中藥方劑的復(fù)雜性科學(xué)特性及其研究探討

羅超應(yīng)，羅磐真，鄭繼方，謝家聲，羅永江，李錦宇，辛蕊華，王貴波

(1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所，甘肅省中獸藥工程技術(shù)研究中心，蘭州 730050;2.戶縣中醫(yī)醫(yī)院，陜西 戶縣 710300)

有是證，用是方。中藥方劑都有其適應(yīng)證，這與西藥方劑似乎并沒有多大的區(qū)別。西醫(yī)處方也常有2種以上的藥物應(yīng)用，但其多是針對不同病因而各自為戰(zhàn)的一個藥物大拼盤;而中藥處方是根據(jù)君臣佐使理論將所有藥物組成一個整體，針對一個證候而設(shè)，從而使中藥方劑與西藥方劑有著本質(zhì)的不同，有復(fù)雜性科學(xué)的特點。這一點不僅涉及到中藥方劑的安全性與有效性，而且對中藥方劑的正確認(rèn)識與研究也具有非常重要的意義。故此不揣淺陋，對此做一探討以拋磚引玉。

1 中藥方劑中藥物作用之“非線性”特點

辨證施治是中醫(yī)藥的一大特點與優(yōu)勢，其實質(zhì)就是一種狀態(tài)分析與處理。由于其證候(狀態(tài))是對疾病發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸過程中各種因素(致病性因素與非致病性因素、機(jī)體因素與環(huán)境因素、生物學(xué)因素與心理、社會、自然等因素)相互作用綜合結(jié)果的認(rèn)識與把握，使其不同于西醫(yī)藥的疾病是對特定病因病理的認(rèn)識與把握，從而決定了其處方的多因素綜合作用的非線性特點，而不同于后者一對一的線性關(guān)系特點。

1.1 中藥處方的整體作用不僅藥味有主次之分，且每味藥的用量也有很大的不同。換句話來說，中藥處方的藥味相同，其藥物用量的變化就會導(dǎo)致其主治的不同。如《傷寒論》的桂枝湯，桂枝芍藥同用三兩，意在調(diào)和營衛(wèi)、主治太陽中風(fēng)表虛證;而桂枝加桂湯，桂枝用五兩，芍藥用三兩，則為溫通心陽、平降沖逆之劑，主治心陽虛所致的奔豚癥;而桂枝加芍藥湯，芍藥用六兩，桂枝用三兩，則為調(diào)和營衛(wèi)、緩急止痛之劑，主治太陽腹痛證。承氣湯3方均為苦寒攻下之劑;少陰寒化證中的四逆湯、通脈四逆湯、白通湯和白通加豬膽汁湯4方，雖同為回陽救逆之劑等，但由于其各自的藥物組成及用量的不同，使其臨床作用與適應(yīng)證各有不同。再如臨床上常有只是對藥物用量進(jìn)行了調(diào)整，處方的藥味組成并沒有改變，而其療效就發(fā)生了從無到有的顯著改變。

1.2 西藥處方的藥物用量多是根據(jù)患者的體質(zhì)量進(jìn)行估算的，而臨床實際中不同的中醫(yī)大夫或是同一中醫(yī)大夫針對不同的證候用藥，其藥物用量會有很大的不同。如同樣是當(dāng)代名醫(yī)用附子治心衰，李可最大量一晝夜可達(dá)600 g，祝味菊最大量為45 g，姜春華用9 g，而李翰卿則僅用0.3 g，其間最大相差2000倍。再如李可大劑量用附子是根據(jù)情況分為5個等級進(jìn)行應(yīng)用:輕者陽虛附子用小劑10 g;稍重陽衰附子用平劑15～30 g;重者隱性心衰、格陽、戴陽證附子用平劑30 g;甚者亡陽、心衰重癥附子用中劑45～90 g;危者垂死心衰附子用大劑100～200 g。同時凡附子用量超過30 g時，不論原方有無皆加炙甘草60 g，以監(jiān)制附子毒性。附子用于慢性心衰者加冷水1500 ml，文火煮取500 ml，煎煮時間為1.5h左右，每日分2～3次服;危急瀕死的心衰病人使用大劑破格救心湯時，則用開水武火急煎隨煎隨灌等［1］。這令建立在傳統(tǒng)科學(xué)觀念之上的西醫(yī)藥學(xué)很難理解。

1.3 實驗研究證實，中藥在不同的證候狀態(tài)下使用其藥效是不同的。如四逆湯對正常小鼠的巨噬細(xì)胞吞噬率、吞噬指數(shù)及溶菌酶含量無明顯影響，但能使受環(huán)磷酰胺抑制的小鼠指標(biāo)達(dá)到正常水平［2］。黃芪多糖(50、200 g/L)體外對正常小鼠ConA活化的脾細(xì)胞產(chǎn)生IL-2無明顯作用，而對大黃“脾虛”小鼠IL-2的產(chǎn)生具有促進(jìn)作用。補中益氣湯能明顯增強脾虛小鼠淋巴細(xì)胞IL-2活性，而對正常小鼠無影響［3］。其實西藥中也有這種情況，如生物鐘現(xiàn)象與藥物的過敏與耐受性等，只是由于傳統(tǒng)科學(xué)的“單因素線性分析”思維習(xí)慣，在實際中常常將其忽視或無法具體實施而已。

2 中藥方劑之“整體不等于部分之和”特點

由于中藥方劑中藥物作用之“非線性”特點，以及中藥方劑組成的整體性特點，使中藥處方具有整體大于部分之和的非線性作用特點，而不同于西藥處方各自為戰(zhàn)的線性作用。西藥之間也存在著相互作用，西醫(yī)藥學(xué)也重視藥物之間的相互作用認(rèn)識與把握，只是其多局限于2種藥物之間;而中醫(yī)藥學(xué)的觀察與認(rèn)識是在整體處方上，其不僅關(guān)注整體處方的藥物配伍、炮制及其適用證候，使其經(jīng)驗積累與所認(rèn)識的規(guī)律更具有整體復(fù)雜性的特點，遠(yuǎn)比西醫(yī)藥學(xué)深刻與廣泛。

2.1 整體處方的作用并不等于各藥物作用之和

如單味附子的強心作用既不明顯又不持久且有毒性;甘草、干姜的藥理研究亦表明并無強心功效，而3味藥物通過一定比例組成四逆湯，強心作用卻大增且藥力持久而無毒副作用。補中益氣湯在治療胃下垂、子宮脫垂等一些重癥肌無力性疾病時，療效較佳;而若去掉方中的柴胡、升麻則作用大減，單用升麻、柴胡也無相應(yīng)的治療作用等。黃連素與黃連解毒湯(含黃連、黃芩、黃柏、梔子)誘導(dǎo)金黃色葡萄球菌耐藥性比較研究發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌對后者較前者遠(yuǎn)不易產(chǎn)生耐藥，二者三代耐藥馴化后的MIC 相差16 倍［4］。

2.2 由于藥物配伍與炮制的不同，其煎液中的有效或毒性成分含量并不相同，從而導(dǎo)致其處方療效與臨床毒副反應(yīng)性等巨大區(qū)別。如據(jù)報道，在關(guān)木通與含同劑量關(guān)木通的龍膽瀉肝湯，以及關(guān)木通分別與六味地黃丸、滋陰藥、利水藥、清熱藥及甘草等中藥配伍對其煎液中馬兜鈴酸A含量影響的比較研究中發(fā)現(xiàn)，龍膽瀉肝湯與關(guān)木通加六味地黃丸及關(guān)木通加滋陰藥的配伍，能顯著減少其煎液中的馬兜鈴酸A含量;關(guān)木通加利水藥與關(guān)木通加清熱藥，其煎液中的馬兜鈴酸A含量減少不顯著;而關(guān)木通加甘草與關(guān)木通加附子，均可顯著增加其煎液中的馬兜鈴酸A含量［5，6］。在關(guān)木通原藥材與其炮制品中馬兜鈴酸A含量的比較研究中發(fā)現(xiàn)，關(guān)木通經(jīng)過炒焦或與滑石粉或與麥麩炒后，其煎液中的馬兜鈴酸A含量均有顯著性降低(P＜0.01)。

2.3 不能惟成分論

由于生物機(jī)體的復(fù)雜性及其與藥物之間，以及不同藥物之間相互作用的復(fù)雜性，決定了藥物的藥效與毒性不僅取決于藥物本身，而且還與藥物的用法、用量有很大的關(guān)系。如黃芪在20g以內(nèi)具有明顯的利尿作用，而在20～30g則趨向抑制;黃芪在15g以內(nèi)有升壓作用，而在35g以上則出現(xiàn)降壓作用;甘草4g以內(nèi)起調(diào)和作用，5～10g則有溫胃養(yǎng)心之功，30g以上就有類似激素的作用［7］。黃連3g時有一定的健胃作用，而當(dāng)重用至30g以上時才可有效降低血糖，還能預(yù)防心律失常。眾所周知，三氧化二砷是一種劇毒物質(zhì)，而據(jù)報道是目前治療兒童急性早幼粒細(xì)胞性白血病的一種較理想藥物［8］。相反不合理地使用人參、小柴胡湯等，也可以引起毒副反應(yīng)甚至致死人命。

3 以復(fù)雜性科學(xué)理念指導(dǎo)中藥方劑學(xué)研究

由于中藥方劑“非線性作用”與“整體不等于部分之和”等特點，使得以往沿用傳統(tǒng)科學(xué)“單因素線性分析”的認(rèn)識方法與觀念進(jìn)行中藥方劑學(xué)研究，就有點太簡單化了。中藥方劑學(xué)研究必須轉(zhuǎn)變科學(xué)觀念，以復(fù)雜性科學(xué)理念為指導(dǎo)，使中藥方劑學(xué)研究更趨科學(xué)與合理。

3.1 重視整體作用特點

由于中藥處方作用的“整體并不等于各部分之和”等特點，使得中藥處方研究并不等于其各種藥物研究的組合，藥物在處方中的作用亦并不等于其單獨作用。那么，中藥方劑研究僅有拆方研究是不夠的，更要重視對其藥物之間的配伍、炮制及使用方法等組織關(guān)系與結(jié)構(gòu)方式的認(rèn)識與把握。換句話來說，脫離了整體處方的藥物研究是不準(zhǔn)確的，而只有在整體處方作用中去觀察和認(rèn)識藥物的作用，才能做到更加科學(xué)準(zhǔn)確。如上文中提到的關(guān)木通，因為與不同藥物進(jìn)行配伍或經(jīng)過不同的炮制后，無論其煎液中的馬兜鈴酸含量還是其生物學(xué)效應(yīng)，都有很大的不同。然而，在比利時馬兜鈴酸腎毒事件的影響下，不僅關(guān)木通遭禁，而且凡是含有馬兜鈴酸的中藥也都廣受牽連，是否有些太簡單化了?因為在我國含有馬兜鈴酸的中藥較多，均有堅實的臨床用藥基礎(chǔ)，國外報道的含馬兜鈴酸藥物導(dǎo)致腎毒性病例，多是按照植物藥長時間超量服用的，一般服用都在1年以上，有的長達(dá)3年，配方用量超過《中國藥典》規(guī)定的 50 倍，出了問題責(zé)任在誰［9～11］?

3.2 “初始條件”不容忽視

復(fù)雜性科學(xué)認(rèn)為，在復(fù)雜性系統(tǒng)中各種物質(zhì)或因素的作用之所以具有非線性的特點，是由于各種物質(zhì)與因素作用時的“初始條件”不同。如蝴蝶效應(yīng)只能發(fā)生在特定的復(fù)雜氣象條件下，1只蝴蝶扇動翅膀可以引起一場颶風(fēng);生物鐘現(xiàn)象、藥物的過敏與耐受現(xiàn)象及中藥針灸的雙向調(diào)節(jié)作用等，都是由于生物機(jī)體在不同時辰、體質(zhì)條件及不同的證候狀態(tài)下所表現(xiàn)出來的不同反應(yīng)而已。中醫(yī)藥學(xué)辨證施治實質(zhì)上就是一種狀態(tài)分析與處理，其證候狀態(tài)就是對臨床實際中各種“初始條件”的認(rèn)識與把握，是中藥方劑有效與安全的前提之一，不容忽視。換句話來說，中藥方劑學(xué)研究離不開辨證施治，即在相應(yīng)的證候狀態(tài)下觀察與認(rèn)識方劑及其藥物的作用與毒副反應(yīng)，才可能做到準(zhǔn)確無誤。這不僅是千百年來的經(jīng)驗選擇，更是由中藥方劑的整體非線性作用特點所決定的。如日本小柴胡湯事件的發(fā)生，就有專家學(xué)者認(rèn)為，其絕非偶然，而是由于當(dāng)時日本廢醫(yī)存藥、中藥西用、對病不辨證的必然結(jié)果［12～14］。

3.3 “動態(tài)性變化”不可或缺

西醫(yī)藥學(xué)乃至整個傳統(tǒng)科學(xué)不是不重視“初始條件”，其受控實驗實質(zhì)上控制的就是各種條件;只是在傳統(tǒng)科學(xué)“簡化論”思想的指導(dǎo)下，愈來愈忽視臨床實際中的條件復(fù)雜多變性，而一味地重視實驗室條件控制或模擬以及所謂的分子學(xué)水平研究。結(jié)果，一方面是條件控制愈來愈嚴(yán)格，認(rèn)識似乎是愈來愈深入詳細(xì);而另一方面卻是實際效果并沒有相應(yīng)得到提高或改善，甚或是愈來愈差。如許多研究者聲稱細(xì)胞培養(yǎng)甚或計算機(jī)模型可以準(zhǔn)確與可靠地反映完整人體的功能，而由于體外試驗與其要模擬的體內(nèi)試驗系統(tǒng)缺乏一致性，使藥物發(fā)現(xiàn)的新策略，如高通量篩選(high-throughput screening)、組合化學(xué)(combinatorial chemistry)、基因組學(xué)(genomics)、蛋白組學(xué)(proteomics)與生物信息學(xué)(bioinformatics)等，并不帶來預(yù)期的新產(chǎn)品;而基因療法、干細(xì)胞研究、DNA反義技術(shù)與癌癥疫苗，至少都沒有達(dá)到預(yù)期的結(jié)果［15］。中醫(yī)辨證施治的“證候狀態(tài)分析與處理”，不僅在理論上強調(diào)要“因人、因時、因地制宜”，而且從認(rèn)識方法上保證了對臨床實際中各種因素動態(tài)變化的綜合認(rèn)識與把握，從而使其看起來似乎很粗放，卻能有效地提高西醫(yī)藥的臨床療效，并降低其毒副反應(yīng)的發(fā)生［16］。

3.4 物質(zhì)與關(guān)系相結(jié)合

方劑是通過物質(zhì)來起作用的，但其作用是在一定關(guān)系與條件下發(fā)生的。在不同的關(guān)系與條件下，其物質(zhì)的作用是不相同的。這一點決定了只重視物質(zhì)是不夠的，而是要在重視物質(zhì)的同時，更不能忽視對其關(guān)系與條件的研究。換句話來說，就是要物質(zhì)與關(guān)系相結(jié)合，偏廢哪一方都是不可取的。如中醫(yī)藥抗病原體的作用大多不明顯甚或完全沒有，在控制與處理急性感染性疾病上存在明顯不足;而由于其辨證施治狀態(tài)分析與處理能對多因素相互作用進(jìn)行認(rèn)識與把握，通過免疫功能調(diào)節(jié)與促進(jìn)毒素消除與排泄等，使其能顯著提高西藥的臨床療效，并減少或消除西藥的臨床毒副反應(yīng)發(fā)生。因此中藥方劑就應(yīng)該積極吸收西藥的新成果與新技術(shù)，以促進(jìn)其應(yīng)用的創(chuàng)新與方劑組成的創(chuàng)新;就像《傷寒雜病論》的六經(jīng)辨證與溫病衛(wèi)氣營血辨證及三焦辨證那樣，在以往的基礎(chǔ)上引進(jìn)新的診斷手段與治療方法，使中醫(yī)藥學(xué)得到了巨大的發(fā)展。

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