鈣信號與神經(jīng)退行性疾?、?/h1>
2013-01-24 00:54:50孫芳玲王文吉訓(xùn)明王曉民張?zhí)m李林
中國康復(fù)理論與實(shí)踐 2013年10期
孫芳玲，王文，吉訓(xùn)明，王曉民，張?zhí)m，李林
·綜述·
鈣信號與神經(jīng)退行性疾?、?/p>
孫芳玲1，王文1，吉訓(xùn)明2，王曉民3，張?zhí)m1，李林1
細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號的改變參與降低包括阿爾茨海默病、帕金森病等在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病患者神經(jīng)元的活性和功能，尤其是衰老引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的病理性增加更能加速神經(jīng)退行性疾病的病理過程。細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號復(fù)雜調(diào)控的各種因素均有可能作為潛在靶點(diǎn)來進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)策略的研究。本文主要就神經(jīng)元內(nèi)Ca2+信號通路以及其與衰老、神經(jīng)退行性疾病之間關(guān)系的研究進(jìn)展作一介紹。
神經(jīng)系統(tǒng)鈣信號；阿爾茨海默??；帕金森??；衰老；綜述
[本文著錄格式]孫芳玲，王文，吉訓(xùn)明，等.鈣信號與神經(jīng)退行性疾病[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2013,19(10):931-935.
早在1943年，Lewis Victor Heilbrunn就提出“鈣和細(xì)胞內(nèi)原生質(zhì)之間的反應(yīng)是所有反應(yīng)的基礎(chǔ)”的觀點(diǎn)[1]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在己普遍認(rèn)為，Ca2+作為重要的信號分子在細(xì)胞增生、有絲分裂、神經(jīng)傳導(dǎo)、肌肉收縮和舒張、基因轉(zhuǎn)錄及信號傳導(dǎo)等方面均發(fā)揮作用。Ca2+信號系統(tǒng)作為一個(gè)非常普遍的細(xì)胞內(nèi)信號傳遞系統(tǒng)，在細(xì)胞生命活動(dòng)過程中有著非常廣泛的作用，對神經(jīng)系統(tǒng)來說，Ca2+信號調(diào)控著神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、激素的分泌以及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和基因表達(dá)等，對神經(jīng)細(xì)胞的功能及存活極為重要。
以神經(jīng)細(xì)胞退行性病變和衰老為共同點(diǎn)的阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、帕金森病(Parkinson's disease,PD)等神經(jīng)退行性疾病隨著人口老齡化的進(jìn)程，發(fā)病率逐漸增多。由于腦功能的復(fù)雜性，這類疾病的治療一直是個(gè)難題。近些年隨著分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)及行為科學(xué)等多學(xué)科知識和研究手段的快速發(fā)展，神經(jīng)退行性疾病的病變機(jī)理研究有了新的發(fā)現(xiàn)，也為尋找相應(yīng)藥物提供了新思路和作用靶點(diǎn)。
近年大量研究表明，很多神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病都是通過細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號的改變來降低神經(jīng)元的活性和功能[2]。尤其是細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的病理性增加更能加速神經(jīng)退行性疾病的病理過程。另外，大量位于神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)膜和細(xì)胞器上的胞內(nèi)Ca2+信號調(diào)節(jié)因子也參與病理生理過程，包括離子通道、G蛋白偶聯(lián)受體、泵及酶等在內(nèi)的胞內(nèi)成分，當(dāng)胞內(nèi)Ca2+濃度的動(dòng)態(tài)平衡最終改變時(shí)，均出現(xiàn)整體上的改變[3]。這也提示我們，胞內(nèi)Ca2+信號復(fù)雜調(diào)控的各種因素均有可能作為潛在靶點(diǎn)來進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)策略的研究。本文主要介紹神經(jīng)元內(nèi)Ca2+信號通路以及其與神經(jīng)退行性疾病之間關(guān)系的研究進(jìn)展。
1神經(jīng)系統(tǒng)Ca2+信號
在大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，每一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞都存在復(fù)雜的Ca2+動(dòng)態(tài)平衡以及Ca2+信號系統(tǒng)。在靜息狀態(tài)下，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2+濃度遠(yuǎn)低于細(xì)胞外Ca2+濃度，細(xì)胞內(nèi)外存在高達(dá)20,000倍的Ca2+濃度差，而且細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及一些分泌小泡中的Ca2+比細(xì)胞質(zhì)中也要高1000～10,000倍，使得細(xì)胞內(nèi)Ca2+調(diào)控細(xì)胞生理過程時(shí)具有很高的反應(yīng)性和有效性。細(xì)胞通過各種Ca2+通道和ATP能Ca2+泵維持細(xì)胞內(nèi)外的Ca2+濃度，維持胞漿內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài)。但當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激時(shí)，可導(dǎo)致細(xì)胞外的Ca2+通過Ca2+門控通道(CaV)、瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential,TRP)通道以及受體門控通道(receptor operated calcium channel,ROC)內(nèi)流；G蛋白耦聯(lián)受體和其他信號的激活可使得胞內(nèi)Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)中得以釋放到胞漿內(nèi)，同時(shí)Ca2+內(nèi)流又使G蛋白耦聯(lián)受體進(jìn)一步激活[4]。
線粒體可以從胞漿中攝取Ca2+。但線粒體攝取Ca2+的過程受到嚴(yán)格控制，因其涉及檸檬酸循環(huán)中的3種Ca2+敏感的脫氫酶活性，并影響到ATP的合成，例如丙酮酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶、酮戊二酸脫氫酶、ATP合成酶以及腺苷酸轉(zhuǎn)移酶的激活都需要Ca2+。另外，線粒體中的Ca2+影響Ca2+信號調(diào)控的幅度和時(shí)空模式，對細(xì)胞存活非常重要。當(dāng)線粒體內(nèi)Ca2+濃度過高，會啟動(dòng)程序引發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，胞內(nèi)Ca2+超載也會誘導(dǎo)線粒體呼吸鏈電子傳遞紊亂，Ca2+同自由基、能量代謝相互影響，它們中任何一方的異常都會引發(fā)另外兩方的損傷[5]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為細(xì)胞內(nèi)的Ca2+庫，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的肌質(zhì)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic/ERCa2+ATPase,SERCA)從胞漿中攝取Ca2+，并通過激活三磷酸肌醇受體(1,4,5-triphosphate receptor,IP3R)和魚尼丁受體(raynodine receptor,RyR)將Ca2+釋放到胞漿里去[1]。
神經(jīng)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流入突觸后膜是長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)等許多神經(jīng)功能誘發(fā)的起始信號[6]。信號途徑中的Ca2+與特異性的Ca2+結(jié)合蛋白相互作用而發(fā)揮功能，鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)是分布最廣、功能最多的Ca2+結(jié)合蛋白。CaM與Ca2+結(jié)合后即被激活，是迄今為止研究得最為清楚的通路，調(diào)控包括細(xì)胞骨架的組織、囊泡的運(yùn)輸以及有絲分裂的發(fā)生等許多進(jìn)程。文獻(xiàn)報(bào)道[7]，Ca2+/CaM通過與某些酪氨酸磷酸化蛋白競爭結(jié)合到p85 (PI3激酶中85KD的調(diào)控亞基)的SH2區(qū)，直接激活PI3激酶或增強(qiáng)PI3激酶的活性，參與PI3等激酶的活化途徑。CaM還能激活Ca2+泵，調(diào)控胞內(nèi)Ca2+濃度。Ca2+/CaM可進(jìn)一步激活下游的多個(gè)信號途徑，如CaMK II、蛋白激酶(PKC)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK1/2)、磷酸化酶激酶等，而起到上述調(diào)控生命進(jìn)程的作用。其中CaMK II是Ca2+/CaM第二信使系統(tǒng)主要的靶向作用分子，在哺乳動(dòng)物大腦中分布最廣泛的一種Ca2+/CaM依賴性蛋白激酶。它有α、β、γ、δ四種同工型。其中α、β同工型僅在神經(jīng)系統(tǒng)中特異性表達(dá)，而γ、δ能在包括大腦在內(nèi)的所有組織中表達(dá)。在神經(jīng)元中，CaMK II較為集中于突觸后致密區(qū)(postsynaptic density,PSD)，易以一種磷酸化依賴性方式形成PSD-CaMK II復(fù)合物。PSD中CaMK II的存在有助于調(diào)制突觸反應(yīng)的活性，使其響應(yīng)突觸后膜增加的Ca2+水平。在Ca2+/CaM的存在下，CaMK II的Thr286、Thr287位點(diǎn)能特異性地自我磷酸化，并繼而產(chǎn)生Ca2+非依賴性活性，即在Ca2+存在或缺乏的情況下繼續(xù)磷酸化某些PSD蛋白。PSD中存在著一些磷酸酶，它能使自我磷酸化的CaMK II去磷酸化，導(dǎo)致CaMK II逐漸從PSD-CaMK II復(fù)合物中分離使其Ca2+非依賴性活性喪失[8]。磷酸化的CaMK II在一系列信號傳導(dǎo)作用下可進(jìn)一步促進(jìn)cAMP-應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)、CREB結(jié)合蛋白抗原(CBP)釋放，CBP與核轉(zhuǎn)錄因子CREB結(jié)合調(diào)控突觸可塑性及功能相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄。因此，CaMK II調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的許多功能，如神經(jīng)遞質(zhì)的合成與分泌、受體功能、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的修飾、軸突的運(yùn)輸、長時(shí)程增強(qiáng)以及基因表達(dá)[9]。研究表明，在皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞中應(yīng)用血管加壓素激動(dòng)劑，誘導(dǎo)Ca2+濃度上升、繼而激活PKC和CaMK II等數(shù)個(gè)下游信號的細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)放大系統(tǒng)，功能性調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的出胞，觸發(fā)囊泡分泌許多“膠質(zhì)”遞質(zhì)，包括谷氨酸、ATP、D-絲氨酸和牛磺酸，對鄰近的星形膠質(zhì)細(xì)胞和緊密相關(guān)的神經(jīng)元以及神經(jīng)元間的信息傳遞起作用[10-12]。
2神經(jīng)元的Ca2+信號與衰老
科學(xué)家們提出了很多理論闡述關(guān)于衰老的機(jī)制，從分子水平如DNA變異，到細(xì)胞水平如代謝障礙和毒性產(chǎn)物聚集，甚至到系統(tǒng)水平如免疫反應(yīng)系統(tǒng)的變化。近20年來，Ca2+穩(wěn)態(tài)在神經(jīng)生理性衰老方面的作用引起了足夠的關(guān)注[13]，提出了“衰老的Ca2+假說”，認(rèn)為衰老引起Ca2+穩(wěn)態(tài)的失調(diào)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙。
近年來，通過對青年和老年嚙齒類動(dòng)物神經(jīng)元的比較，更加明確Ca2+信號機(jī)制有著明顯的年齡依賴性變化，并且有人提出了完整的海馬Ca2+信號年齡依賴性變化模型[14]。老年動(dòng)物神經(jīng)元內(nèi)的主要變化包括細(xì)胞內(nèi)Ca2+庫儲存的Ca2+通過InsP3R和RyanR被釋放出來，由L-型電壓門控性Ca2+通道(VGCCs)途徑介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流增加，Ca2+依賴K+通道激活引起后超極化增加，減少由NMDA受體介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流，降低胞漿Ca2+的存儲能力以及Ca2+依賴磷酸酶和Ca2+依賴蛋白酶的激活[15]。神經(jīng)元的Ca2+動(dòng)態(tài)變化導(dǎo)致老年神經(jīng)元對誘導(dǎo)產(chǎn)生長時(shí)程抑制(LTD)的敏感度增加，誘導(dǎo)LTP的閾頻率提高[16]，而LTD和LTP對神經(jīng)突觸功能的活性調(diào)節(jié)和持續(xù)變化非常重要，進(jìn)而影響大腦記憶的形成和儲存。
導(dǎo)致衰老相關(guān)的神經(jīng)元內(nèi)Ca2+信號變化的原因目前不是非常清楚，很有可能與衰老引起的線粒體功能缺陷相關(guān)。這種線粒體缺陷可能是由于線粒體氧化應(yīng)激損傷而引起。衰老動(dòng)物腦內(nèi)線粒體數(shù)目減少、體積變大，線粒體攝取Ca2+的能力下降[17]；而且衰老導(dǎo)致神經(jīng)元線粒體膜電位的緩慢降低，難以承擔(dān)Ca2+負(fù)載。過量的Ca2+沉積于線粒體內(nèi)，干擾呼吸鏈反應(yīng)，消耗大量ATP，并且Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶等活性受到抑制，產(chǎn)生大量的氧自由基。Toescu等通過基因芯片觀察了衰老過程中Ca2+信號相關(guān)基因表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)其中有一些是直接由于衰老造成，一些則是補(bǔ)償機(jī)制，從整體來看，衰老過程中Ca2+信號相關(guān)基因表達(dá)的變化體現(xiàn)在多個(gè)水平上[18]。
3神經(jīng)元Ca2+信號與AD
隨著年齡的增長和大腦的衰老，神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也隨之加大。目前AD病理研究中最主要的學(xué)說就是“淀粉樣蛋白假說”，即β-淀粉樣蛋白單體Aβ42(或Aβ42∶Aβ40的比值)的增加是AD患者神經(jīng)元和突觸丟失的主要因素[19]。其實(shí)驗(yàn)證據(jù)有：①AD患者腦內(nèi)淀粉樣斑塊的沉積；②家族性AD患者有淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)錯(cuò)義突變；③家族性AD患者構(gòu)成APP剪切酶催化亞基的早老素基因錯(cuò)義突變。以淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的治療方法已經(jīng)成為AD藥物的主要發(fā)展趨勢。
然而，近年的臨床治療表明，除了淀粉樣蛋白之外，其他的治療靶點(diǎn)需要引起高度的重視。大量證據(jù)表明神經(jīng)元Ca2+穩(wěn)態(tài)的失衡在AD進(jìn)程中起著重要的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道AD與Ca2+的關(guān)系[20-21]，即：Aβ寡聚體可以構(gòu)成膜上Ca2+通道；代表細(xì)胞陷入能量缺陷狀態(tài)的細(xì)胞表面磷脂酰絲氨酸的暴露，能促進(jìn)Aβ與細(xì)胞膜的連接。年齡依賴性的線粒體損傷可以導(dǎo)致受損神經(jīng)元表面磷脂酰絲氨酸水平的增加，并進(jìn)一步導(dǎo)致Aβ介導(dǎo)的孔道形成、Ca2+內(nèi)流甚至細(xì)胞死亡。事實(shí)上，細(xì)胞內(nèi)ATP水平的降低和表面磷脂酰絲氨酸水平的升高又使得神經(jīng)元對Aβ的毒性更加敏感[22]。Kuchibhotla等對APP轉(zhuǎn)基因小鼠鈣成像的實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了Aβ寡聚體能形成神經(jīng)元細(xì)胞膜表面Ca2+通透孔道[23]。實(shí)驗(yàn)表明，在Aβ斑塊附近的神經(jīng)軸突中，大約35% Ca2+的靜息電位會顯著升高，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的可能原因就是Aβ斑塊周圍高濃度的Aβ寡聚體使細(xì)胞膜上形成Ca2+通透的離子通道。高濃度的Ca2+導(dǎo)致軸突棘丟失、形態(tài)異常，而給予Ca2+依賴磷酸酶(calcineurin,CaN)抑制劑FK-506可以抑制這種形態(tài)的改變，從而對APP轉(zhuǎn)基因小鼠Ca2+水平升高導(dǎo)致的病變起到很好的治療作用。除了可以直接增強(qiáng)細(xì)胞膜對Ca2+的通透性之外，Aβ寡聚體還能通過調(diào)節(jié)NMDA受體、AMPA受體和P/Q-type VGCCs的活性來影響Ca2+穩(wěn)態(tài)[24-27]。
另外，很多早老素基因突變的家族型AD患者Ca2+信號異常，也給Ca2+與AD有一定的關(guān)系提供了有力的證據(jù)。Ito等在1994年發(fā)現(xiàn)家族型AD患者的纖維纏結(jié)導(dǎo)致與InsP3有關(guān)的超常Ca2+釋放[28]，并最早報(bào)道了早老素和Ca2+的關(guān)系。隨后對突變型早老素基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞[29]和基因敲入小鼠的研究也得到相似的結(jié)果[30]。研究認(rèn)為，突變型早老素影響了Ca2+庫操縱性的Ca2+內(nèi)流[31]，增加了細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放通道RyanR和InsP3R的表達(dá)或活性，或影響肌質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATPase(SERCA)Ca2+泵的功能[32]。早老素本身就能起到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放離子通道的作用，許多家族型AD患者的早老素突變使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+排出功能降低，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+負(fù)載過重，最終從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過InsP3R和RyanR而超常釋放[33-34]。
不論是通過Aβ形成通道引起的Ca2+內(nèi)流還是超量的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放，最終都導(dǎo)致胞漿Ca2+水平的升高，并對其下游產(chǎn)生一系列有害的影響。首先，胞漿內(nèi)的高Ca2+濃度激活Ca2+依賴磷酸酶，進(jìn)而導(dǎo)致軸突的萎縮；激活鈣蛋白酶(calpain)，降解了學(xué)習(xí)記憶相關(guān)信號通路中的酶[35-36]。另外，AD認(rèn)知障礙的發(fā)生與海馬齒狀回Ca2+結(jié)合蛋白(CaBPs)表達(dá)明顯降低有緊密的聯(lián)系[37]。超量的Ca2+濃度使得線粒體Ca2+庫負(fù)擔(dān)增重，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。目前已知的非激素類抗炎藥物很有可能通過降低線粒體Ca2+吸收起到神經(jīng)保護(hù)作用[38]。
Aβ寡聚體的聚集和家族型AD早老素基因突變均可導(dǎo)致神經(jīng)元Ca2+濃度異常升高。也有研究表明Ca2+內(nèi)流通道-Ca2+穩(wěn)態(tài)調(diào)控因子1(CALHM1)的突變可增加晚期AD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[39]。這些研究尤其Aβ形成Ca2+通道，都為尋求AD治療靶點(diǎn)提供了大量的線索。1-氨基-3,5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽是一個(gè)NMDA受體的非競爭性抑制劑，已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于AD的臨床治療，而且更多特異性的NMDA受體抑制劑如硝化美金剛等具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[40]。NMDA受體2B特異性拮抗劑EVT-101目前也被德國Evotec AG研究發(fā)現(xiàn)可以治療AD。L-型VGCC抑制劑MEM-1003目前已進(jìn)入AD的二期臨床治療。包括細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放通道(RyanR和InsP3R)、SERCA泵、CaN以及線粒體Ca2+系統(tǒng)在內(nèi)的大量靶點(diǎn)都是有潛力的AD治療的靶點(diǎn)，尚待開發(fā)。
4神經(jīng)元Ca2+信號與PD
PD是由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的選擇性丟失造成的一種神經(jīng)退行性疾病。目前關(guān)于PD研究最主要的“多巴胺假說”，認(rèn)為多巴胺是天然的神經(jīng)毒劑，胞漿內(nèi)多巴胺氧化成6-羥多巴胺和其他的產(chǎn)物能損傷線粒體，持續(xù)的氧化損傷導(dǎo)致黑質(zhì)致密部神經(jīng)元內(nèi)大量神經(jīng)黑色素的聚集最終導(dǎo)致黑質(zhì)致密部神經(jīng)元的死亡[41]。
目前治療PD的藥物左旋多巴，在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成多巴胺，提高存活的黑質(zhì)致密部神經(jīng)元胞漿和突觸小泡內(nèi)多巴胺水平。但也有研究表明，給予左旋多巴除了能夠增加腦內(nèi)多巴胺的含量，并不能改善PD病程的發(fā)展[41]。同時(shí)，PD外顯率較低，起病隱匿，很多人即使多巴胺含量水平與PD患者相當(dāng)也并不一定發(fā)展成為PD。許多編碼線粒體特定功能的基因(如PINK1、DJ-1、LRRK2和Parkin等)與家族性PD有關(guān)，表明線粒體在PD的病理過程中占有決定性的地位[42]。
那么，關(guān)于PD的發(fā)病原因，除了多巴胺引起的氧化應(yīng)激之外，還有其他因素參與，比如Ca2+信號。PD患者和動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，中腦多巴胺神經(jīng)元Ca2+結(jié)合蛋白calbindin的表達(dá)水平有所增高[43]。散發(fā)性PD患者和動(dòng)物模型中也觀察到Ca2+蛋白酶的激活[35]。α-synuclein作為PD患者腦內(nèi)路易小體的主要成分，其基因突變可導(dǎo)致常染色體遺傳性的PD，并且α-synuclein能形成小聚集體(原纖維)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。Nath等通過體內(nèi)和體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Ca2+濃度的升高能促進(jìn)α-synuclein聚集態(tài)的形成[44]；生物物理學(xué)研究表明，α-synuclein原纖維能使合成的脂質(zhì)膜形成離子孔道[45]，引起神經(jīng)元的Ca2+內(nèi)流[46-47]，這種α-synuclein介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流很可能與Aβ寡聚體介導(dǎo)的Ca2+通道形成機(jī)制相似。最近的一項(xiàng)研究顯示，α-synuclein能通過提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的相互作用調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)[48]。
與神經(jīng)系統(tǒng)其他大部分的神經(jīng)元不同，黑質(zhì)致密部多巴胺能的神經(jīng)元通過CaV1.3 L-型Ca2+通道在2～4 Hz范圍調(diào)節(jié)自發(fā)節(jié)律性[49]。持續(xù)的Ca2+內(nèi)流使黑質(zhì)致密部神經(jīng)元產(chǎn)生過重的代謝負(fù)擔(dān)，對后續(xù)的線粒體損傷更為敏感[49-50]。黑質(zhì)神經(jīng)元控制節(jié)律對L-型Ca2+通道的依賴性隨年齡而增加，因此年齡對PD發(fā)病來說是個(gè)非常重要的因素。通過二氫吡啶類藥物伊拉地平抑制CaV1.3 L-型Ca2+通道可提高黑質(zhì)神經(jīng)元不依賴Ca2+調(diào)節(jié)節(jié)律能力；皮下注射伊拉地平可以顯著保護(hù)PD動(dòng)物模型的黑質(zhì)神經(jīng)元；流行病學(xué)調(diào)查顯示，給予Ca2+通道拮抗劑治療高血壓可以降低PD風(fēng)險(xiǎn)[51]。這些研究均為家族性和散發(fā)性PD提供了一個(gè)新的治療策略。
5結(jié)論
細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號系統(tǒng)既是大腦發(fā)揮神經(jīng)生理功能的重要機(jī)制，又是衰老及AD、PD等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生、發(fā)展的重要因素。神經(jīng)元內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)及Ca2+信號通路中重要因子差異表達(dá)，誘導(dǎo)或加速神經(jīng)細(xì)胞蛋白活性表達(dá)的異常、減少神經(jīng)細(xì)胞信號傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死，最終產(chǎn)生神經(jīng)進(jìn)行性病變。越來越多證據(jù)表明，可以通過調(diào)控胞內(nèi)Ca2+信號及相關(guān)蛋白活性，來保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，一些Ca2+拮抗劑和線粒體穩(wěn)定劑已在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)對AD、PD等神經(jīng)退行性疾病的治療有較好的作用。隨著神經(jīng)生物學(xué)、病理學(xué)、藥理學(xué)等的深入，將有更多的Ca2+信號途徑靶向性的藥物能單獨(dú)使用或與其他的疾病特異性藥物共同使用，有效治療AD等神經(jīng)退行性疾病。
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Calcium Signaling and Neurodegenerative Diseases(review)
SUN Fang-ling,WANG Wen,JI Xun-ming,et al.Department of Pharmacology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University,Beijing 100053,China
Neuronal calcium(Ca2+)signaling is abnormal in neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease(AD),and Parkinson's disease(PD).The increase in neuronal Ca2+concentration as a result of normal aging could promote the neurodegenerative process. The role of aberrant neuronal Ca2+signaling in the pathogenesis of neurodegenerative disorders and aging process was discussed here.
neuronal calcium signaling;Alzheimer's disease;Parkinson's disease;aging;review
R749.1
A
1006-9771(2013)10-0931-05
2013-01-14
2013-02-07)
1.“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(No.2009ZX09102201-106)；2.國家自然科學(xué)基金(No.30973893;No.81173575;No.30973513)；3.北京市自然科學(xué)基金(No.7102077)；4.北京市教委科技創(chuàng)新平臺項(xiàng)目(No.111219)；5.2011年北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目；6.第52批中國博士后基金(No.106455)。
1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室，教育部神經(jīng)變性病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京市100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院腦血管病研究所，北京市100053；3.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京市100069。作者簡介：孫芳玲(1985-)，女，山東蒼山縣人，博士，助理研究員，主要研究方向：神經(jīng)藥理、中藥藥理。通訊作者：吉訓(xùn)明、李林。
10.3969/j.issn.1006-9771.2013.10.008
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孫芳玲，王文，吉訓(xùn)明，王曉民，張?zhí)m，李林
·綜述·
鈣信號與神經(jīng)退行性疾?、?/p>
孫芳玲1，王文1，吉訓(xùn)明2，王曉民3，張?zhí)m1，李林1
細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號的改變參與降低包括阿爾茨海默病、帕金森病等在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病患者神經(jīng)元的活性和功能，尤其是衰老引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的病理性增加更能加速神經(jīng)退行性疾病的病理過程。細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號復(fù)雜調(diào)控的各種因素均有可能作為潛在靶點(diǎn)來進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)策略的研究。本文主要就神經(jīng)元內(nèi)Ca2+信號通路以及其與衰老、神經(jīng)退行性疾病之間關(guān)系的研究進(jìn)展作一介紹。
神經(jīng)系統(tǒng)鈣信號；阿爾茨海默??；帕金森??；衰老；綜述
[本文著錄格式]孫芳玲，王文，吉訓(xùn)明，等.鈣信號與神經(jīng)退行性疾病[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2013,19(10):931-935.
早在1943年，Lewis Victor Heilbrunn就提出“鈣和細(xì)胞內(nèi)原生質(zhì)之間的反應(yīng)是所有反應(yīng)的基礎(chǔ)”的觀點(diǎn)[1]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在己普遍認(rèn)為，Ca2+作為重要的信號分子在細(xì)胞增生、有絲分裂、神經(jīng)傳導(dǎo)、肌肉收縮和舒張、基因轉(zhuǎn)錄及信號傳導(dǎo)等方面均發(fā)揮作用。Ca2+信號系統(tǒng)作為一個(gè)非常普遍的細(xì)胞內(nèi)信號傳遞系統(tǒng)，在細(xì)胞生命活動(dòng)過程中有著非常廣泛的作用，對神經(jīng)系統(tǒng)來說，Ca2+信號調(diào)控著神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、激素的分泌以及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和基因表達(dá)等，對神經(jīng)細(xì)胞的功能及存活極為重要。
以神經(jīng)細(xì)胞退行性病變和衰老為共同點(diǎn)的阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、帕金森病(Parkinson's disease,PD)等神經(jīng)退行性疾病隨著人口老齡化的進(jìn)程，發(fā)病率逐漸增多。由于腦功能的復(fù)雜性，這類疾病的治療一直是個(gè)難題。近些年隨著分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)及行為科學(xué)等多學(xué)科知識和研究手段的快速發(fā)展，神經(jīng)退行性疾病的病變機(jī)理研究有了新的發(fā)現(xiàn)，也為尋找相應(yīng)藥物提供了新思路和作用靶點(diǎn)。
近年大量研究表明，很多神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病都是通過細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號的改變來降低神經(jīng)元的活性和功能[2]。尤其是細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的病理性增加更能加速神經(jīng)退行性疾病的病理過程。另外，大量位于神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)膜和細(xì)胞器上的胞內(nèi)Ca2+信號調(diào)節(jié)因子也參與病理生理過程，包括離子通道、G蛋白偶聯(lián)受體、泵及酶等在內(nèi)的胞內(nèi)成分，當(dāng)胞內(nèi)Ca2+濃度的動(dòng)態(tài)平衡最終改變時(shí)，均出現(xiàn)整體上的改變[3]。這也提示我們，胞內(nèi)Ca2+信號復(fù)雜調(diào)控的各種因素均有可能作為潛在靶點(diǎn)來進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)策略的研究。本文主要介紹神經(jīng)元內(nèi)Ca2+信號通路以及其與神經(jīng)退行性疾病之間關(guān)系的研究進(jìn)展。
1神經(jīng)系統(tǒng)Ca2+信號
在大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，每一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞都存在復(fù)雜的Ca2+動(dòng)態(tài)平衡以及Ca2+信號系統(tǒng)。在靜息狀態(tài)下，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2+濃度遠(yuǎn)低于細(xì)胞外Ca2+濃度，細(xì)胞內(nèi)外存在高達(dá)20,000倍的Ca2+濃度差，而且細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及一些分泌小泡中的Ca2+比細(xì)胞質(zhì)中也要高1000～10,000倍，使得細(xì)胞內(nèi)Ca2+調(diào)控細(xì)胞生理過程時(shí)具有很高的反應(yīng)性和有效性。細(xì)胞通過各種Ca2+通道和ATP能Ca2+泵維持細(xì)胞內(nèi)外的Ca2+濃度，維持胞漿內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài)。但當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激時(shí)，可導(dǎo)致細(xì)胞外的Ca2+通過Ca2+門控通道(CaV)、瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential,TRP)通道以及受體門控通道(receptor operated calcium channel,ROC)內(nèi)流；G蛋白耦聯(lián)受體和其他信號的激活可使得胞內(nèi)Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)中得以釋放到胞漿內(nèi)，同時(shí)Ca2+內(nèi)流又使G蛋白耦聯(lián)受體進(jìn)一步激活[4]。
線粒體可以從胞漿中攝取Ca2+。但線粒體攝取Ca2+的過程受到嚴(yán)格控制，因其涉及檸檬酸循環(huán)中的3種Ca2+敏感的脫氫酶活性，并影響到ATP的合成，例如丙酮酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶、酮戊二酸脫氫酶、ATP合成酶以及腺苷酸轉(zhuǎn)移酶的激活都需要Ca2+。另外，線粒體中的Ca2+影響Ca2+信號調(diào)控的幅度和時(shí)空模式，對細(xì)胞存活非常重要。當(dāng)線粒體內(nèi)Ca2+濃度過高，會啟動(dòng)程序引發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，胞內(nèi)Ca2+超載也會誘導(dǎo)線粒體呼吸鏈電子傳遞紊亂，Ca2+同自由基、能量代謝相互影響，它們中任何一方的異常都會引發(fā)另外兩方的損傷[5]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為細(xì)胞內(nèi)的Ca2+庫，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的肌質(zhì)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic/ERCa2+ATPase,SERCA)從胞漿中攝取Ca2+，并通過激活三磷酸肌醇受體(1,4,5-triphosphate receptor,IP3R)和魚尼丁受體(raynodine receptor,RyR)將Ca2+釋放到胞漿里去[1]。
神經(jīng)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流入突觸后膜是長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)等許多神經(jīng)功能誘發(fā)的起始信號[6]。信號途徑中的Ca2+與特異性的Ca2+結(jié)合蛋白相互作用而發(fā)揮功能，鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)是分布最廣、功能最多的Ca2+結(jié)合蛋白。CaM與Ca2+結(jié)合后即被激活，是迄今為止研究得最為清楚的通路，調(diào)控包括細(xì)胞骨架的組織、囊泡的運(yùn)輸以及有絲分裂的發(fā)生等許多進(jìn)程。文獻(xiàn)報(bào)道[7]，Ca2+/CaM通過與某些酪氨酸磷酸化蛋白競爭結(jié)合到p85 (PI3激酶中85KD的調(diào)控亞基)的SH2區(qū)，直接激活PI3激酶或增強(qiáng)PI3激酶的活性，參與PI3等激酶的活化途徑。CaM還能激活Ca2+泵，調(diào)控胞內(nèi)Ca2+濃度。Ca2+/CaM可進(jìn)一步激活下游的多個(gè)信號途徑，如CaMK II、蛋白激酶(PKC)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK1/2)、磷酸化酶激酶等，而起到上述調(diào)控生命進(jìn)程的作用。其中CaMK II是Ca2+/CaM第二信使系統(tǒng)主要的靶向作用分子，在哺乳動(dòng)物大腦中分布最廣泛的一種Ca2+/CaM依賴性蛋白激酶。它有α、β、γ、δ四種同工型。其中α、β同工型僅在神經(jīng)系統(tǒng)中特異性表達(dá)，而γ、δ能在包括大腦在內(nèi)的所有組織中表達(dá)。在神經(jīng)元中，CaMK II較為集中于突觸后致密區(qū)(postsynaptic density,PSD)，易以一種磷酸化依賴性方式形成PSD-CaMK II復(fù)合物。PSD中CaMK II的存在有助于調(diào)制突觸反應(yīng)的活性，使其響應(yīng)突觸后膜增加的Ca2+水平。在Ca2+/CaM的存在下，CaMK II的Thr286、Thr287位點(diǎn)能特異性地自我磷酸化，并繼而產(chǎn)生Ca2+非依賴性活性，即在Ca2+存在或缺乏的情況下繼續(xù)磷酸化某些PSD蛋白。PSD中存在著一些磷酸酶，它能使自我磷酸化的CaMK II去磷酸化，導(dǎo)致CaMK II逐漸從PSD-CaMK II復(fù)合物中分離使其Ca2+非依賴性活性喪失[8]。磷酸化的CaMK II在一系列信號傳導(dǎo)作用下可進(jìn)一步促進(jìn)cAMP-應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)、CREB結(jié)合蛋白抗原(CBP)釋放，CBP與核轉(zhuǎn)錄因子CREB結(jié)合調(diào)控突觸可塑性及功能相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄。因此，CaMK II調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的許多功能，如神經(jīng)遞質(zhì)的合成與分泌、受體功能、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的修飾、軸突的運(yùn)輸、長時(shí)程增強(qiáng)以及基因表達(dá)[9]。研究表明，在皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞中應(yīng)用血管加壓素激動(dòng)劑，誘導(dǎo)Ca2+濃度上升、繼而激活PKC和CaMK II等數(shù)個(gè)下游信號的細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)放大系統(tǒng)，功能性調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的出胞，觸發(fā)囊泡分泌許多“膠質(zhì)”遞質(zhì)，包括谷氨酸、ATP、D-絲氨酸和牛磺酸，對鄰近的星形膠質(zhì)細(xì)胞和緊密相關(guān)的神經(jīng)元以及神經(jīng)元間的信息傳遞起作用[10-12]。
2神經(jīng)元的Ca2+信號與衰老
科學(xué)家們提出了很多理論闡述關(guān)于衰老的機(jī)制，從分子水平如DNA變異，到細(xì)胞水平如代謝障礙和毒性產(chǎn)物聚集，甚至到系統(tǒng)水平如免疫反應(yīng)系統(tǒng)的變化。近20年來，Ca2+穩(wěn)態(tài)在神經(jīng)生理性衰老方面的作用引起了足夠的關(guān)注[13]，提出了“衰老的Ca2+假說”，認(rèn)為衰老引起Ca2+穩(wěn)態(tài)的失調(diào)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙。
近年來，通過對青年和老年嚙齒類動(dòng)物神經(jīng)元的比較，更加明確Ca2+信號機(jī)制有著明顯的年齡依賴性變化，并且有人提出了完整的海馬Ca2+信號年齡依賴性變化模型[14]。老年動(dòng)物神經(jīng)元內(nèi)的主要變化包括細(xì)胞內(nèi)Ca2+庫儲存的Ca2+通過InsP3R和RyanR被釋放出來，由L-型電壓門控性Ca2+通道(VGCCs)途徑介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流增加，Ca2+依賴K+通道激活引起后超極化增加，減少由NMDA受體介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流，降低胞漿Ca2+的存儲能力以及Ca2+依賴磷酸酶和Ca2+依賴蛋白酶的激活[15]。神經(jīng)元的Ca2+動(dòng)態(tài)變化導(dǎo)致老年神經(jīng)元對誘導(dǎo)產(chǎn)生長時(shí)程抑制(LTD)的敏感度增加，誘導(dǎo)LTP的閾頻率提高[16]，而LTD和LTP對神經(jīng)突觸功能的活性調(diào)節(jié)和持續(xù)變化非常重要，進(jìn)而影響大腦記憶的形成和儲存。
導(dǎo)致衰老相關(guān)的神經(jīng)元內(nèi)Ca2+信號變化的原因目前不是非常清楚，很有可能與衰老引起的線粒體功能缺陷相關(guān)。這種線粒體缺陷可能是由于線粒體氧化應(yīng)激損傷而引起。衰老動(dòng)物腦內(nèi)線粒體數(shù)目減少、體積變大，線粒體攝取Ca2+的能力下降[17]；而且衰老導(dǎo)致神經(jīng)元線粒體膜電位的緩慢降低，難以承擔(dān)Ca2+負(fù)載。過量的Ca2+沉積于線粒體內(nèi)，干擾呼吸鏈反應(yīng)，消耗大量ATP，并且Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶等活性受到抑制，產(chǎn)生大量的氧自由基。Toescu等通過基因芯片觀察了衰老過程中Ca2+信號相關(guān)基因表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)其中有一些是直接由于衰老造成，一些則是補(bǔ)償機(jī)制，從整體來看，衰老過程中Ca2+信號相關(guān)基因表達(dá)的變化體現(xiàn)在多個(gè)水平上[18]。
3神經(jīng)元Ca2+信號與AD
隨著年齡的增長和大腦的衰老，神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也隨之加大。目前AD病理研究中最主要的學(xué)說就是“淀粉樣蛋白假說”，即β-淀粉樣蛋白單體Aβ42(或Aβ42∶Aβ40的比值)的增加是AD患者神經(jīng)元和突觸丟失的主要因素[19]。其實(shí)驗(yàn)證據(jù)有：①AD患者腦內(nèi)淀粉樣斑塊的沉積；②家族性AD患者有淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)錯(cuò)義突變；③家族性AD患者構(gòu)成APP剪切酶催化亞基的早老素基因錯(cuò)義突變。以淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的治療方法已經(jīng)成為AD藥物的主要發(fā)展趨勢。
然而，近年的臨床治療表明，除了淀粉樣蛋白之外，其他的治療靶點(diǎn)需要引起高度的重視。大量證據(jù)表明神經(jīng)元Ca2+穩(wěn)態(tài)的失衡在AD進(jìn)程中起著重要的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道AD與Ca2+的關(guān)系[20-21]，即：Aβ寡聚體可以構(gòu)成膜上Ca2+通道；代表細(xì)胞陷入能量缺陷狀態(tài)的細(xì)胞表面磷脂酰絲氨酸的暴露，能促進(jìn)Aβ與細(xì)胞膜的連接。年齡依賴性的線粒體損傷可以導(dǎo)致受損神經(jīng)元表面磷脂酰絲氨酸水平的增加，并進(jìn)一步導(dǎo)致Aβ介導(dǎo)的孔道形成、Ca2+內(nèi)流甚至細(xì)胞死亡。事實(shí)上，細(xì)胞內(nèi)ATP水平的降低和表面磷脂酰絲氨酸水平的升高又使得神經(jīng)元對Aβ的毒性更加敏感[22]。Kuchibhotla等對APP轉(zhuǎn)基因小鼠鈣成像的實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了Aβ寡聚體能形成神經(jīng)元細(xì)胞膜表面Ca2+通透孔道[23]。實(shí)驗(yàn)表明，在Aβ斑塊附近的神經(jīng)軸突中，大約35% Ca2+的靜息電位會顯著升高，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的可能原因就是Aβ斑塊周圍高濃度的Aβ寡聚體使細(xì)胞膜上形成Ca2+通透的離子通道。高濃度的Ca2+導(dǎo)致軸突棘丟失、形態(tài)異常，而給予Ca2+依賴磷酸酶(calcineurin,CaN)抑制劑FK-506可以抑制這種形態(tài)的改變，從而對APP轉(zhuǎn)基因小鼠Ca2+水平升高導(dǎo)致的病變起到很好的治療作用。除了可以直接增強(qiáng)細(xì)胞膜對Ca2+的通透性之外，Aβ寡聚體還能通過調(diào)節(jié)NMDA受體、AMPA受體和P/Q-type VGCCs的活性來影響Ca2+穩(wěn)態(tài)[24-27]。
另外，很多早老素基因突變的家族型AD患者Ca2+信號異常，也給Ca2+與AD有一定的關(guān)系提供了有力的證據(jù)。Ito等在1994年發(fā)現(xiàn)家族型AD患者的纖維纏結(jié)導(dǎo)致與InsP3有關(guān)的超常Ca2+釋放[28]，并最早報(bào)道了早老素和Ca2+的關(guān)系。隨后對突變型早老素基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞[29]和基因敲入小鼠的研究也得到相似的結(jié)果[30]。研究認(rèn)為，突變型早老素影響了Ca2+庫操縱性的Ca2+內(nèi)流[31]，增加了細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放通道RyanR和InsP3R的表達(dá)或活性，或影響肌質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATPase(SERCA)Ca2+泵的功能[32]。早老素本身就能起到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放離子通道的作用，許多家族型AD患者的早老素突變使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+排出功能降低，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+負(fù)載過重，最終從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過InsP3R和RyanR而超常釋放[33-34]。
不論是通過Aβ形成通道引起的Ca2+內(nèi)流還是超量的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放，最終都導(dǎo)致胞漿Ca2+水平的升高，并對其下游產(chǎn)生一系列有害的影響。首先，胞漿內(nèi)的高Ca2+濃度激活Ca2+依賴磷酸酶，進(jìn)而導(dǎo)致軸突的萎縮；激活鈣蛋白酶(calpain)，降解了學(xué)習(xí)記憶相關(guān)信號通路中的酶[35-36]。另外，AD認(rèn)知障礙的發(fā)生與海馬齒狀回Ca2+結(jié)合蛋白(CaBPs)表達(dá)明顯降低有緊密的聯(lián)系[37]。超量的Ca2+濃度使得線粒體Ca2+庫負(fù)擔(dān)增重，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。目前已知的非激素類抗炎藥物很有可能通過降低線粒體Ca2+吸收起到神經(jīng)保護(hù)作用[38]。
Aβ寡聚體的聚集和家族型AD早老素基因突變均可導(dǎo)致神經(jīng)元Ca2+濃度異常升高。也有研究表明Ca2+內(nèi)流通道-Ca2+穩(wěn)態(tài)調(diào)控因子1(CALHM1)的突變可增加晚期AD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[39]。這些研究尤其Aβ形成Ca2+通道，都為尋求AD治療靶點(diǎn)提供了大量的線索。1-氨基-3,5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽是一個(gè)NMDA受體的非競爭性抑制劑，已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于AD的臨床治療，而且更多特異性的NMDA受體抑制劑如硝化美金剛等具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[40]。NMDA受體2B特異性拮抗劑EVT-101目前也被德國Evotec AG研究發(fā)現(xiàn)可以治療AD。L-型VGCC抑制劑MEM-1003目前已進(jìn)入AD的二期臨床治療。包括細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放通道(RyanR和InsP3R)、SERCA泵、CaN以及線粒體Ca2+系統(tǒng)在內(nèi)的大量靶點(diǎn)都是有潛力的AD治療的靶點(diǎn)，尚待開發(fā)。
4神經(jīng)元Ca2+信號與PD
PD是由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的選擇性丟失造成的一種神經(jīng)退行性疾病。目前關(guān)于PD研究最主要的“多巴胺假說”，認(rèn)為多巴胺是天然的神經(jīng)毒劑，胞漿內(nèi)多巴胺氧化成6-羥多巴胺和其他的產(chǎn)物能損傷線粒體，持續(xù)的氧化損傷導(dǎo)致黑質(zhì)致密部神經(jīng)元內(nèi)大量神經(jīng)黑色素的聚集最終導(dǎo)致黑質(zhì)致密部神經(jīng)元的死亡[41]。
目前治療PD的藥物左旋多巴，在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成多巴胺，提高存活的黑質(zhì)致密部神經(jīng)元胞漿和突觸小泡內(nèi)多巴胺水平。但也有研究表明，給予左旋多巴除了能夠增加腦內(nèi)多巴胺的含量，并不能改善PD病程的發(fā)展[41]。同時(shí)，PD外顯率較低，起病隱匿，很多人即使多巴胺含量水平與PD患者相當(dāng)也并不一定發(fā)展成為PD。許多編碼線粒體特定功能的基因(如PINK1、DJ-1、LRRK2和Parkin等)與家族性PD有關(guān)，表明線粒體在PD的病理過程中占有決定性的地位[42]。
那么，關(guān)于PD的發(fā)病原因，除了多巴胺引起的氧化應(yīng)激之外，還有其他因素參與，比如Ca2+信號。PD患者和動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，中腦多巴胺神經(jīng)元Ca2+結(jié)合蛋白calbindin的表達(dá)水平有所增高[43]。散發(fā)性PD患者和動(dòng)物模型中也觀察到Ca2+蛋白酶的激活[35]。α-synuclein作為PD患者腦內(nèi)路易小體的主要成分，其基因突變可導(dǎo)致常染色體遺傳性的PD，并且α-synuclein能形成小聚集體(原纖維)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。Nath等通過體內(nèi)和體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Ca2+濃度的升高能促進(jìn)α-synuclein聚集態(tài)的形成[44]；生物物理學(xué)研究表明，α-synuclein原纖維能使合成的脂質(zhì)膜形成離子孔道[45]，引起神經(jīng)元的Ca2+內(nèi)流[46-47]，這種α-synuclein介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流很可能與Aβ寡聚體介導(dǎo)的Ca2+通道形成機(jī)制相似。最近的一項(xiàng)研究顯示，α-synuclein能通過提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的相互作用調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)[48]。
與神經(jīng)系統(tǒng)其他大部分的神經(jīng)元不同，黑質(zhì)致密部多巴胺能的神經(jīng)元通過CaV1.3 L-型Ca2+通道在2～4 Hz范圍調(diào)節(jié)自發(fā)節(jié)律性[49]。持續(xù)的Ca2+內(nèi)流使黑質(zhì)致密部神經(jīng)元產(chǎn)生過重的代謝負(fù)擔(dān)，對后續(xù)的線粒體損傷更為敏感[49-50]。黑質(zhì)神經(jīng)元控制節(jié)律對L-型Ca2+通道的依賴性隨年齡而增加，因此年齡對PD發(fā)病來說是個(gè)非常重要的因素。通過二氫吡啶類藥物伊拉地平抑制CaV1.3 L-型Ca2+通道可提高黑質(zhì)神經(jīng)元不依賴Ca2+調(diào)節(jié)節(jié)律能力；皮下注射伊拉地平可以顯著保護(hù)PD動(dòng)物模型的黑質(zhì)神經(jīng)元；流行病學(xué)調(diào)查顯示，給予Ca2+通道拮抗劑治療高血壓可以降低PD風(fēng)險(xiǎn)[51]。這些研究均為家族性和散發(fā)性PD提供了一個(gè)新的治療策略。
5結(jié)論
細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號系統(tǒng)既是大腦發(fā)揮神經(jīng)生理功能的重要機(jī)制，又是衰老及AD、PD等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生、發(fā)展的重要因素。神經(jīng)元內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)及Ca2+信號通路中重要因子差異表達(dá)，誘導(dǎo)或加速神經(jīng)細(xì)胞蛋白活性表達(dá)的異常、減少神經(jīng)細(xì)胞信號傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死，最終產(chǎn)生神經(jīng)進(jìn)行性病變。越來越多證據(jù)表明，可以通過調(diào)控胞內(nèi)Ca2+信號及相關(guān)蛋白活性，來保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，一些Ca2+拮抗劑和線粒體穩(wěn)定劑已在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)對AD、PD等神經(jīng)退行性疾病的治療有較好的作用。隨著神經(jīng)生物學(xué)、病理學(xué)、藥理學(xué)等的深入，將有更多的Ca2+信號途徑靶向性的藥物能單獨(dú)使用或與其他的疾病特異性藥物共同使用，有效治療AD等神經(jīng)退行性疾病。
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Calcium Signaling and Neurodegenerative Diseases(review)
SUN Fang-ling,WANG Wen,JI Xun-ming,et al.Department of Pharmacology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University,Beijing 100053,China
Neuronal calcium(Ca2+)signaling is abnormal in neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease(AD),and Parkinson's disease(PD).The increase in neuronal Ca2+concentration as a result of normal aging could promote the neurodegenerative process. The role of aberrant neuronal Ca2+signaling in the pathogenesis of neurodegenerative disorders and aging process was discussed here.
neuronal calcium signaling;Alzheimer's disease;Parkinson's disease;aging;review
R749.1
A
1006-9771(2013)10-0931-05
2013-01-14
2013-02-07)
1.“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(No.2009ZX09102201-106)；2.國家自然科學(xué)基金(No.30973893;No.81173575;No.30973513)；3.北京市自然科學(xué)基金(No.7102077)；4.北京市教委科技創(chuàng)新平臺項(xiàng)目(No.111219)；5.2011年北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目；6.第52批中國博士后基金(No.106455)。
1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室，教育部神經(jīng)變性病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京市100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院腦血管病研究所，北京市100053；3.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京市100069。作者簡介：孫芳玲(1985-)，女，山東蒼山縣人，博士，助理研究員，主要研究方向：神經(jīng)藥理、中藥藥理。通訊作者：吉訓(xùn)明、李林。
10.3969/j.issn.1006-9771.2013.10.008
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