血管加壓素治療感染性休克的研究進(jìn)展

周慶明 王春玲 陳 頻(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院ICU，河北 石家莊 05003)

感染性休克是ICU中常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，死亡率高達(dá)40% ～70%〔1〕。感染性休克時(shí)，血管過度擴(kuò)張、循環(huán)衰竭、內(nèi)皮功能障礙、血管通透性增高、器官功能障礙或衰竭，增加了病死率和住院時(shí)間。感染性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)支持治療中，通常采用大量補(bǔ)液、較大劑量?jī)翰璺影奉愃幬镒鳛檠芑钚运?，以提高或維持重要臟器的灌注壓。但是在感染狀態(tài)時(shí)，血管對(duì)兒茶酚胺類藥物的反應(yīng)性降低，即使應(yīng)用大劑量的去甲腎上腺素和多巴胺，血壓仍得不到有效糾正，并會(huì)產(chǎn)生明顯副作用。很多研究證實(shí)感染性休克時(shí)給予小劑量血管加壓素(AVP)可以穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，改善組織灌注，并且可以與其他升壓藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，減少其他升壓藥物的使用劑量〔2～4〕，在感染性休克的治療中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，但具體用藥時(shí)機(jī)、AVP受體選擇性、應(yīng)用地位等尚有待進(jìn)一步明確。

1 AVP及其類似物的藥理作用

AVP是由9個(gè)氨基酸組成的小肽，在下丘腦的視上核和室旁核的神經(jīng)元細(xì)胞體中合成，從下丘腦巨細(xì)胞神經(jīng)元的軸突終端釋放，經(jīng)下丘腦垂體束被運(yùn)送到神經(jīng)垂體儲(chǔ)存。它的釋放受到嚴(yán)格的調(diào)節(jié)，并受各種因素影響，血漿滲透壓升高、血容量減少、血壓降低、疼痛、低氧、高碳酸血癥等可以刺激其釋放進(jìn)入血液循環(huán)〔5〕。健康人生理情況下，血中AVP的濃度一般小于4 ng/L，但血漿晶體滲透壓微小的升高即會(huì)引起AVP的快速釋放，增加腎臟對(duì)水的重吸收，減少水分的排出，維持血漿滲透壓穩(wěn)定〔3〕。生理?xiàng)l件下，體內(nèi)AVP維持滲透壓作用的濃度一般在1～7 ng/L，發(fā)生血管收縮作用需要更高的濃度，一般要達(dá)到9～187 ng/L。它的半衰期一般為10～35 min，在肝臟和腎臟中的AVP酶的作用下被迅速降解〔6〕。

特立加壓素(TP)是一種合成的AVP類似物，在體內(nèi)，它被內(nèi)肽酶切斷，延遲釋放出活性代謝產(chǎn)物賴氨酸加壓素。相對(duì)于AVP，TP清除半衰期更長(zhǎng)，達(dá)到50 min，藥理活性由 AVP的20 min提高到6 h，V1/V2受體親和力更高，由1.0提升到2.2，血管選擇性更高，代謝緩慢，作用持久〔7〕。

AVP主要通過結(jié)合V1和V2受體而發(fā)揮作用。AVP V1受體分布在血管平滑肌，它的興奮導(dǎo)致血管收縮，這一作用是通過激活磷脂酶C水解磷脂肌醇產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物又作為第二信使通過多種機(jī)制增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而易化肌動(dòng)-肌凝蛋白的相互作用。有實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)皮細(xì)胞V1受體激活在某些血管床如肺動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈可產(chǎn)生血管舒張作用，可能是促進(jìn)了一氧化氮(NO)的釋放〔8〕。V2受體主要分布在腎集合小管，它作用于集合管主細(xì)胞水通道蛋白及其基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)水的重吸收，幫助維持滲透壓和體液容量的穩(wěn)定，此作用呈劑量依賴性〔9〕。此外，還可作用于OTR受體，它是AVP非選擇性受體，它同時(shí)也是催產(chǎn)素的受體，主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞，作用后可產(chǎn)生NO依賴性的擴(kuò)血管作用。亦可作用于心臟上的嘌呤能受體，后者對(duì)心臟收縮起到重要作用，通過分泌ATP，產(chǎn)生正性肌力作用，而不伴正性心率作用，避免了心率升高引起的氧耗增加。

2 AVP治療感染性休克的現(xiàn)狀

AVP應(yīng)用于感染性休克的治療時(shí)間并不長(zhǎng)，1997年Landry等〔10〕發(fā)現(xiàn)感染性休克患者血AVP水平異常降低，隨后發(fā)現(xiàn)持續(xù)輸注AVP 0.04 U/min使得血漿AVP水平顯著提高，血管張力和血壓得以恢復(fù)，此現(xiàn)象被稱為AVP相對(duì)不足，可能是壓力反射介導(dǎo)的AVP分泌機(jī)制受損。最近的研究發(fā)現(xiàn)，感染性休克時(shí)，晶體滲透壓升高不能有效刺激AVP水平增高，視上核、室旁核巨細(xì)胞神經(jīng)元合成、轉(zhuǎn)運(yùn) AVP的功能也發(fā)生了改變〔11，12〕。

國(guó)內(nèi)外有一些小規(guī)模臨床研究報(bào)道了AVP或TP應(yīng)用于兒茶酚胺依賴的感染性休克，可以升高平均動(dòng)脈壓，減少或撤離兒茶酚胺〔3，13，14〕。一項(xiàng)納入316例感染性休克患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用AVP 4 U/h后，多項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)明顯改善，多種正性肌力藥和縮血管藥物需要量下調(diào)。雖然41.1%的患者心臟指數(shù)下降，但主要發(fā)生于那些高循環(huán)動(dòng)力性患者;對(duì)正?；虻脱h(huán)動(dòng)力患者，心臟指數(shù)保持不變或升高趨勢(shì)。該研究建議:當(dāng)患者需要較大劑量去甲腎上腺素(NE)(0.6 μg·kg-1·min-1)之前，早期開始應(yīng)用AVP可能改善預(yù)后〔4〕。在一項(xiàng)名為VASST多中心隨機(jī)對(duì)照研究中，入選了778例成年感染性休克患者，至少接受了5 μg/min的NE治療。隨機(jī)分為兩組，治療組接受AVP 0.01 ～0.03 U/min，NE 組接受 NE 5 ～15 μg/min，根據(jù)分組時(shí)NE用量分為輕組(NE＜15 μg/min)和危重組(NE＞15 μg/min)。結(jié)果是兩組之間28 d、90 d病死率并無顯著差異。結(jié)論是:在感染性休克治療中，AVP聯(lián)合NE與單獨(dú)應(yīng)用NE 相比，同樣有效、同樣安全〔18〕。

目前的感染性休克治療指南中，AVP未被推薦為初始的血管收縮藥物，應(yīng)用NE“可以聯(lián)用”AVP 0.03 U/min，但預(yù)期效果并不比單用NE更有效。

3 一線治療還是最后選擇

在臨床實(shí)踐中，AVP及其類似物常常是在其他血管活性藥物治療失敗時(shí)的最后選擇。臨床醫(yī)生不愿把AVP作為常規(guī)治療藥物可能主要是顧慮其副作用，尤其是心排出量下降、氧輸送減少、腸系膜和末梢缺血。從這個(gè)角度看，兒茶酚胺類如NE、多巴胺同樣存在劑量相關(guān)的嚴(yán)重副作用，NE劑量超過0.5 μg·kg-1·min-1被認(rèn)為是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔4〕。而VASST研究發(fā)現(xiàn)AVP和NE治療副作用發(fā)生率并無差異(10.3%vs 10.5%)，包括腸系膜和末梢缺血〔15〕。

很多證據(jù)表明，感染性休克患者中早期應(yīng)用AVP而不是最后選擇AVP，顯示出很好的效果。對(duì)VASST的亞組分析顯示:接受 AVP治療的輕組患者，較之 NE組，28 d病死率(26.5%vs 35.7%，P=0.05)及 90 d 病 死 率 (35.8%vs 46.1%，P=0.05)均顯著降低，在危重組，病死率未見明顯差異，提示在休克早期，及早應(yīng)用AVP可能改善預(yù)后〔15〕。

迄今為止，還沒有前瞻性大樣本研究評(píng)價(jià)AVP作為早期一線治療藥物的療效。但有研究顯示，與NE比較，AVP或TP作為首選藥物成功逆轉(zhuǎn)了低血壓而沒有出現(xiàn)明顯副作用。無論是AVP還是TP治療，都沒有明顯影響心臟指數(shù)、肝內(nèi)血流、胃黏膜血運(yùn)〔16〕。

4 AVP與糖皮質(zhì)激素

對(duì)VASST研究數(shù)據(jù)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用AVP和氫化可的松200 mg/d顯著提升血漿AVP濃度并降低28 d病死率，而沒有接受激素治療的AVP組病死率較NE組高〔17〕。在指南中，激素只是在進(jìn)展性休克、對(duì)液體復(fù)蘇和血管活性藥物無反應(yīng)時(shí)才推薦應(yīng)用，提示更嚴(yán)重的休克(接受激素治療)受益于AVP治療，而輕癥患者(未接受激素治療)未受益于AVP治療〔17〕。這明顯與此前的研究結(jié)論相矛盾〔18〕。AVP與激素之間的相互作用可以描述為內(nèi)源性NO合成增加抑制AVP釋放，而激素可以抑制NO合成，從而提升AVP濃度〔18，19〕。

5 V1受體選擇性

盡管還沒有大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來對(duì)V1受體選擇性所起的作用得出結(jié)論，不過，在AVP治療膿毒癥治療中，血管收縮主要依賴于V1受體激動(dòng)效應(yīng)〔9〕。與AVP相比，TP的V1受體選擇性更高，半衰期更長(zhǎng)，因而對(duì)于兒茶酚胺無反應(yīng)的感染性休克可能更有效、穩(wěn)定血壓更持久，這一點(diǎn)已經(jīng)初步證實(shí)〔3，16〕。不過，其單劑量注射后血管過度收縮的風(fēng)險(xiǎn)也更大。

單劑注射TP所導(dǎo)致的血管阻力過高、心排血量下降等副作用可以通過持續(xù)小劑量輸注來避免。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究中，持續(xù)輸注 TP 1.3 μg·kg-1·h-1較之 AVP 0.03 U/min能夠更有效地降低兒茶酚胺用量，升壓作用也更持久。可能受益于兒茶酚胺劑量的減少，TP治療組新發(fā)快速心律失常也是最低的〔16〕。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高選擇性的V1受體激動(dòng)劑可以減少血管滲漏，而V2受體激動(dòng)劑導(dǎo)致血管通透性增高，給予V2受體拮抗劑可以使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血流動(dòng)力學(xué)和臟器功能明顯改善，血漿AVP水平降低〔20～22〕。雖然尚不足以下結(jié)論，V1受體激動(dòng)的內(nèi)皮保護(hù)作用也未確定，但進(jìn)一步的研究有可能證實(shí):選擇性V1受體激動(dòng)劑可能阻斷感染性休克的惡性循環(huán)，即液體重新分布、水腫、組織缺氧。V2受體拮抗劑也顯示出潛在的治療價(jià)值。

6 小結(jié)

在目前的指南中，AVP推薦與其他血管收縮藥物聯(lián)用，而未被推薦一線使用。配合適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇，AVP未顯示出在血流動(dòng)力學(xué)、微循環(huán)、器官損傷方面存在嚴(yán)重副作用。AVP治療感染性休克主要依賴于其V1受體激動(dòng)作用。高選擇性V1受體激動(dòng)劑如TP可能更有效，推薦小劑量持續(xù)輸注。V1受體激動(dòng)的內(nèi)皮保護(hù)作用可能減輕液體外滲和水腫。選擇性V1受體激動(dòng)劑是否可整體改善感染性休克的預(yù)后，有待于進(jìn)一步研究。V2受體拮抗劑也顯示出潛在的治療價(jià)值。

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