云南省醫(yī)療機構制劑注冊申報現(xiàn)狀淺析

萬玫，楊繼紅（1.云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證審評中心，昆明650101；.昆明醫(yī)學院藥學院，昆明 650000）

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局于2005年頒布實施《醫(yī)療機構制劑配制監(jiān)督管理辦法》（試行）和《醫(yī)療機構制劑注冊管理辦法》（試行）（以下簡稱20號令）的要求，截止到2011年12月31日，云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證審評中心（以下簡稱審評中心）共接收全省新制劑注冊申請29件，但審查發(fā)現(xiàn)大部分資料存在諸多問題，不符合注冊要求，需要補充修正資料。為此，筆者通過對制劑室現(xiàn)狀及申報資料中集中存在的問題進行分析總結，以期達到持續(xù)改進、為醫(yī)療機構制劑新品種注冊申報提供參考的目的。

1 云南省醫(yī)療機構制劑現(xiàn)狀

20號令提高了醫(yī)院制劑的準入門檻，對申報單位資質(zhì)有了具體的規(guī)定，主要要求有：配制醫(yī)院必須擁有《醫(yī)療機構執(zhí)業(yè)許可證》；取得《醫(yī)療機構制劑許可證》；在取得醫(yī)療機構制劑批準文號后方可配制；制劑過程遵守《醫(yī)療機構制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》（GPP）；或者委托具有《醫(yī)療機構制劑許可證》的醫(yī)院或具有《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）認證證書的藥廠生產(chǎn)。申報資料的項目和藥物基礎研究方面也有較嚴格的規(guī)定，將申報資料項目細分為17項及處方工藝研究、質(zhì)量標準研究、安全性評價、臨床研究等4大類資料。這在有效地拒絕了低水平制劑的同時，也使醫(yī)院制劑室的生存面臨較尷尬的境地。20號令出臺后6年來，醫(yī)療機構制劑品種呈現(xiàn)急劇萎縮、逐年遞減的趨勢。自2010年5月起，云南省食品藥品監(jiān)督管理局對全省89家縣級以上綜合醫(yī)院和專科醫(yī)院制劑室進行全面檢查和清理，通過現(xiàn)場檢查和專項抽查，對不進行配制、技術設備力量不符合要求、醫(yī)院主動要求撤銷的38家醫(yī)院制劑室，注銷了其《醫(yī)療機構制劑許可證》，至此，云南省的醫(yī)院制劑室減少了43%。制劑品種以昆明市為例，從2005年的505個減少到279個，減少了44.8%。

云南省2005年至2011年僅接收12個制劑室的新申報制劑共29個品種的注冊申請（到期重新再注冊的不作技術審評）。其中7個制劑室的18個品種獲得注冊證，其余品種由于研究資料不全而退審，退審率37.93%。申報品種除6個改劑型品種（占20.69%）外，均未一次性通過，都不同程度地補充修正了部分資料，平均申報周期為10個月。

2 云南省醫(yī)療機構制劑注冊中存在的主要問題及原因分析

2.1 制劑需求與原材料供應難的矛盾

醫(yī)院制劑一直為臨床提供療效確定、價廉方便、富有本院治療特色和廣泛群眾基礎而市場稀缺的藥品[1]，尤其是在皮膚科、中醫(yī)科、耳鼻喉科、眼科、口腔科等專業(yè)科室用藥方面，發(fā)揮著重要的作用[2]。但同時由于醫(yī)院制劑僅能在本院使用，臨床需求有限、配制量較少，從而使得藥用原料市場供應不穩(wěn)定，來源不同的原材料可能會影響制劑的質(zhì)量穩(wěn)定。這也是導致醫(yī)院制劑品種數(shù)量嚴重萎縮的重要原因。

2.2 管理制度不嚴格，生產(chǎn)操作不規(guī)范

通過注冊現(xiàn)場考核發(fā)現(xiàn)，有66.7%的申報制劑單位由于規(guī)模較小，存在不同程度的管理制度不嚴格、生產(chǎn)操作不規(guī)范的現(xiàn)象。醫(yī)療機構應嚴格依法按章開展醫(yī)院制劑工作，強化醫(yī)院制劑的規(guī)范化管理，注重制劑人員的培訓和再教育工作，將提高制劑質(zhì)量作為醫(yī)院制劑的立身之本。

2.3 處方及工藝研究不足

云南省目前新申報的醫(yī)院制劑均為中藥制劑，來自于本醫(yī)院老中醫(yī)的經(jīng)驗方或民間草醫(yī)的傳授方。申報人對處方組成、理論依據(jù)研究不夠，屢屢出現(xiàn)相似療效中藥材的簡單拼湊、君臣佐使不分、缺乏中藥理法特色的現(xiàn)象。對工藝條件的摸索和主要技術參數(shù)的確定研究淺嘗輒止，設計試驗缺乏科學性，亦缺少試驗數(shù)據(jù)支撐，很多生產(chǎn)工藝處于不成熟狀態(tài)，一旦擴大規(guī)模生產(chǎn)，則有產(chǎn)出不合格品的風險。目前僅有2家制劑室提供的處方工藝研究基本達到了申報要求，占總申報數(shù)的16.67%。

2.4 制劑質(zhì)量控制存在隱患

很多醫(yī)院制劑質(zhì)量標準不規(guī)范或過于簡單、檢驗力量薄弱、儀器較少、檢驗項目不全，制劑質(zhì)量控制存在隱患。中藥制劑質(zhì)量標準應參照《中藥新藥質(zhì)量標準研究的技術要求》進行修訂與提高。原則上要求增加鑒別項和含量測定項，并以君藥、主藥為主，總鑒別項目原則上應達到藥味總數(shù)的1/2～1/3以上，至少應有1種成分的含量測定，首選君藥（主藥）、貴重藥、毒性藥制訂含量測定項目。此項的補充修正資料率在90%以上，可見質(zhì)量控制是醫(yī)院制劑的薄弱環(huán)節(jié)。

2.5 不重視穩(wěn)定性試驗考察

穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。目的是考察藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的處方設計、工藝改進、質(zhì)量研究、生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗確立藥品的有效期[3]。從申報情況來看，83.3%的申報者對穩(wěn)定性試驗考察工作的理解存在偏差，導致試驗方法及分析方法有誤，從而對后續(xù)的基礎研究工作未起到指導性作用。

2.6 缺乏藥效學研究、毒性研究、安全性評價

20號令附件一規(guī)定：“根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過程未使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎發(fā)生變化），且該處方在本醫(yī)療機構具有5年以上（含5年）使用歷史的中藥制劑，可免報資料項13－17”（即藥效學試驗、急性毒性試驗、長期毒性試驗、臨床研究方案及總結）。從申報情況來看，83.3%的申報者希望通過這一條來免報，因此未提交足夠的藥效及安全性評價試驗。但業(yè)內(nèi)一直對“傳統(tǒng)工藝”的理解存在爭議。《衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局、國家食品藥品監(jiān)督管理局關于印發(fā)加強醫(yī)療機構中藥制劑管理意見的通知》中對傳統(tǒng)工藝的注釋為：“利用傳統(tǒng)工藝配制是指配制工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致，包括中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水提取制成的固體、半固體和液體傳統(tǒng)劑型、現(xiàn)代劑型，也包括按傳統(tǒng)方法制成的酒劑、酊劑?！痹撟⑨屆鞔_了傳統(tǒng)工藝的范疇，使得申報者和審評人員的可操作性更強。

2.7 臨床觀察指標不明確、療效判定缺乏科學依據(jù)

41.7%的申報者未設立確切的臨床觀察指標，或設立的指標與擬治療病癥不相符；未提供完整的病例統(tǒng)計，缺乏研究資料的收集和整理，僅由患者口述或重復就診就判斷是否痊愈或改善，缺乏客觀的量化標準及醫(yī)學數(shù)據(jù)，不具有科學依據(jù)。

2.8 部分藥材尚無法定標準

云南省有得天獨厚的自然條件，孕育了豐富多彩的中藥資源。據(jù)普查資料統(tǒng)計，云南省藥用動植物資源占全國資源總數(shù)的51%，約有6559個品種，但資源利用率低，收載于《中國藥典》及地方標準的品種僅占中藥資源總數(shù)的12%[4]，許多來源于民間或民族藥的新制劑由于缺乏藥材標準而不能申報。

2.9 研究經(jīng)費不足

醫(yī)院制劑研發(fā)中有關系統(tǒng)全面性研究的費用支出較大，其中藥效及安全性評價試驗多需委托有資質(zhì)的科研機構承擔，其試驗周期較長、費用不菲，大多數(shù)醫(yī)院不愿承擔。這是該類資料缺乏的最直接的原因。

3 討論與結論

3.1 重視基礎性試驗研究

通過對審評情況的分析，筆者認為，云南省醫(yī)療機構制劑新品種注冊申報總體水平較低，除設施設備、人員管理的因素外，對新制劑的基礎性試驗研究工作明顯不足。對研究工作應開展的項目、目的等不甚明了，在工藝處方研究、質(zhì)量控制研究、藥效及安全性評價和臨床研究4個方面均存在不同程度的缺失。建議申報者對存在問題較多的穩(wěn)定性試驗考察和質(zhì)量標準研究中的鑒別試驗等內(nèi)容，應參照最新版《中國藥典》進行。另外，還應參考國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的有關中藥、天然藥物的18項技術指導原則，這些指導原則涵蓋了申報中所有環(huán)節(jié)的具體試驗要求，如原料的前處理、提取純化、制劑研究、中試研究、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性試驗研究、急性毒性、長期毒性、一般藥理學研究以及藥品說明書撰寫原則、臨床試驗報告撰寫原則等要求，規(guī)范試驗行為和申報資料撰寫，從而提高申報效率、避免重復試驗，提高技術審評通過率。

3.2 精選品種，突出特色

醫(yī)院制劑品種若過多、過雜，勢必減少優(yōu)勢制劑的產(chǎn)量，并增加制劑配制、管理成本及風險，品種分散同時也導致原料來源不穩(wěn)定，不利于制劑的質(zhì)量控制[5]。應發(fā)揮云南省自然資源豐富的優(yōu)勢，抓住中藥制劑具有廣大的發(fā)展空間這一優(yōu)勢，結合醫(yī)院治療特色，從長期醫(yī)療實踐中總結出療效確切的經(jīng)驗方[6]，深度挖掘本院制劑中影響力廣、效益好的特色品種重點開發(fā)利用，提高醫(yī)療機構制劑的經(jīng)濟效益。

3.3 加強科研協(xié)作

為解決研發(fā)硬件設備及研究經(jīng)費問題，發(fā)揮“新藥搖籃”的作用，一些科研院所也在呼吁醫(yī)藥科研大協(xié)作，聯(lián)合科研院所與藥廠、醫(yī)院的力量，著力于推動一些市場前景好、有特色、受歡迎、療效特殊的醫(yī)院制劑走向新藥開發(fā)之路，共同推動云藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展[7]。醫(yī)院制劑室應挖掘自身潛質(zhì)，由單純的供應保障型向技術開發(fā)型轉變，配合臨床治療特色進行新制劑研制，這將成為未來醫(yī)院制劑申報工作的重點和發(fā)展方向。

[1]任貽軍，高逢喜.醫(yī)院制劑的存在與未來的發(fā)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2008，24（4）：618.

[2]楊慶華.醫(yī)院制劑室未來趨勢[J].山西醫(yī)藥雜志，2007，36（11）：997.

[3]陳旭，趙楊，翟穎，等.北京市醫(yī)療機構制劑再注冊申報要求及注意事項[J].首都醫(yī)藥，2011，18（20）：5.

[4]魏京海，魏毅，張純，等.院內(nèi)制劑路在何方[J].中國醫(yī)院院長，2006（18）：28.

[5]趙懷全.醫(yī)療機構制劑配制方式的探討與政策分析[J].中國藥房，2011，22（41）：3855.

[6]孫駿，郭立瑋，張?zhí)K琳，等.江蘇省醫(yī)療機構制劑現(xiàn)狀分析[J].中國藥房，2010，21（9）：788.

[7]朱兆云.云藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迫切需要科研大協(xié)作[J].云南中醫(yī)學院學報，2004，27（2）：1.