高同型半胱氨酸血癥是否干預(yù)，如何干預(yù)？

朱岫芳

高同型半胱氨酸血癥(HHcy)是指血漿或血清中同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平增高(≥10 μmol/L)，高水平的Hcy是血管阻塞性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。我國(guó)人群的Hcy水平與HHcy發(fā)生率均顯著高于西方人群，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)6個(gè)城市進(jìn)行的流行病學(xué)研究顯示，成年高血壓患者平均Hcy水平為15 μmol/L；約75%的患者伴有Hcy水平升高，其中男性占91%，女性占63%。這類伴有HHcy的原發(fā)性高血壓即是我國(guó)專家所稱的H型高血壓[1-2]。

1 HHcy的病因及影響因素

Hcy是蛋氨酸在體內(nèi)代謝循環(huán)過(guò)程中的重要中間產(chǎn)物。在葉酸、維生素B12的參與下，蛋氨酸與Hcy互變循環(huán)，為機(jī)體提供一碳基團(tuán)，這個(gè)過(guò)程即Hcy的再甲基化代謝途徑，Hcy轉(zhuǎn)變成了蛋氨酸；在維生素B6參與的轉(zhuǎn)硫代謝途徑中，Hcy被轉(zhuǎn)變成了半胱氨酸；此外，Hcy也可直接釋放至細(xì)胞外液。以上是Hcy的3條代謝途徑，故當(dāng)葉酸、維生素B12、維生素B6或遺傳因素致上述代謝途徑中某些酶的缺陷，或食物中蛋氨酸含量過(guò)高時(shí)均可引起Hcy水平的升高。有研究顯示，吸煙、飲酒、飲用咖啡、雌激素水平下降及干擾葉酸或含硫氨基酸代謝的藥物或某些疾病也可導(dǎo)致HHcy[3]。

HHcy可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管平滑肌過(guò)度增殖。其可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)凝血因子并抑制其表達(dá)抗凝物質(zhì)，促進(jìn)內(nèi)皮損傷脫落并誘發(fā)血小板的黏附與血栓形成；可增強(qiáng)凝血因子Ⅹ和血管內(nèi)皮Ⅴ因子的活性，抑制抗凝和纖溶物質(zhì)的作用并降低抗血栓形成因子Ⅲ的活性；可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞黏附，促進(jìn)早期斑塊形成，促進(jìn)膽固醇堆積于細(xì)胞內(nèi)及脂質(zhì)沉積于血管壁；可改變血管壁糖蛋白分子的纖維化結(jié)構(gòu)，使斑塊鈣化加速。Hcy的以上作用可能是促進(jìn)心腦血管病發(fā)生和進(jìn)展的病理因素，目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)流行病學(xué)研究結(jié)果均顯示，HHcy是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中、冠心病等心腦血管病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其還可能與糖尿病、腎病、呼吸系統(tǒng)病、妊娠高血壓綜合征以及部分精神疾病相關(guān)。而當(dāng)HHcy與高血壓兩者同時(shí)存在時(shí)可產(chǎn)生明顯的協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步增加了冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。

2 HHcy的干預(yù)措施

2.1 生活方式 保持良好的生活方式有助于降低Hcy。應(yīng)注意調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，合理膳食，增加飲食中葉酸、B族維生素以及半胱氨酸成分的攝入；盡量避免Hcy增高的因素，減少咖啡的飲用、增加低蛋氨酸飲食、戒煙、限酒、增加體育鍛煉。積極治療糖尿病、慢性腎功不全等可導(dǎo)致Hcy水平升高的原發(fā)?。贿€應(yīng)注意在使用甲氨蝶呤、苯巴比妥、苯妥英鈉等葉酸對(duì)抗劑以及拮抗維生素B6的異煙肼等藥物時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充葉酸。Hcy水平升高者可直接補(bǔ)充葉酸和維生素B12而迅速降低Hcy，兩者合用較單用效果好。目前臨床研究中葉酸的應(yīng)用劑量有每日0.2 mg、0.4 mg、0.8 mg、2.0 mg、5.0 mg和10.0 mg，應(yīng)用時(shí)間有10、30、60 d 等，研究認(rèn)為日服0.8 mg可獲降低Hcy的最佳效應(yīng)。關(guān)于其最佳應(yīng)用時(shí)間、長(zhǎng)期應(yīng)用的有效性及與維生素B12、B6合用等問(wèn)題有待進(jìn)一步研究[6]。

2.2 其他藥物等干預(yù)措施[3，7-8]

2.2.1 他莫昔芬 乳腺癌患者使用他莫昔芬治療后心血管疾病的死亡率明顯降低,他莫昔芬也可使絕經(jīng)期乳腺癌患者血漿中Hcy水平明顯下降，其機(jī)制可能與下述因素有關(guān)：影響體內(nèi)雌激素水平，產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素樣作用；提高了血漿和紅細(xì)胞的葉酸水平；抗氧化作用，血漿中包括Hcy在內(nèi)的巰基化物存在氧化還原反應(yīng)和二硫化物交換反應(yīng)的相互作用，而他莫昔芬可能還通過(guò)改變氧化還原狀態(tài)從而降低Hcy的水平。

2.2.2 雌激素 雌激素對(duì)女性的保護(hù)作用眾所周知。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平下降，其心血管病發(fā)生率明顯增高，是死亡率升高的主要原因，而雌激素替代療法可降低50%的心血管病發(fā)生率。雌激素的保護(hù)作用與Hcy水平下降密切相關(guān)，其可能是通過(guò)增加腎臟蛋氨酸合成酶的活性、促進(jìn)蛋氨酸的氨基轉(zhuǎn)移作用和升高葉酸水平等作用保護(hù)心血管、延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展。

2.2.3 乙酰半胱氨酸(NAC) NAC可降低高血脂患者血漿中氨基硫類物質(zhì)的水平，其作用強(qiáng)度因氨基硫類物質(zhì)的種類不同而有所差別，其中以降低Hcy最明顯，可降低其體內(nèi)水平的45%；而降低半胱氨酰甘氨酸的作用強(qiáng)度居中，約可降低其體內(nèi)水平的24%；對(duì)半胱氨酸的干預(yù)度較低，只可降低其體內(nèi)水平的11%。NAC降低氨基硫類物質(zhì)的作用強(qiáng)度還表現(xiàn)出劑量依賴性，即NAC劑量越大，降低這類物質(zhì)的作用越明顯；患者一般可耐受較高劑量的NAC，故可酌情采取較高劑量。NAC降低血漿氨基硫類的機(jī)制可能是通過(guò)打斷其與血漿蛋白結(jié)合的二硫鍵，從而使之從血漿結(jié)合部位置換出來(lái)，進(jìn)而形成分子量小的半胱氨酸二硫化物復(fù)合物，易于經(jīng)肝腎清除，使血漿水平下降。NAC可作為對(duì)維生素類不敏感者的替代治療。近年的研究發(fā)現(xiàn)NAC在雞胚胎發(fā)展過(guò)程中還可抵制Hcy的不良反應(yīng)。

2.2.4 阿托伐他汀(atorvastatin) 目前未發(fā)現(xiàn)其他他汀類、貝特類等降脂藥物對(duì)Hcy、葉酸以及維生素B12有有益影響，惟有阿托伐他汀可阻止Hcy所引起的內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙與壞死、凋亡，降低血漿總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)水平，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、進(jìn)展，但其具體機(jī)制尚不清楚。

2.2.5 青霉胺 研究表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者服用青霉胺1個(gè)月～15年后，能顯著降低血漿Hcy水平。必須注意的是，D-青霉胺有較弱的對(duì)抗維生素B6的作用，抑制其參與的轉(zhuǎn)氨酶、半胱氨酸和去巰基酶的合成，而其藥用衍生物N-乙酰-DL-青霉胺則可無(wú)此對(duì)抗作用，故應(yīng)區(qū)別選擇。

2.2.6 甜菜堿 甜菜堿(三甲胺乙內(nèi)酯)系一種季胺型生物堿，其廣泛存在于動(dòng)植物中,在甜菜糖蜜中含量最高,被應(yīng)用于食品、飼料、化工等許多領(lǐng)域。近年發(fā)現(xiàn)，甜菜堿可為機(jī)體高效提供活性甲基,具有參與蛋白質(zhì)與脂類的代謝、調(diào)節(jié)滲透壓、緩解應(yīng)激等生理作用；同時(shí)還作為甲基供體參與Hcy的再甲基化途徑，其降低Hcy的療效與葉酸、維生素B6相似或更有效。研究發(fā)現(xiàn)，甜菜堿降低空腹血漿Hcy水平的效果不如葉酸，但在蛋氨酸負(fù)荷后，其效應(yīng)明顯優(yōu)于葉酸。

2.2.7 中藥 黃芪中的黃芪皂苷-4成分可改善由Hcy氧化應(yīng)激引起的一氧化氮合成酶功能障礙所致的內(nèi)皮功能損傷而間接發(fā)揮對(duì)抗Hcy的作用。黃芪常被作為補(bǔ)益藥而在人群中廣泛使用，取其飲片泡茶飲用是最為簡(jiǎn)便的使用方法。此外，黨參、蒼術(shù)、煮半夏、皂刺、天竺黃、膽南星、山楂、絞股藍(lán)以及大豆等豆科植物中的異黃酮、人參中的人參皂苷、丹參中的咖啡酸等都有對(duì)抗Hcy的作用。

2.3 HHcy合并某些疾病時(shí)的藥物選擇[7]

2.3.1 糖尿病 對(duì)2型糖尿病合并代謝綜合征的患者應(yīng)用格列美脲聯(lián)合吡格列酮或格列美脲聯(lián)合羅格列酮，可使血糖、血脂及Hcy得到明顯好轉(zhuǎn)，這些口服降糖藥降低Hcy的作用可能與改善腎小球?yàn)V過(guò)率有關(guān)；增加胰島素的用量也可降低Hcy，其主要是通過(guò)影響Hcy在肝臟的轉(zhuǎn)硫化途徑而發(fā)生作用；但口服二甲雙胍降糖則可導(dǎo)致Hcy水平升高。故對(duì)合并糖尿病的患者應(yīng)注意區(qū)別選用降糖藥，使在降糖同時(shí)也降低Hcy。

2.3.2 高血壓 β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作為第一線的常用降壓藥，在降壓的同時(shí)均可降低Hcy。近期研究顯示，復(fù)方制劑馬來(lái)酸依那普利葉酸片(依葉)能同時(shí)控制H型高血壓患者的血壓和Hcy，而對(duì)Hcy不高的高血壓患者，依葉片總體療效和依那普利片則無(wú)明顯區(qū)別。

2.3.3 帕金森病及其他 帕金森氏患者長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴可致Hcy水平升高，這可能與左旋多巴對(duì)抗維生素B6的作用有關(guān)。而左旋多巴聯(lián)合恩他卡朋則可有效避免Hcy升高。加用恩他卡朋的這一有益機(jī)制尚待探討。高脂血癥尤其是伴發(fā)HHcy者，阿托伐他汀應(yīng)該是最佳選擇；抗癲癇藥治療均可導(dǎo)致Hcy升高，故治療癲癇時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)Hcy，及時(shí)給予必要的干預(yù)措施。

3 關(guān)于HHcy干預(yù)的爭(zhēng)議

國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示血漿Hcy水平升高與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，且B族維生素與葉酸協(xié)同在降低Hcy水平方面有重要作用。然而，也有研究顯示，Hcy水平升高可能是疾病的結(jié)果而非病因。有不同項(xiàng)目的調(diào)查隨訪表明，心肌梗死與動(dòng)脈栓塞性疾病患者早期時(shí)的Hcy并沒(méi)有增高，均是在后期才增高的。B族維生素治療協(xié)助組大規(guī)模的研究結(jié)果表明，降低Hcy水平對(duì)冠心病的作用并不如以往研究表明的那樣明顯；研究還發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素降低Hcy并不能降低冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，相反，冠心病患者補(bǔ)充葉酸、維生素B12和維生素B6后可能增加患病的風(fēng)險(xiǎn)；再者，發(fā)現(xiàn)使用可升高Hcy的煙酸、纖維素衍生物等降脂藥物后并未出現(xiàn)使冠心病治療效果下降的現(xiàn)象。這些研究結(jié)果也說(shuō)明Hcy可能是冠心病的標(biāo)志物，而不是病因。另外，B族維生素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具有雙重影響，除可降低Hcy水平外，也對(duì)已存在的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊具有致炎癥和促增殖作用[9-13]。那么，是否就是因?yàn)楹笳叨赡艿窒薍cy水平下降帶來(lái)的心血管獲益呢？如果這樣，則提示B族維生素的療效可能與疾病的進(jìn)程有關(guān)，即在一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中的效應(yīng)不同，由此臨床上使用與否必須嚴(yán)格區(qū)分對(duì)待。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，HHcy是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也與多種疾病相關(guān)；目前HHcy者應(yīng)該以補(bǔ)充葉酸，同時(shí)加用或不加用維生素B12和維生素B6這一最為安全有效的方式予以干預(yù)。美國(guó)自1998年起即在谷類和面粉食物中添加葉酸，如此大規(guī)模普遍的人群預(yù)防性干預(yù)措施提示了其安全性和有效性[3]。當(dāng)然，篩查和降低HHcy的治療學(xué)意義到底如何，能否切實(shí)降低心腦血管事件的發(fā)生以及具體如何實(shí)施最佳干預(yù)措施等問(wèn)題均仍需進(jìn)一步探討研究和更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以證實(shí)。而目前在高血壓等心血管疾病的防治工作中，應(yīng)加強(qiáng)健康宣教，向人群闡明血漿Hcy水平升高的危害，建議保持健康的生活方式，遠(yuǎn)離不良嗜好；鼓勵(lì)多食用新鮮水果和蔬菜、雜糧，合理蛋白質(zhì)飲食，以增加天然的葉酸與B族維生攝入量，避免HHcy的出現(xiàn)。臨床醫(yī)生也需充分認(rèn)識(shí)HHcy的危害，為高血壓患者常規(guī)檢測(cè)血漿Hcy水平，對(duì)H型高血壓患者可采取藥物手段強(qiáng)化補(bǔ)充上述物質(zhì)或合理選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與葉酸的復(fù)方制劑，以此有效降低心腦血管事件的發(fā)生。

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