復(fù)方真武湯對(duì)慢性心力衰竭心肌凋亡基因?qū)W的相關(guān)進(jìn)展

張華芳杜衛(wèi)甫張葉祥姚淮芳

1.安徽中醫(yī)學(xué)院，安徽 合肥 230011；2.安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

復(fù)方真武湯對(duì)慢性心力衰竭心肌凋亡基因?qū)W的相關(guān)進(jìn)展

張華芳1杜衛(wèi)甫2張葉祥2姚淮芳2

1.安徽中醫(yī)學(xué)院，安徽 合肥 230011；2.安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

心肌細(xì)胞凋亡是心肌肥大向心衰轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素，因此，抑制心肌細(xì)胞的凋亡對(duì)心衰的治療十分重要。復(fù)方真武湯在治療CHF心肌細(xì)胞凋亡方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。

復(fù)方真武湯；慢性心力衰竭；細(xì)胞凋亡；sFas sFasL Caspase3，9

隨著中國(guó)人口老齡化，心力衰竭的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而心肌細(xì)胞凋亡是心肌肥大向心衰轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素，因此，抑制心肌細(xì)胞的凋亡對(duì)心衰的治療十分重要。近年來中醫(yī)藥治療心力衰竭的機(jī)制不斷被深入探討，中醫(yī)心血管研究專家已經(jīng)從心力衰竭細(xì)胞凋亡基因表達(dá)的分子生物學(xué)角度來觀察通過真武湯加減的中醫(yī)藥療效，使中醫(yī)心血管治療有了長(zhǎng)足的發(fā)展。

1 復(fù)方真武湯治療CHF心肌細(xì)胞凋亡的相關(guān)進(jìn)展

1.1 復(fù)方真武湯與心肌凋亡基因s－fas、s－fas－l Fas即CD 95分子，其分子結(jié)構(gòu)中有一段“死亡結(jié)構(gòu)域”，與Fas基因介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)。Fas的可溶性形式（sFas）由蛋白水解酶水解膜結(jié)合Fas或由Fas變異體mRNA翻譯而成的Fas不含跨膜區(qū)，以可溶性形式存在于血液中。Fas配體（FasL）屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族?？扇苄訤as配體（sFasL），由金屬蛋白酶類裂解膜結(jié)合Fas－L可形成一種可溶性形式，可與靶細(xì)胞表面的Fas結(jié)合后，向攜帶Fas的靶細(xì)胞內(nèi)部傳遞死亡信號(hào)，觸發(fā)靶細(xì)胞的凋亡程序，造成細(xì)胞的凋亡［1］。sFas缺乏跨膜區(qū)域，其作用是對(duì)抗在Fas/FasL中相互作用的膜Fas分子，因而被認(rèn)是凋亡的制因子，而s－Fas－L則被認(rèn)為是凋亡的誘導(dǎo)因子。杜衛(wèi)甫等［2］通過觀察復(fù)方真武湯制劑溫腎益心丹聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)老年慢性心力衰竭患者心肌細(xì)胞凋亡的影響。得出結(jié)論：復(fù)方真武湯制劑溫腎益心丹能較好地降低CHF患者血清中凋亡相關(guān)因子s－fas、s－fas－l的水平。

1.2 復(fù)方真武湯與心肌凋亡基因caspase3，9 Caspase即半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶，在哺乳動(dòng)物其家族目前已發(fā)現(xiàn)有14種，其中Caspase－9在線粒體釋放的細(xì)胞色素C和dATP存在下，通過A－paf－1（apoptotic protease activating factor－1）的CARD（caspase recuitment domain）結(jié)合成一個(gè)復(fù)合體而得以活化，然后再去激活下游分子，包括Caspase－3以及可能隨后被激活的Caspase－2、Caspase－6、Caspase－8、Caspase－10，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Cty C和dATP的作用在于，它們與A－paf－1結(jié)合，誘導(dǎo)后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而更容易聚集Caspase－9。即caspase－9為凋亡啟動(dòng)酶，caspase－3為凋亡效應(yīng)酶［3］。心肌細(xì)胞凋亡參與了心室重構(gòu)［4］，向心衰演變，天冬氨酸特異的半朧氨酸天冬氨酸蛋白酶3是參與調(diào)節(jié)和執(zhí)行凋亡最重要的蛋白酶之一，大量研究表明［5－6］，通過抑制半朧氨酸天冬氨酸蛋白酶3能降低缺血再灌注心肌的細(xì)胞凋亡，而caspase－9又是凋亡起始分子，所以通過降低caspase－3，9的表達(dá)，來減慢心肌細(xì)胞的凋亡。杜麗［7］通過給動(dòng)物灌服寒涼藥及結(jié)扎冠狀動(dòng)脈，逐漸縮窄升主動(dòng)脈口徑來制作家兔充血性HF少陰病陽虛水停證模型，發(fā)現(xiàn)加味真武湯能顯著抑制HF兔心肌細(xì)胞凋亡。李敏［8］研究活血益氣方藥對(duì)心肌梗死后HF大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響后認(rèn)為：活血、益氣中藥對(duì)心肌細(xì)胞凋亡有明確的抑制作用，同時(shí)顯著上調(diào)抑制凋亡基因的表達(dá)和下調(diào)促凋亡基因的表達(dá)。

2 結(jié)論

綜上所述，大量研究表明［9－10］中藥在治療CHF中的心肌凋亡有明顯的療效。慢性心力衰竭中存在心肌細(xì)胞凋亡，凋亡所致心肌細(xì)胞的減少被認(rèn)為是心衰的一個(gè)重要的機(jī)制。而心肌細(xì)胞又屬于終末分化細(xì)胞，凋亡所導(dǎo)致心肌細(xì)胞大量喪失，非心肌細(xì)胞增生，從而心肌重構(gòu)、心力衰竭。真武湯是醫(yī)圣張仲景《傷寒論》中溫陽利水代表方。主治少陰病陽虛水泛證。據(jù)此許多學(xué)者［11－15］應(yīng)用真武湯加減治療CHF取得了顯著療效。當(dāng)前采用的西藥治療雖能改善心衰癥狀，延緩死亡，但長(zhǎng)期服用的副作用大。復(fù)方真武湯可以多層次、多方位、多靶點(diǎn)，延緩心肌凋亡來治療慢性心力衰竭，避免了西藥的副作用，同時(shí)患者的整體癥狀得到改善，患者的生存質(zhì)量和患者的生存率得到明顯提高，因而祖國(guó)醫(yī)學(xué)成為了研究治療慢性心衰的新方向。

［1］De Maria R，Testi R.Fas－FasL interactions：a common pathogeneticmechanism in organ－specific autoimmunity.Immunol Today，1998，19：121－125.

［2］杜衛(wèi)甫，胡業(yè)彬，張葉祥，等.溫腎益心丹對(duì)慢性心力衰竭老年患者心肌細(xì)胞凋亡的影響［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥。2012，07：1004－745.

［3］閔鶴鳴，魯璐清，王文娟，等.GRP78、CHOP、caspase－3和caspase－9蛋白在缺血預(yù)處理大鼠腦組織中的表達(dá)及意義［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2012，08：1003－2754.

［4］Abbate A，Biondi－Zoccai GG，Bussani R，et al.Increased myocardial apoptosis in patien tsw ithu nfavorablel eftv entricularre modeling and early symptomatic pos t－in fa rctionh eartf ailure.JAmC ollC ardiol 2003；41（5）：753－60.

［5］Saitoh T，Nakajima T，Kawahara K.Possible involvement of apoptotic death of myocytes in left ventricular remodeling after myocardial infarction.J pn J Physiol 2003.53：247－252.

［6］溫凱，孫堯，張艷梅，等.Caspase－3在慢性心力衰竭大鼠心肌重塑中動(dòng)態(tài)表達(dá)及意義［J］.中國(guó)循證心血管雜志，2009，02：0096－03.

［7］杜麗.加味真武湯對(duì)充血性心力衰竭少陰病陽虛水停證兔心肌細(xì)胞凋亡的影響［J］.中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2000，15（2）：26－27.

［8］李敏.活血益氣方藥對(duì)心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2005，3（1）：33～35.

［9］張金國(guó).黃芪注射液對(duì)慢性心力衰竭患者血漿凋亡相關(guān)因子的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，25（5）：400～403.

［10］張建東，毛錫金，郭娜.中藥對(duì)心肌細(xì)胞中凋亡調(diào)控基因的影響［J］.中國(guó)臨床康復(fù)，2006，20（3）：1671－5926.

［11］姚淮芳，胡業(yè)彬，程曉昱，等.溫腎益心丹為主治療充血性心力衰竭臨床觀察［J］.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005；24（4）：4－7.

［12］姚淮芳，胡業(yè)彬，程曉昱，等.溫腎益心丹對(duì)充血性心力衰竭炎癥細(xì)胞因子水平的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2005；12（3）：149－152.

［13］姚淮芳.辯證論治充血性心力衰竭與細(xì)胞因子的相關(guān)性研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2005；3（5）：425－427.

［14］張根生.真武湯治療慢性心力衰竭50例［J］.中國(guó)中醫(yī)藥遠(yuǎn)程教育，2011，03：1672－2779.

［15］柴瑞震《傷寒論》真武湯證治研究［J］.河南中醫(yī)，2011，10：1085－03.

R289.51

A

1007－8517（2013）03－0065－01

2012.12.18）

姚淮芳。