胰島素樣生長因子-1與糖尿病合并骨質(zhì)疏松的關(guān)系研究進展

劉潤萍，孫麗莎，陳 秋

糖尿病在全世界范圍內(nèi)呈增高趨勢，其急、慢性并發(fā)癥嚴重危害著患者的健康，而骨質(zhì)疏松被認為是其慢性并發(fā)癥之一。由于骨質(zhì)疏松易致骨折，致殘性高，使患者治療和康復更為困難，加重患者經(jīng)濟負擔。因此，應重視糖尿病與骨質(zhì)疏松關(guān)系的研究。胰島素樣生長因子(IGF)-1不僅在刺激細胞分化和增殖、骨骼生長發(fā)育、骨量和骨密度維持方面起作用，還在糖尿病及骨質(zhì)疏松中起關(guān)鍵作用。IGF-1與胰島素敏感性密切相關(guān)，通過測定體內(nèi)IGF-1的水平能更好地了解血糖及骨量的變化。本文就IGF-1與糖尿病合并骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究進展進行綜述。

1　糖尿病與骨質(zhì)疏松

隨著糖尿病患病率增加，人們對它的認識也越來越清楚。糖尿病會造成多種器官損害，其對骨的影響可導致骨量減低、骨質(zhì)疏松、骨折發(fā)生率增加及可能的骨折不愈合[1]。由于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的起病原因不同，因此影響骨代謝的因素也有所差異。目前大多數(shù)研究認為胰島素不足是導致T1DM患者骨密度降低及并發(fā)骨質(zhì)疏松的主要原因[2]。而T2DM患者的骨密度變化尚無統(tǒng)一認識，不同研究及試驗報道的T2DM患者中骨密度變化情況存在爭議[3]，發(fā)現(xiàn)患者骨密度測量有正常、升高或降低的趨勢。但目前普遍認為骨質(zhì)疏松是糖尿病的慢性并發(fā)癥。

T2DM產(chǎn)生骨質(zhì)疏松的原因可能與以下因素有關(guān)：雌激素水平下降，長期高血糖狀態(tài)，糖基化終末化產(chǎn)物(AGEs) 的蓄積，胰島素相對不足或胰島素敏感性降低，糖尿病的多臟器、血管和神經(jīng)病變等并發(fā)癥的發(fā)生，降糖藥物的使用，飲食控制等[4]。雌激素對骨代謝的作用主要是抑制骨吸收，故雌激素缺乏時骨吸收增強，可導致骨質(zhì)丟失。有研究顯示T2DM男、女患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率分別為38.0%和65.3%，女性糖尿病患者的骨質(zhì)疏松患病率明顯高于男性糖尿病患者，可能與女性的性激素水平較男性下降更多有關(guān)[5]。高血糖可導致滲透性利尿，使血清磷、鈣濃度降低，而低血鈣及低血鎂又促使甲狀旁腺功能亢進，使得甲狀旁腺素(PTH)分泌增多，破骨細胞活性增強，從而使磷、鈣動員增加，骨質(zhì)脫鈣，骨密度下降[6-7]，最終導致骨質(zhì)疏松。此外，高血糖環(huán)境能抑制細胞對鈣的攝取，使礦化結(jié)節(jié)中沉積的鈣質(zhì)減少，最終導致骨密度下降[8]。同時，高血糖抑制IGF的合成和釋放，使IGF減少，而IGF可作用于骨原細胞，增強成骨細胞(OB)的活性，促進骨膠原形成，抑制骨膠原的降解。研究表明糖尿病病程越長，骨骼表現(xiàn)骨量丟失越明顯。有研究證實，病程>10年是男性T2DM患者骨質(zhì)疏松的重要危險因素[9]。同時，體外試驗證實高血糖對骨細胞有糖基化和氧化作用[10]。另外，骨代謝與胰島素抵抗有相關(guān)性，有研究證實胰島素抵抗在T2DM及單純胰島素抵抗時均可致腎臟損傷和骨密度降低[11]。飲食治療是糖尿病的基礎(chǔ)，有些糖尿病患者過分嚴格地控制飲食，出現(xiàn)營養(yǎng)成分單一、飲食結(jié)構(gòu)不合理的情況，使鈣的攝入不足，引起骨強度下降。一項Meta分析顯示，在T2DM患者中脊椎骨折的相對危險度為1.2，髖部骨折為1.7，脛骨骨折為1.3，經(jīng)校正年齡、體育鍛煉等影響因素后上述結(jié)果仍然存在，在男性患者中也得出了同樣結(jié)果[12]。

2　IGF-1與糖尿病

IGF-1與胰島素具有顯著的結(jié)構(gòu)性同源性[13]。IGF-1已被證明能通過結(jié)合胰島素受體刺激葡萄糖在脂肪和肌肉細胞中的運輸，抑制肝葡萄糖輸出和降低血糖，同時能抑制胰島素的分泌。研究表明，糖尿病患者在胰島素不足的情況下，血清IGF-1水平很低，胰島素治療劑量增加。IGF-1基因缺失的患者被證明有嚴重的胰島素抵抗，予IGF-1治療后上述情況得到改善。IGF-1與胰島素敏感性密切相關(guān)，若IGF-1合成受損，將產(chǎn)生嚴重的胰島素抵抗。低水平血清IGF-1被證實與年齡<65歲的糖尿病患者有確切關(guān)系，年齡≥65歲的糖尿病患者未觀察到這一現(xiàn)象。因此，IGF-1可以作為年輕糖尿病患者的檢測指標。其途徑可能與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)-3抑制循環(huán)中IGF-1的重吸收有關(guān)[14]。動物實驗證實IGF-1可以增加T1DM患者對胰島素的敏感性，減少軟骨細胞的凋亡[15]。一項對美國成年人的試驗證實血清IGF-1水平可能有調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖穩(wěn)定的作用，在年輕的糖尿病患者中，IGF-1有明顯降低的趨勢[16]。因此，IGF-1水平可以作為糖尿病早期的診斷指標，同時能反映體內(nèi)胰島素敏感性。通過對IGF-1及其結(jié)合蛋白IGFBP-1對體內(nèi)血糖平衡的相關(guān)研究，可以在糖尿病治療中提供新的思路和證據(jù)[17-19]。

3　IGF-1在糖尿病骨代謝中的作用

IGF-1在刺激細胞分化和增殖、骨骼生長發(fā)育、骨量和骨密度維持方面起非常關(guān)鍵的作用。近幾年來，人們對IGF-1與糖尿病合并骨質(zhì)疏松的關(guān)系進行了深入研究。體內(nèi)很多組織可以分泌IGF-1，血液循環(huán)中約80%的IGF-1由肝臟分泌，其次來源于骨組織。骨基質(zhì)中也富含IGF-1，大部分由成熟OB和OB前體細胞產(chǎn)生，其余則來自通過骨微結(jié)構(gòu)中的小管和竇的循環(huán)及骨髓。IGF-1與其受體結(jié)合后，激活酪氨酸蛋白酶(TPK)，促進胰島素受體底物(IRS)-1磷酸化，從而調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖與代謝。IGF-1在OB和破骨細胞(OC)上均存在受體，平時儲存于骨基質(zhì)中，在骨吸收時被釋放出來，是使骨形成和骨吸收達到緊密偶聯(lián)最重要的生長因子。血液循環(huán)中的IGF-1水平在骨量的獲得和維持上起非常關(guān)鍵的作用。許多研究都證實低水平的血清IGF-1是骨折發(fā)生的危險因素。在老年人中，低水平的IGF-1將增加骨折的風險，尤其是脊柱和股骨的骨折[18]。在糖尿病患者中，均已發(fā)現(xiàn)低水平的IGF-1[19]。有研究報道用IGF-1治療骨折的糖尿病大鼠，可提高骨鈣素水平，促進OB增殖，與胰島素治療效果相當[20]。許多研究提示，雖然骨密度測定是評估骨折的金標準，但是越來越多的證據(jù)顯示，雖然在T2DM患者有較高的骨折發(fā)生率，但是骨密度卻并未降低[21]。鑒于IGF-1在骨代謝中的作用和其早期的變化趨勢，IGF-1可以提高診斷糖尿病骨質(zhì)疏松的敏感性，作為預測骨密度變化的替代。有研究證實IGF-1的變化與絕經(jīng)前女性骨轉(zhuǎn)化標志物的逐漸減少有關(guān)[22]。IGF-1的水平變化與血鈣(Ca)、血磷(PO4)、Ⅰ型膠原交聯(lián)C末端肽(CTX)、骨鈣素(OC)、Ⅰ型前膠原N末端前肽(PⅠNP)、骨堿性磷酸酶、脊柱骨密度(BMD)、股骨頸 BMD和髖關(guān)節(jié)BMD呈正相關(guān)，并且與年齡、體質(zhì)指數(shù)、血PTH呈負相性。血糖增高的糖尿病患者IGF-1水平降低，經(jīng)胰島素治療后血糖下降，IGF-1水平可恢復。在相同年齡，每周鍛煉超過60 min比久坐的絕經(jīng)前女性IGF-1水平顯著偏高。低水平的IGF-1是骨質(zhì)疏松的危險因素，而在糖尿病患者中此現(xiàn)象更為明顯[17]。

隨著糖尿病的發(fā)病率逐年上升，人們開始越來越多地關(guān)注其并發(fā)癥的治療，而骨質(zhì)疏松作為糖尿病的一種可控可治的慢性并發(fā)癥，可通過早期診斷、早期預防、早期治療達到提高患者生活質(zhì)量，減少骨折發(fā)生率、住院率及醫(yī)療成本的目的。而中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松，有減輕患者癥狀、提高生活質(zhì)量等優(yōu)勢。糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，主要由陰虛燥熱所致，久之可導致肝腎虧虛[23]。肝主筋、腎主骨，肝腎不足，筋骨失養(yǎng)，則可出現(xiàn)腰膝酸軟、不能久立，甚則腰腿骨疼痛、步履艱難等類似于骨質(zhì)疏松癥的表現(xiàn)。糖尿病性骨質(zhì)疏松與中醫(yī)之“筋痿”“骨痹”“骨枯”“腰腿痛”等病證類似。治療上以扶正祛邪為原則，注重補腎、健脾、養(yǎng)血、益精、生髓等固本之法，兼施散寒除濕、行氣活血、祛瘀止痛等祛邪之法，標本兼顧。從腎入手是治療本病的關(guān)鍵，但在補腎時要注意其病機演化，初起當以補益肝腎為主，隨著病程的進展則宜陰陽雙補。由于本病血流瘀滯貫穿始終，活血化瘀起到重要作用。有動物實驗證實中藥有促進OB產(chǎn)生IGF-1的作用，推測該中藥具有類雌激素作用，能調(diào)節(jié)IGF-1等細胞因子的分泌狀態(tài)，通過復雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)的相互作用達到治療骨質(zhì)疏松的效果[24-25]。這可能是中藥治療骨質(zhì)疏松的機制之一。

IGF-1作為神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子中的一員，其更多的效能及作用機制將被發(fā)掘和利用。目前關(guān)于IGF-1的研究大多集中在其生理病理、動物實驗等方面，在臨床實踐中報道甚少，今后將在臨床方面進行更多更深入的研究，為糖尿病和骨質(zhì)疏松的診療提供新的方法和思路。

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