硫酸鋇制劑在消化道造影中的不良反應(yīng)及并發(fā)癥研究進(jìn)展

唐興華，李 瓊，曾婉婷，劉世喜

隨著X線成像技術(shù)的出現(xiàn)，科學(xué)家們從19世紀(jì)初就開始尋找各種造影劑以增強(qiáng)人體內(nèi)部結(jié)構(gòu)的顯影對比，發(fā)現(xiàn)口服鋇混懸劑、鉍劑、鐵劑、鉛劑及鍶劑等有助于消化道的顯影。然而，隨著對這些造影劑藥理學(xué)及毒理學(xué)的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)其中大部分造影劑對機(jī)體有高毒性而被棄用。與上述造影劑相比，硫酸鋇制劑刺激性小、顯影清晰、用法簡單、價格低廉，目前仍被廣泛應(yīng)用。盡管硫酸鋇制劑在消化道造影中常規(guī)使用相對安全，但部分患者仍可發(fā)生輕到重度的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，甚至死亡［1－3］;而很多醫(yī)師對造影劑的不良反應(yīng)及并發(fā)癥認(rèn)識不足［4］。因此，本文就硫酸鋇制劑在消化道造影中的不良反應(yīng)及并發(fā)癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，討論其發(fā)生原因及防治措施，以引起更多重視。

1 硫酸鋇的化學(xué)結(jié)構(gòu)及性質(zhì)

硫酸鋇的化學(xué)式為BaSO4，相對分子量為233.4，相對比重為4.5，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，其晶體具有很高的晶格能，因此不溶于水，理論上無毒性。硫酸鋇外觀呈白色粉末狀，顆粒直徑為0.1～5.0 μm，多數(shù)為0.5～2.0 μm，遇水可形成混懸液。純硫酸鋇混懸液容易凝聚成絮狀，不利于消化道顯影。鋇 (Ba)是重金屬元素，屬于堿土金屬，具有高毒性，原子量很高，為56，因此相對于機(jī)體的軟組織而言，其更不容易透過X射線。硫酸鋇顆粒在黏膜完整的腸道中不被吸收。雖然鋇離子有毒，但混懸劑中只有極少量的鋇離子被腸道吸收，因而目前普遍認(rèn)為其對機(jī)體的危害沒有實(shí)際意義。

2 硫酸鋇制劑的性能

硫酸鋇造影劑通常是加入了添加劑的制劑，包括口服劑和灌腸劑，劑型包括片劑、粉劑、糊劑及混懸劑。由于消化道不同部位的黏膜組織不同，為達(dá)到最理想的造影效果，對硫酸鋇制劑的穩(wěn)定性、密度、黏滯度及所含化學(xué)成分 (主要指添加劑)的要求也有所不同。在一定條件下，硫酸鋇顆粒越小，其懸浮穩(wěn)定性越好;但由于懸浮穩(wěn)定性還受液體中顆粒密度的影響，當(dāng)硫酸鋇顆粒密度達(dá)到一定程度后，越小的顆粒表面接觸點(diǎn)越多，反而容易結(jié)塊。硫酸鋇顆粒濃度直接影響懸浮液的黏滯度，而黏滯度又決定了懸浮液流經(jīng)管腔的速率和在黏膜涂層形成的厚度。臨床上應(yīng)根據(jù)造影部位的需要，制成不同濃度的硫酸鋇混懸液［5］。為增強(qiáng)硫酸鋇混懸液的造影效果，并改善口感、延長保質(zhì)期等，目前至少有90種添加劑用于硫酸鋇造影劑中［6］，包括促懸浮劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、抗菌藥等。由于產(chǎn)權(quán)的原因，生產(chǎn)商通常會將硫酸鋇制劑中部分添加劑的類型和比例保密。盡管大多數(shù)添加劑是無害的，但某些成分可能會對機(jī)體造成影響，包括引起機(jī)體過敏反應(yīng)、消化道出血 (如抗絮凝劑枸櫞酸鈉)等。

3 硫酸鋇制劑的不良反應(yīng)及并發(fā)癥

硫酸鋇制劑消化道造影的不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率低，多數(shù)患者癥狀輕微并有自限性，如輕度便秘、腹瀉、腹痛等，無需處理，數(shù)日后會自行緩解。但對于下列并發(fā)癥，應(yīng)給予足夠的重視。

3.1 過敏樣反應(yīng) 過敏樣反應(yīng)是由機(jī)體對外源性物質(zhì)引起的嚴(yán)重的、可危及生命的不良反應(yīng)，包括廣義的和狹義的兩種概念。廣義者包括IgE介導(dǎo)的或非IgE介導(dǎo)的過敏性休克、無過敏原參與而臨床表現(xiàn)類似過敏性休克的反應(yīng);狹義者僅指無過敏原參與的反應(yīng)類型。硫酸鋇制劑引起的過敏樣反應(yīng)發(fā)生率很低，約為1∶250萬，在特應(yīng)性個體如變應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、哮喘等患者發(fā)生概率可能增加，有造影劑過敏史者風(fēng)險更高。目前過敏樣反應(yīng)的確切發(fā)生機(jī)制還不清楚。肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及包括組胺、5－羥色胺、血小板活化因子、白介素、補(bǔ)體等在內(nèi)的生物活性介質(zhì)在過敏樣反應(yīng)的發(fā)生中有重要作用［7－8］，可導(dǎo)致下列任何一種過敏樣高反應(yīng)性癥狀:皮膚水腫、蕁麻疹、發(fā)熱或燒灼感以及呼吸困難，更嚴(yán)重者可出現(xiàn)喉部及其他部位黏膜水腫、血壓驟降、毛細(xì)血管擴(kuò)張且通透性增高、心肌缺血、心律失常、支氣管痙攣甚至器官功能衰竭而死亡［9］。過敏樣反應(yīng)可由鋇或其制劑中的添加劑引起，也可由硫酸鋇制劑給藥時使用到的一些材料，如乳膠管、球囊、手套、直腸潤滑劑等引起。

3.2 硫酸鋇中毒 硫酸鋇是性質(zhì)穩(wěn)定且不溶于水的化合物，在正常的消化道不被吸收，也不被機(jī)體代謝。盡管如此，懸浮液中一些極細(xì)的硫酸鋇顆粒 (如粒徑0.1 μm)可以游離出鋇離子，這些游離的重金屬離子可溶于水，且可經(jīng)消化道吸收。有研究顯示，在消化道硫酸鋇制劑造影檢查4 h及8 h后在被檢者血漿和尿液中均可檢測到有統(tǒng)計學(xué)差異的鋇含量［10］;這些鋇大部分在幾天內(nèi)經(jīng)尿液和糞便排出，殘留的鋇沉積在骨骼和結(jié)締組織中。低劑量的鋇對人體的短期影響包括引起呼吸困難、血壓升高、心臟和神經(jīng)性疾病、腦炎及引流至重要器官［11］。當(dāng)患者存在腸梗阻時，腸道環(huán)境改變、黏膜屏障受損，滯留于消化道中的鋇離子可被大量吸收，引起急性中毒，甚至死亡［12］;但鋇在人體中長期存在對健康的影響目前尚不明確。

3.3 硫酸鋇肉芽 消化道硫酸鋇肉芽是比較罕見的并發(fā)癥，其發(fā)生率目前尚不清楚，結(jié)直腸硫酸鋇肉芽的報道較多，亦有報道發(fā)生于上消化道者［13］。硫酸鋇肉芽的發(fā)生機(jī)制與黏膜組織的完整性有關(guān)［14］，消化道黏膜組織的完整性可因潛在感染或已有病變而受損，也可在腸道造影給予硫酸鋇制劑的過程中因操作過于用力甚至粗暴而造成醫(yī)源性損傷。硫酸鋇顆?？山?jīng)損傷處沉積至消化道管壁，停留于黏膜和黏膜下組織，進(jìn)而形成肉芽組織。根據(jù)沉積的硫酸鋇制劑量的不同，肉芽病變可在2個月內(nèi)完全愈合而不被發(fā)現(xiàn)，也可能引起一些非特異性癥狀，如吞咽梗阻、腹痛、便血、貧血、消瘦等，需注意與消化道腫瘤相鑒別［13－14］;這些病變可能進(jìn)一步發(fā)展為瘺管、結(jié)節(jié)或潰瘍等，需及時處理。

3.4 硫酸鋇糞石嵌頓 結(jié)腸的主要功能是吸收水分，因此消化道造影后殘留于結(jié)腸中的硫酸鋇混懸液因水分被吸收而形成堅(jiān)硬的硫酸鋇糞石，進(jìn)而造成嵌頓，是下消化道造影的罕見并發(fā)癥，但在上消化道幾乎不發(fā)生，多發(fā)生于老年患者及慢性或藥物性便秘患者［15］。硫酸鋇糞石可在數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)都不產(chǎn)生任何癥狀，也可在數(shù)日至數(shù)月內(nèi)引起腸梗阻甚至腸穿孔［16－18］。消化道造影數(shù)周至數(shù)月后發(fā)生硫酸鋇糞石嵌頓者，因其癥狀無特異性而容易被誤診為胃炎、腸激惹、闌尾炎或腸梗阻［19－20］。由于這種情況多發(fā)生于老年患者，尤其是伴便秘者，患者可能因記憶力下降而忘記數(shù)周或數(shù)月前的腸道造影(尤其是鋇餐檢查)史［20］，需臨床醫(yī)師反復(fù)仔細(xì)詢問患者病史，以免誤診。

3.5 硫酸鋇制劑漏出 硫酸鋇制劑漏出至漿膜腔是很罕見但可危及患者生命的并發(fā)癥，多發(fā)生于下消化道造影，在老年患者中病死率高達(dá)75%［21］。硫酸鋇制劑造影檢查造成的醫(yī)源性結(jié)腸穿孔發(fā)生率低于0.05%，造影后再行診斷性內(nèi)鏡檢查，結(jié)腸穿孔發(fā)生率上升至1%，若內(nèi)鏡檢查伴治療性操作，則穿孔發(fā)生率進(jìn)一步增加［21］。長期接受皮質(zhì)激素治療、消化道本身有病變、管腔彈性下降患者消化道硫酸鋇制劑造影檢查并發(fā)穿孔的風(fēng)險也增加。硫酸鋇制劑經(jīng)腸腔裂傷部漏至腹腔或停留于腸腔外軟組織中，而整個造影檢查過程中不易發(fā)現(xiàn)這些漏出，部分患者可以在數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)沒有任何癥狀，因此，及時的補(bǔ)救措施也可能被延誤。漏出的硫酸鋇制劑越多，并發(fā)癥的嚴(yán)重程度越重。如果糞便中的細(xì)菌隨硫酸鋇制劑一起漏出，則患者可發(fā)生感染而危及生命。硫酸鋇制劑也可經(jīng)食管穿孔漏至縱隔，或經(jīng)瘺管進(jìn)入胸膜腔［22］。因此，懷疑食管穿孔者不能選用硫酸鋇制劑造影。漏出的硫酸鋇制劑不能被機(jī)體吸收，吞噬系統(tǒng)吞噬過程極其緩慢，必須通過外科手術(shù)進(jìn)行清除［23］。由于硫酸鋇制劑漏出而未能及時診斷或處理造成的并發(fā)癥更為常見，主要包括由于嚴(yán)重的漿膜腔粘連而造成的腸梗阻、瘺管形成、膿腫或硫酸鋇肉芽等［24］。

3.6 硫酸鋇制劑漏入靜脈 硫酸鋇制劑漏入靜脈進(jìn)入全身循環(huán)雖然很罕見，但卻是嚴(yán)重的并發(fā)癥，病死率約為55%，60歲以上患者病死率更高［21］。造成硫酸鋇制劑漏入靜脈的原因有:操作不當(dāng) (如導(dǎo)管頭的位置放置不當(dāng)或腸腔內(nèi)壓力過高)、患者有腸梗阻、腸壁變薄、彈性變差、炎癥性腸病等疾病［12］。硫酸鋇制劑從不同部位漏入靜脈可造成不同區(qū)域的鋇栓塞，如從高位直腸和結(jié)腸漏入靜脈可造成門脈系統(tǒng)栓塞，低位直腸和陰道漏入靜脈可經(jīng)髂內(nèi)靜脈回流引起肺栓塞。門脈系統(tǒng)栓塞的病死率 (25%)較硫酸鋇制劑進(jìn)入全身循環(huán)引起栓塞者 (60%)要低得多［25］。

3.7 其他并發(fā)癥 包括誤吸、高血容量、細(xì)菌污染、藥物干擾及診斷干擾。硫酸鋇制劑誤吸多發(fā)生于嬰幼兒、老年患者、鎮(zhèn)靜患者、虛弱患者、食管梗阻患者、呼吸障礙患者、眩暈患者、意識障礙患者及運(yùn)動神經(jīng)元功能障礙患者［21，26］。硫酸鋇制劑刺激性小，少量誤吸通常幾天內(nèi)就可被清除，大量誤吸則會影響肺功能，引起急性肺炎甚至死亡［21，27－28］。硫酸鋇制劑在肺的長期停留會干擾胸部的影像學(xué)檢查，還可引起肺纖維化、肺間質(zhì)組織中結(jié)節(jié)性肉芽腫形成等。高血容量是由于下消化道硫酸鋇制劑造影過程中結(jié)腸吸收過多水分所致，短時間內(nèi)血容量大量增加可引起肺水腫、休克甚至死亡。細(xì)菌污染是由于在儲存、準(zhǔn)備和使用造影劑時未使用滅菌水及無菌器具所致。藥物干擾發(fā)生于患者在行硫酸鋇制劑造影檢查并同時口服某些藥物時，硫酸鋇混懸液是不穩(wěn)定的吸附復(fù)合物，可在不共價結(jié)合的條件下吸附其他物質(zhì)，如含鎂和鉀成分的藥物等。診斷干擾主要發(fā)生在硫酸鋇制劑停留于消化道或其他軟組織時，殘留的硫酸鋇制劑可以降低CT成像、核素掃描的質(zhì)量。

硫酸鋇制劑長期沉積于體內(nèi)是否可導(dǎo)致腫瘤尚不清楚，有1例無煙酒嗜好的老年男性誤吸硫酸鋇制劑后反復(fù)發(fā)生肺炎，4年后因肺癌死亡的報道［29］，但其肺癌與肺部硫酸鋇制劑沉積的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

4 預(yù)防及處理

臨床上實(shí)施硫酸鋇制劑造影檢查前應(yīng)根據(jù)患者的年齡、一般情況、合并疾病、合并用藥情況等進(jìn)行綜合評估，對特應(yīng)性個體行造影檢查時應(yīng)謹(jǐn)慎，有造影劑過敏史的患者應(yīng)盡量避免使用造影劑，如必須行造影檢查，可提前0.5 h使用抗過敏藥物。針對伴有吞咽障礙而需行消化道硫酸鋇制劑造影檢查的患者，醫(yī)師要進(jìn)行詳細(xì)指導(dǎo)，使其良好配合［30］。造影檢查過程中一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)異常反應(yīng)，應(yīng)迅速評估患者的生命體征并持續(xù)或動態(tài)監(jiān)測，同時結(jié)合其他重要癥狀和體征判斷不良反應(yīng)的類型并迅速采取正確有效的治療措施。急救藥品和設(shè)備隨時備好并置于造影檢查室內(nèi)，確保在緊急情況下可立即取用。凡行硫酸鋇制劑消化道造影檢查者，尤其是老年及便秘患者，檢查結(jié)束后均應(yīng)給予緩瀉劑以促使硫酸鋇制劑排空，避免形成硫酸鋇糞石而引起嵌頓或梗阻。對于長期服用糖皮質(zhì)激素者，行硫酸鋇制劑消化道造影檢查時應(yīng)謹(jǐn)慎，為避免損傷腸黏膜甚至造成腸穿孔，操作者應(yīng)熟悉腸道生理彎曲，輕柔操作，注入鋇、氣的速度宜緩慢，控制注入量及腸腔擴(kuò)張程度［21］。硫酸鋇制劑漏入腹腔必須行急診手術(shù)予以清除。對于高度懷疑食管有異物梗阻的兒童患者，應(yīng)將硫酸鋇制劑消化道造影檢查視為禁忌［21］，以免引起硫酸鋇制劑誤吸，必要時采用水溶性造影劑代替硫酸鋇制劑;若發(fā)現(xiàn)硫酸鋇制劑誤吸則應(yīng)盡快行體位引流，早期行支氣管鏡下吸引以清除誤吸的硫酸鋇制劑有利于緩解低氧血癥［28］;對硫酸鋇制劑誤吸導(dǎo)致的肺炎應(yīng)預(yù)防性使用抗菌藥物［31］。

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