偏頭痛的療效，無(wú)偱證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明激素治療急性偏頭痛的有效性,臨床醫(yī)生憑經(jīng)驗(yàn)使用。有兩項(xiàng)Meta分析顯示地塞米松能減少偏頭痛急診出院后頭痛的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。但應(yīng)注意，短期的高劑量糖皮質(zhì)激素有導(dǎo)致骨壞死的情況。

2.3.6 阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因復(fù)方制劑 阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因復(fù)方制劑已被實(shí)踐證明對(duì)偏頭痛有效[18]。但咖啡因易導(dǎo)致藥物濫用，應(yīng)慎用。

2.3.7 阿片類藥物 此類藥物治療偏頭痛存在很多缺點(diǎn)，通常不被用于一線治療。阿片類藥物在治療急性偏頭痛方面效果不如DHE、酮咯酸、苯丁酮和酚噻嗪類等藥物，而且不良反應(yīng)較多。阿片類藥物單獨(dú)使用常達(dá)不到止痛效果，需要其他偏頭痛特異性藥物的輔助，可能損害偏頭痛預(yù)防用藥的效果；此外，阿片類藥物有可能有助于變成慢性偏頭痛和藥物過(guò)度使用性頭痛。阿片類藥物依賴的患者與不用此類藥物的同樣頭痛發(fā)作頻度患者相比，具有更多的喪失勞動(dòng)能力、抑郁和焦慮等問(wèn)題[13]。

2.3.8 丙戊酸鈉 是一種公認(rèn)的對(duì)偏頭痛預(yù)防和治療有效的藥物，其作用機(jī)制尚不清楚，似乎能有效終止硝酸甘油誘導(dǎo)的偏頭痛發(fā)作。它能增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的功能，減低三叉神經(jīng)核的活性。使用的負(fù)荷劑量范圍300～1 200 mg，但療效與劑量之間沒有明確的相關(guān)性。丙戊酸鈉能通過(guò)胎盤，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸的報(bào)道，孕齡婦女應(yīng)用該藥之前推薦查尿妊娠試驗(yàn)。丙戊酸鈉的使用禁忌證包括肝臟疾病和尿素循環(huán)缺陷[19]。

偏頭痛第一次發(fā)作可能不典型,先兆或前驅(qū)癥狀,如情緒變化、疲勞或者肌肉緊張，可能是最初的癥狀。在前驅(qū)癥狀發(fā)作時(shí)，可以保持水化或者休息以避免疼痛進(jìn)展為偏頭痛。頻繁使用急性期治療藥物(如曲坦類藥物、麥角胺、簡(jiǎn)單的止痛劑、聯(lián)合使用鎮(zhèn)痛藥、布他比妥、咖啡因或者異美丁)，會(huì)造成藥物應(yīng)用過(guò)度，引起藥物性頭痛。當(dāng)使用曲坦類藥物、麥角胺、阿片類藥物或聯(lián)合超過(guò)10 d/月或者使用止痛劑>15 d/月,超過(guò)3個(gè)月，則可定義為藥物濫用[20]。

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