微小核糖核酸-21與缺血性心臟病關(guān)系的研究進(jìn)展﹡

蘇強(qiáng)綜述，李浪審校

微小核糖核酸-21與缺血性心臟病關(guān)系的研究進(jìn)展﹡

蘇強(qiáng)綜述，李浪審校

微小核糖核酸（microRNA，miRNA）是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類可調(diào)控基因表達(dá)的內(nèi)源性非編碼單鏈小分子RNA，長約18～25個(gè)核苷酸，參與細(xì)胞增殖、分化、免疫調(diào)節(jié)、凋亡、機(jī)體代謝等病理生理過程。近年來研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA-21在缺血性心臟病中呈現(xiàn)差異性表達(dá)，可以通過負(fù)調(diào)節(jié)第10染色體去除的磷酸酶和彈力蛋白同工異構(gòu)體（PTEN）、程序性細(xì)胞死亡因子4（PDCD4）、Sprouty1/2等靶基因在心肌梗死、心肌梗死后纖維化、支架內(nèi)再狹窄等方面起到重要的作用。本文就微小RNA-21在缺血性心臟病中的作用以及未來應(yīng)用的前景進(jìn)行綜述。

微小核糖核酸-21；缺血性心臟病

微小核糖核酸（microRNA，miRNA）是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類可調(diào)控基因表達(dá)的內(nèi)源性非編碼單鏈小分子RNA，長約18～25個(gè)核苷酸?？商禺愋宰R別靶基因的3’非編碼區(qū)（3’UTR）并與之結(jié)合，引起mRNA的降解或翻譯受到抑制，從而發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，參與細(xì)胞增殖、分化、免疫調(diào)節(jié)、凋亡、機(jī)體代謝等病理生理過程[1-3]。從1993年Lee等[4]利用遺傳分析方法首次在秀麗隱桿線蟲發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)miRNA-lin-4以來，到目前，人類已發(fā)現(xiàn)的miRNA超過1 000種[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21在缺血性心臟病中呈現(xiàn)差異性表達(dá)并且參與其病理生理過程，本文就miRNA-21在心肌梗死(心梗)、心梗后纖維化、支架內(nèi)再狹窄等方面的作用綜述。

1 微小核糖核酸-21的概述

miRNA-21是miRNA家族中的一個(gè)亞型，定位于17號染色體，跨膜蛋白49(TMEM49)基因的第10個(gè)內(nèi)含子上，其全長22 nt，由72 nt的莖環(huán)節(jié)構(gòu)前體剪切加工成熟，是一種非常典型的基因編碼區(qū)域內(nèi)的miRNA，但是miRNA-21不受其他編碼基因區(qū)域啟動子的限制，而有其自身的啟動子區(qū)域，在多種病理狀態(tài)下(如腫瘤、心血管疾病等)呈過表達(dá)[6-8]。miRNA-21的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，涉及多種轉(zhuǎn)錄因子，可以分為正向調(diào)節(jié)因子和負(fù)向調(diào)節(jié)因子，而在時(shí)間上又可分為轉(zhuǎn)錄前調(diào)節(jié)因子和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子，有部分調(diào)控miRNA-21的轉(zhuǎn)錄因子本身也是miRNA-21的靶基因。miRNA-21轉(zhuǎn)錄因子包括核因子I/B(NFI/B)、激活蛋白1(AP-1)、雌激素受體α(ERα)及雄激素受體(AR)等[9,10]。目前miRNA-21證實(shí)存在的靶基因有程序性細(xì)胞死亡因子4（PDCD4）、彈力蛋白同工異構(gòu)體（PTEN）、Sprouty1/2、肌球蛋白1（TPM1）、回復(fù)引導(dǎo)半胱氨酸豐富蛋白Kazal基元（RECK）、p53、組織金屬蛋白酶抑制因子3 (TIMP3)、豆蔻?；槐彼峒っ窩底物(MARCKS)、酸性核磷酸蛋白32A（ANP32A）、Smarca 4等[11]。miRNA-21在血管平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞中均有表達(dá)，在不同的心臟疾病中呈現(xiàn)出不同的作用[12-15]。

2 微小核糖核酸-21與缺血性心臟病

近年來研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21在許多主要心血管細(xì)胞類型呈現(xiàn)高表達(dá)，并且在許多心血管疾病上呈現(xiàn)差異性表達(dá)，尤其見于缺血性心臟病，通過敲除和過表達(dá)miRNA-21，發(fā)現(xiàn)它可能在缺血性心臟病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用[16]。

微小核糖核酸-21與心肌梗死：急性心梗以其高發(fā)病率及高病死率成為威脅人類健康和生命的主要原因。在過去的幾十年里，在對其發(fā)病機(jī)制及防治認(rèn)識方面取得了重大進(jìn)展，關(guān)于miRNA-21與心梗關(guān)系的研究也日漸增多，Van Rooij等[17]研究發(fā)現(xiàn)在急性心梗晚期（心梗發(fā)生后3～14天）能夠檢測到miRNAs差異性表達(dá)。研究人員觀察到在梗死心臟邊緣區(qū)miRNA-21、miRNA-214及miR-223表達(dá)明顯上調(diào)。Dong等[18]通過結(jié)扎SD大鼠左冠狀動脈（冠脈）建立急性心梗模型，在心梗早期（心梗發(fā)生后6～24小時(shí)）檢測miRNAs表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)miRNA-21在梗死區(qū)表達(dá)明顯降低，在梗死邊緣區(qū)表達(dá)顯著提高，并且可以通過缺血預(yù)處理阻止這種分布異常。心梗發(fā)生后24小時(shí)，通過腺病毒介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)染技術(shù)，在心肌組織中過表達(dá)miRNA-21，能夠減少心梗面積，結(jié)合蛋白質(zhì)印跡法及熒光素酶分析結(jié)果，提示其保護(hù)機(jī)制主要通過負(fù)反饋調(diào)控其靶基因PDCD4和其下游分子AP-1實(shí)現(xiàn)的。Cheng等[19]在大白鼠缺血再灌模型中也證實(shí)了miRNA-21通過抑制PDCD4表達(dá)從而發(fā)揮抗凋亡作用, 進(jìn)而改善心肌缺血損傷效應(yīng)。Cheng等還發(fā)現(xiàn)在暴露于H2O2的心肌細(xì)胞中miRNA-21明顯上調(diào)，經(jīng)miRNA-21預(yù)處理后可以明顯減少H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，而抑制miRNA-21表達(dá)可直接上調(diào)靶基因PDCD4的表達(dá)從而減弱miRNA-21的心肌保護(hù)效應(yīng)[20]。miRNA-21參與心肌缺血的保護(hù)效應(yīng)已值得到肯定，除了能作用于PDCD4外，其他的預(yù)測靶基因及信號通路還需要進(jìn)一步證實(shí)。

在體外小鼠模型中，Yin等[21]研究也證實(shí)了miRNA-21在缺血再灌注心肌損傷中的保護(hù)作用。他們發(fā)現(xiàn)通過熱休克（相當(dāng)于心肌缺血預(yù)處理的一種方式）或是miRNA-21誘導(dǎo)的預(yù)處理，可明顯減少心肌的梗死面積，miRNA-21介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用可能與上調(diào)熱休克蛋白70（HSP70）及誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮增加有關(guān)[21,22]。此外，Qin等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注損傷大鼠模型中，miRNA-21可以通過抗心肌細(xì)胞凋亡的作用從而抑制早期的左心室重構(gòu)。然而，是否能夠通過注入成熟的miRNAs來達(dá)到治療的效果，目前還不是很清楚。據(jù)一些未發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，其他一些成熟的miRNAs不能有效地調(diào)控其靶基因。相反，這些miRNAs的前體或是經(jīng)腺病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)染后能夠成功的調(diào)控其靶基因。因此，成熟的miRNAs可因個(gè)體差異而發(fā)生不同的效應(yīng)，成熟miRNA-21對其靶基因的調(diào)控作用尚須進(jìn)一步研究。此外，與外源性或化學(xué)修飾的miRNAs不同，裸露的miRNAs因在血液中不穩(wěn)定，miRNA-21的治療作用不可能通過裸露的miR-2l來誘導(dǎo)。為了確定這些miRNAs在體內(nèi)的治療作用，需要做更多的研究。使用腺病毒可能成為近期揭示miRNAs的作用機(jī)制的有效途徑[23]。

微小核糖核酸-21與心肌梗死后纖維化：心肌纖維化是心梗后發(fā)生心室重構(gòu)、心律失常、心功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的主要原因之一，是缺血性心臟疾病心肌重構(gòu)的一個(gè)重要特征。多項(xiàng)研究表明，miRNA-21涉及心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展過程[24]。Roy等[25]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-21在小鼠缺血再灌注損傷所致的心臟重構(gòu)期間心肌纖維化中發(fā)揮了主導(dǎo)作用，并且證實(shí)心肌纖維細(xì)胞中PTEN為miRNA-21直接靶基因，通過作用于PTEN，miRNA-21能夠明顯調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的表達(dá)，miRNA-21的促心肌纖維化可能是通過上調(diào)MMP-2的表達(dá)量而實(shí)現(xiàn)的。值得注意的是，MMP-2的生物學(xué)作用不僅僅局限于纖維化，而且作為一種關(guān)鍵酶，參與了氧化應(yīng)激的各種病理過程，如心肌缺血再灌注、心力衰竭(心衰)、動脈粥樣硬化、動脈瘤的發(fā)生及其血管新生[26-30]。此外，Cardin等[31]在心梗后出現(xiàn)心衰的大鼠中發(fā)現(xiàn)，左心房重構(gòu)是心梗后大鼠發(fā)生心房顫動（房顫）的主要原因，敲除miRNA-21可以顯著抑制左心房纖維化以并減少房顫的發(fā)生率。Thum等[32]研究還發(fā)現(xiàn)，心衰時(shí)miRNA-21在成纖維細(xì)胞中通過下調(diào)其靶基因Sprouty1的表達(dá)，激活ERK-MAP激酶信號傳導(dǎo)通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和心肌纖維化，進(jìn)而加重心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。有趣的是，Patrick等[33]在2010年的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在心臟的應(yīng)激狀態(tài)下，敲除miRNA-21基因的小鼠并未能減少心肌纖維化的發(fā)生，估計(jì)該研究結(jié)果與其他研究不同的主要原因可能是由于試驗(yàn)技術(shù)方法不同所致，有的研究使用的是鎖核酸（一種人工合成的反義寡核苷酸，其中核苷酸殘基的核糖環(huán)的2′-氧和4′-碳通過亞甲基連接。與靶核酸分子具有強(qiáng)的雜交能力，不易被酶降解，應(yīng)用于抑制靶核酸功能的研究）修飾寡核苷酸抑制miRNA-21表達(dá)[33]，有的研究用的是膽固醇修飾寡核苷酸抑制miRNA-21表達(dá)[32]，因此關(guān)于miRNA-21在心肌纖維化中的作用機(jī)制，還需要更多的研究用統(tǒng)一的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)一步論證。

微小核糖核酸-21與冠狀動脈血管成形術(shù)：經(jīng)皮冠狀動脈脈介入治療（PCI）能解除冠脈狹窄以及開通閉塞的冠脈，是治療缺血性心臟病的主要方法之一，在過去的二十多年中，從技術(shù)、器械到輔助用藥都有了長足進(jìn)步，隨著對不同類型缺血性心臟病病理生理過程認(rèn)識的深化，PCI的成功率、安全性以及療效的持續(xù)性等方面均獲得了很大的提高[34]。然而，目前支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率仍然很高，尤其是冠脈復(fù)雜病變及合并糖尿病等并發(fā)癥者更易發(fā)生，支架內(nèi)再狹窄依然是PCI治療所面臨的最大挑戰(zhàn)。降低再狹窄率的治療措施，如球囊成形術(shù)、切割球囊技術(shù)、冠脈旋磨術(shù)及激光冠脈成形術(shù)等冠脈內(nèi)斑塊消蝕術(shù)、藥物涂層支架等預(yù)防支架內(nèi)再狹窄取得了一定的成績，但支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率仍然能達(dá)到10%以上[35,36]。

PTEN為miRNA-21的靶基因之一，可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，減少再狹窄的發(fā)生率。Ji等[37]研究了大鼠頸動脈球囊血管成形術(shù)后miRNA基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)miRNA-21明顯上調(diào)，在培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞中敲除miRNA-21，細(xì)胞增殖減少、細(xì)胞凋亡增加。結(jié)果表明在平滑肌細(xì)胞中miRNA-21具有促增殖和抗凋亡的作用，并且進(jìn)一步證明在血管成形術(shù)后，miRNA-21是通過PTEN、Bcl-2介導(dǎo)細(xì)胞增殖和凋亡，從而促進(jìn)和抑制血管壁新生內(nèi)膜形成。以上研究表明：miRNA-21可能會在未來成為抗支架內(nèi)再狹窄的新靶點(diǎn)。

3 微小核糖核酸-21治療缺血性心臟病的應(yīng)用現(xiàn)狀

由于miRNA-21在缺血性心臟病不同發(fā)病階段中所起的作用不一，因此在心肌缺血尤其是心梗的不同時(shí)期應(yīng)用也不一樣。在心梗早期階段，上調(diào)miRNA-21是調(diào)控缺血心肌保護(hù)機(jī)制的主要環(huán)節(jié)之一，可以起到預(yù)防及保護(hù)心肌損傷作用。當(dāng)缺血心肌出現(xiàn)心肌重構(gòu)以及心功能不全時(shí)，下調(diào)miRNA-21在心肌組織中的表達(dá)，可以減少心肌纖維化，改善心功能。不難發(fā)現(xiàn)在缺血性心肌病不同階段調(diào)控miRNA-21在心肌組織中的表達(dá)對于改善缺血心肌的預(yù)后有著重要的意義。因此，為了達(dá)到治療目的，可以從影響miRNA-21表達(dá)、穩(wěn)定性和功能方面著手。近幾年已經(jīng)出現(xiàn)一些新興的技術(shù)手段，主要包括以下幾個(gè)方面。①給予外源性的微小核糖核酸-21：近年來研究發(fā)現(xiàn)，可以通過人工合成或載體（病毒、脂質(zhì)體）構(gòu)建補(bǔ)充外源性的miRNA-21而起到心肌保護(hù)的作用。Yin等[21]通過給大鼠左室壁直接注射miRNA-21，能減少24h后缺血/再灌注引起的左室梗死面積。Tatsuguchi等[38]以脂質(zhì)體為載體，將miRNA-21成功轉(zhuǎn)染至肥大的心肌細(xì)胞，可以明顯抑制心肌肥厚的趨勢，起到心肌保護(hù)的作用。有學(xué)者想將腺病毒成為miRNAs發(fā)揮治療作用的有效載體[23]，其轉(zhuǎn)染效率較高，但腺病毒具肝毒性、致癌、致畸、致炎性等副作用，安全性較差，限制其廣泛使用。②miRNAs模擬技術(shù)：miRNAs模擬技術(shù)（miRNA mimics techniques）是模擬生物體內(nèi)源的miRNAs，運(yùn)用化學(xué)合成的方法合成特異性的核苷酸，其能與mRNA單一序列結(jié)合，具有基因特異性，可發(fā)揮與miRNA相同的轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控效應(yīng)。Roy等[25]利用miRNA-21模擬技術(shù)，有效地抑制了“PTEN－P13KAkt－MMP-2”通路，明顯減少缺血再灌注后心肌的梗死面積?；瘜W(xué)合成miRNA mimics是近年來研究的一個(gè)新熱點(diǎn)，已經(jīng)成為研究動植物基因家族功能的有用工具，并有望成為缺血性心臟病治療和臨床研究的一種新策略。

4 展望

雖然目前對于miRNA-21在缺血性心臟病中的調(diào)控機(jī)制的研究取得了一定的結(jié)果，以上調(diào)miRNA-21為靶點(diǎn)將為缺血性心臟病的早期預(yù)防和治療帶來新的希望，但miRNA-21在缺血性心臟病的研究尚處于起步階段，尤其在心肌缺血后期心肌重構(gòu)方面的作用還存在爭議，對于缺血性心肌病出現(xiàn)心衰時(shí)的應(yīng)用有一定局限性，部分結(jié)果還有待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步去驗(yàn)證，但相信隨著科研領(lǐng)域的快速發(fā)展，對miRNA-21了解的不斷深入，miRNA-21對于臨床防治缺血性心臟病的應(yīng)用值得期待。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81260042）

530021 廣西壯族自治區(qū)南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

蘇強(qiáng) 博士研究生 主要研究方向?yàn)楣谛牟〗槿胫委熂捌浞乐?Email：suqiang1983@foxmail.com 通訊作者：李浪 Email：drlilang@163.com

R541

A

1000-3614（2013）05-0390-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.05.020

2012-11-23)

(助理編輯：曹洪紅)