放射性腦損傷及放射保護(hù)劑的研究進(jìn)展

韓 藍(lán) 任慶蘭

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶 400016）

放射性腦損傷及放射保護(hù)劑的研究進(jìn)展

韓 藍(lán) 任慶蘭

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶 400016）

放射治療是神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的常用治療手段，近年來隨著許多效果顯著的放射治療技術(shù)在臨床中的廣泛應(yīng)用，使患者的生存期延長，由此造成的放射性腦損傷越來越受到關(guān)注，并促使許多放射保護(hù)劑應(yīng)用于臨床。本文對近年來國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，就放射性腦損傷在發(fā)病機(jī)制，臨床表現(xiàn)和放射保護(hù)劑治療等方面做一綜述。

神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；放射性腦損傷；放射保護(hù)劑

最近幾年，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率顯著上升，由于其部位的限制，手術(shù)只能切除部分病灶甚至不能切除，由于血腦屏障的存在，化學(xué)治療的效果常不理想，從而導(dǎo)致需要接受放射治療患者的比例明顯增加。雖然放療的效果有目共睹，但是即使應(yīng)用精確的立體定向技術(shù)，也會不可避免的引起瘤床周圍正常組織的放射損傷。這種損傷不僅限制了照射劑量，也影響了患者的療效。目前放射性腦損傷逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的重視，本文就其發(fā)生機(jī)制，臨床表現(xiàn)和放射保護(hù)劑做一簡述。

1 發(fā)病機(jī)制

雖然有許多學(xué)者對放射性腦損傷的發(fā)病機(jī)制做了大量研究工作，但對其發(fā)病機(jī)制尚認(rèn)識不充分，存在較多爭議。下面是目前研究工作比較支持的幾個(gè)學(xué)說。

1.1 直接損傷學(xué)說

放射線多引起放射野內(nèi)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，以此為依據(jù)研究者提出了放射性腦損傷的直接損傷學(xué)說。研究顯示射線能直接導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)前體細(xì)胞凋亡，或使前體細(xì)胞失去增生的能力，進(jìn)而影響神經(jīng)元的新生[1,2]。神經(jīng)元的凋亡在一定程度上可能與射線引起的神經(jīng)元內(nèi)周期素依賴激酶過度激活有關(guān)[3]。Kurita等[4]研究發(fā)現(xiàn)成年大鼠全腦接受10～20Gy照射后8h即出現(xiàn)大量白質(zhì)細(xì)胞的凋亡，其中以少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡為主，而且具有劑量、時(shí)間依賴性。但大量臨床研究還發(fā)現(xiàn)放射性腦損傷很少發(fā)生在放射治療的當(dāng)時(shí)或隨后，卻大多發(fā)生在放射治療后的相當(dāng)長一段時(shí)間，并且病變范圍有時(shí)超過放射野。這些證據(jù)又不支持直接損傷學(xué)說。

1.2 血管損傷學(xué)說

血管損傷是晚期放射性腦損傷的重要病理生理基礎(chǔ)之一。此學(xué)說認(rèn)為射線引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致血管損傷引起神經(jīng)組織缺血，最后發(fā)展到晚期遲發(fā)性壞死。Pena LA等[5]用單次大劑量（5～100Gy）照射小鼠的全腦，發(fā)現(xiàn)照射后早期血管內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，而且此變化具有劑量和時(shí)間依賴性。放射治療后晚期血管壁變性壞死，瘢痕形成導(dǎo)致血管狹窄，進(jìn)而影響腦局部血流，引起腦組織缺血性壞死。研究顯示經(jīng)射線照射后，一部分成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞脫離內(nèi)皮層進(jìn)入外周血，即成為循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（Circulating endothelial cells，CECs），CECs可作為血管損傷的特異而敏感的指標(biāo)[6]。由此可以通過對CECs的檢測，預(yù)測放射性腦損傷是否出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度，但其可靠性有待于進(jìn)一步的研究。

1.3 自身免疫反應(yīng)學(xué)說

射線照射能使腦組織內(nèi)脂質(zhì)，蛋白質(zhì)發(fā)生變性，變性了的脂質(zhì)，蛋白質(zhì)被機(jī)體識別為異物，引發(fā)機(jī)體的自身免疫損傷。研究還顯示在射線照射后，腦組織內(nèi)的少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及其酶系統(tǒng)可產(chǎn)生自身抗原[7]，引起自身免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的放射性腦損傷。自身免疫反應(yīng)機(jī)制可以很好的解釋照射后長達(dá)數(shù)年后發(fā)病、病灶超出照射野外的腦損傷改變。

1.4 自由基損傷學(xué)說

正常腦組織受射線照射后，可發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致自由基和活性氧生成增加，并合并有自由基的清除能力下降。增加的自由基損傷細(xì)胞的DNA分子，使細(xì)胞發(fā)生凋亡。同時(shí)，這些自由基攻擊生物膜上的多不飽和脂肪酸，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)形成脂質(zhì)過氧化物，更加重了靶細(xì)胞DNA分子的損傷[8]。丙二醛是具有較好代表性的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物.因此通過測定丙二醛含量能間接反映細(xì)胞受自由基損傷嚴(yán)重程度。超氧化物歧化酶是機(jī)體組織內(nèi)專一清除自由基的抗氧化酶，其活力的高低則可反映機(jī)體清除自由基的能力。研究腦組織受射線照射后組織中丙二醛和超氧化物歧化酶的水平，可反映機(jī)體受自由基攻擊的程度和機(jī)體清除白由基的能力。大鼠腦組織接受20Gy電子線照射后24h，其組織勻漿中丙二醛水平升高明顯，超氧化物歧化酶活力則顯著下降，并且這種變化在一個(gè)月內(nèi)持續(xù)進(jìn)行[9]。

以上四種學(xué)說雖有一定的理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)證據(jù)，但都不能夠完整地解釋放射性腦損傷出現(xiàn)的臨床癥狀。因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)是由多種成分構(gòu)成，且各成分之間相互影響，所以任何單一因素均不能解釋放射性腦損傷的全部變化，因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為以上放射性腦損傷是多因素綜合作用的結(jié)果。

2 臨床表現(xiàn)

根據(jù)放射性腦損傷出現(xiàn)的時(shí)間將放射性腦損傷分為急性放射性腦病、亞急性放射性腦病、慢性放射性腦病。

2.1 急性放射性腦病

急性放射性腦病多數(shù)發(fā)生在照射后很短時(shí)間，一般為1～7d內(nèi)，有時(shí)延長至1個(gè)月內(nèi)，臨床上此種患者比較少見。主要是由血管內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致血腦屏障受損，通透性增加致腦水腫，顱內(nèi)壓升高。臨床癥狀表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙、體溫增高等，一般可自愈。此外，急性放射性腦病的發(fā)病率和嚴(yán)重程度與單次照射劑量關(guān)系密切，單次照射劑量＞3Gy及照射野體積過大均可明顯提高急性放射性腦損傷的發(fā)生率[10]。

2.2 亞急性放射性腦病

亞急性放射性腦病一般發(fā)生在照射后數(shù)周至3個(gè)月內(nèi)。發(fā)病機(jī)理是少突膠質(zhì)細(xì)胞的脫髓鞘。患者表現(xiàn)為興奮性增高，但易疲乏，有時(shí)甚至出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀的進(jìn)一步加劇。但在臨床上應(yīng)該注意避免將放射性腦損傷的表現(xiàn)誤認(rèn)為是腦腫瘤的進(jìn)展惡化，而提高放射劑量、增加放射野或采取其他治療措施，如化療，以致進(jìn)一步加重放射性損傷。此期大多數(shù)患者的臨床癥狀較輕，一般經(jīng)積極有效的治療可恢復(fù)。

2.3 慢性放射性腦病

慢性放射性腦病多發(fā)生在照后3個(gè)月至數(shù)年。主要是由于小動脈壁的玻璃樣變和纖維素樣壞死，同時(shí)伴有內(nèi)膜增生和管腔狹窄，導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)而使腦神經(jīng)組織缺少血供致脫髓鞘改變，后期神經(jīng)元壞死丟失形成晚期放射性腦壞死。根據(jù)病變范圍可將晚期放射性腦壞死分為兩類：①局限性放射性腦壞死；②彌漫性放射性腦壞死。晚期放射性腦損傷往往是不可逆轉(zhuǎn)的，且呈進(jìn)行性加重，最終導(dǎo)致患者的癡呆和死亡。

3 治 療

放射性腦損傷的發(fā)生率不高，但其一旦發(fā)生，預(yù)后往往很差，因此應(yīng)加強(qiáng)對放射性腦損傷的預(yù)防和治療，從而改善患者的預(yù)后和提高患者的生存質(zhì)量。

3.1 藥物治療

3.1.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素作為放射性腦損傷的常規(guī)治療藥物已在臨床廣泛應(yīng)用。Kerob等[11]報(bào)道用類固醇類藥物治療放射性腦損傷患者，可使患者癥狀得到改善，取得很好效果。糖皮質(zhì)激素是通過起抗炎和免疫抑制作用發(fā)揮其放射保護(hù)作用的。

3.1.2 鎂離子

近幾年的實(shí)驗(yàn)研究表明鎂離子是應(yīng)用前景較好的神經(jīng)保護(hù)劑之一。一次性給予SD大鼠全腦20Gy、6MeV的電子線照射后7d、14d和30d測定腦組織內(nèi)離子濃度，結(jié)果顯示鎂離子濃度顯著下降，而鈣離子濃度明顯升高，與空白對照組相比具有顯著差異；與單純照射組相比往腹腔內(nèi)注射10%的硫酸鎂不僅可顯著減輕腦水腫的程度，而且降低腦組織中鈣離子濃度[12]。雖然初步的實(shí)驗(yàn)表明鎂離子對急性放射性腦損傷有保護(hù)作用，但還存在許多問題尚待研究，如①鎂離子是否能有效地阻止急性放射性腦損傷的進(jìn)一步發(fā)展惡化；②鎂離子是從哪幾個(gè)方面來發(fā)揮其放射性腦損傷保護(hù)作用的。

3.1.3 環(huán)氧合酶抑制劑

環(huán)氧合酶（COX）是前列腺素類似物合成的限速酶。該酶有兩種亞型COX-1和COX-2。COX-2是其誘導(dǎo)型酶，在多數(shù)正常組織中無表達(dá)，但在炎癥組織，腫瘤組織中其表達(dá)明顯增高。近期許多研究顯示COX-2抑制劑在提高腫瘤細(xì)胞放射敏感性的同時(shí)還不增加對腫瘤周圍正常組織細(xì)胞的放射損傷，甚至表現(xiàn)出有對正常組織的放射保護(hù)作用[13]。臨床病例分析顯示COX-2抑制劑對放射引起的腦水腫和壞死有治療效果[14]。基于這些臨床前期的實(shí)驗(yàn)結(jié)論，目前已有許多實(shí)驗(yàn)小組正在進(jìn)行將選擇性COX-2抑制劑與放療相結(jié)合用于腫瘤治療的臨床試驗(yàn)研究。

3.2 高壓氧治療

高壓氧治療能提高組織細(xì)胞的氧分壓，提高血管內(nèi)皮生長因子和其他生長因子的表達(dá)水平，降低血管的滲透性，激發(fā)血管的修復(fù)機(jī)制。Bennett等[15]系統(tǒng)研究了放療與高壓氧聯(lián)合治療腦部腫瘤，其結(jié)果顯示：高壓氧治療組可顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者的1年和5年病死率，且高壓氧治療組還可減輕放療引起的瘤床周圍正常組織的壞死。因而高壓氧可作為放射性腦損傷的常規(guī)治療方法。

3.3 手術(shù)治療

放射性腦損傷患者如果出現(xiàn)了顱內(nèi)壓進(jìn)行性增高，需要長期依賴脫水劑和激素維持治療，影像學(xué)提示廣泛的腦水腫和占位效應(yīng)，應(yīng)行手術(shù)治療。根據(jù)壞死組織的范圍和位置選擇手術(shù)方式。對于局限性壞死或非功能區(qū)壞死則直接切除病變腦組織，如果壞死廣泛且為功能區(qū)則行去骨瓣減壓術(shù)。大多數(shù)患者術(shù)后臨床癥狀有所改善。

4 問題與展望

放射治療是神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的重要治療手段，腫瘤放射生物學(xué)表明放療對腫瘤細(xì)胞的治療效果與射線劑量成正相關(guān)關(guān)系，增大射線照射劑量，可以最大限度的破壞腫瘤細(xì)胞，但增大劑量，也加大了對瘤床周圍正常組織的放射性損傷，這就限制了放射劑量的增大，所以臨床上特別需要一種對腫瘤周圍正常組織有高效的放射保護(hù)作用的放療保護(hù)劑。最好能尋找一種既對腫瘤細(xì)胞有放療增敏作用，有對正常組織有放療保護(hù)作用，這樣既可以減少多種藥物應(yīng)用帶來的不良反應(yīng)，又可以不增大放射劑量。因此積極尋求此種藥物將成為未來研究的熱點(diǎn)。

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