辛伐他汀與其他藥物聯(lián)用的相互作用

范 捷

（葫蘆島市中心醫(yī)院，遼寧 葫蘆島 125001）

辛伐他汀與其他藥物聯(lián)用的相互作用

范 捷

（葫蘆島市中心醫(yī)院，遼寧 葫蘆島 125001）

他汀類藥物是目前心血管疾病藥物治療最常用的降脂類藥物，能夠降低患者致殘致死率，其中研究和應用最為廣泛的就是辛伐他汀。盡管辛伐他汀能夠帶來顯著的臨床收益，但不正確的使用也會給人體健康帶來一定的風險。同時，他汀類藥物經(jīng)常會與其他藥物合用，如果對他們之間的相互作用不夠了解的話，也會給他汀類藥物的應用增加風險。

辛伐他??；藥物；相互作用

他汀類藥物具有良好的降脂作用，大規(guī)模實驗已經(jīng)證實他汀類藥物可以降低心血管疾病的發(fā)生率[1]。但使用最高劑量的辛伐他汀（80mg）將會產(chǎn)生負面作用，尤其在與其他藥物聯(lián)用的時候。2011年7月，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布了一項新的通告，就有關使用最高劑量辛伐他汀的患者，聯(lián)用其他藥物的劑量進行了修改[2]。本文主要回顧了常與辛伐他汀聯(lián)用藥物的相互作用。

1 與辛伐他汀聯(lián)用藥物間的相互作用

除普伐他汀經(jīng)細胞色素P450代謝外，他汀類藥物主要經(jīng)過肝臟代謝，CYP3A4是辛伐他汀代謝的主要同工酶[2]。因此可誘導CYP3A4生成的苯巴比妥、苯妥英鈉、吡咯列酮、利福平等都可以降低辛伐他汀的濃度；而對CYP3A4起抑制作用的大環(huán)內(nèi)酯類、氮雜茂類、鈣通道阻滯劑、西咪替丁、柚子汁等可以升高辛伐他汀的濃度。在胃腸道、腎臟和胎盤存在著外向P-糖蛋白轉運，作為P-糖蛋白的抑制劑，辛伐他汀也可以參與該轉運過程。一些常用藥物，如地爾硫卓，維拉帕米、伊曲康唑、酮康唑、環(huán)孢菌素等可以通過CYP3A4和P-糖蛋白兩條途徑影響辛伐他汀的濃度[2]。此外，辛伐他汀還可以通過作用于有機陰離子轉運多肽類（OATP）、乳腺癌拮抗蛋白（BCRP）、人有機陰離子轉運蛋白（hOAT）影響幾條代謝途徑：表達于干細胞膜的OATP可以促進肝吞噬辛伐他汀[3]，辛伐他汀非競爭性抑制hOAT調節(jié)的骨骼肌吸收有機陰離子，這可能與藥物誘導的骨骼肌功能障礙有關[4]；BCRP參與組織細胞將外源性毒性物質（藥物、毒物）保護機制，而辛伐他汀對這一過程起到抑制作用[5]。

辛伐他汀最常見的副作用有胃腸道紊亂、肌酸磷酸激酶（CK）升高，肌痛、肌炎，轉氨酶升高、然而其潛在的最嚴重的副作用是橫紋肌溶解[6]。體質量較輕的老年女性、有肝腎疾病、甲狀腺功能減退、有CK升高既往史和家族史的患者有更高的危險性發(fā)展成肌病、橫紋肌溶解[7]。有報道顯示[8]橫紋肌溶解多見于辛伐他汀與吉非貝齊和CYP3A4抑制藥物聯(lián)用；而且與其他他汀類藥物相比，辛伐他汀與吉非貝齊聯(lián)用引起橫紋肌溶解的危險性更高。吉非貝齊能夠抑制辛伐他汀的糖酯化，提高其血漿濃度[9]，因此對應用CYP3A4抑制劑藥物的患者，辛伐他汀不可與吉非貝齊聯(lián)用。

辛伐他汀的起始劑量為每晚10～20mg，必要時可增加至40mg/日，如血脂仍未達到預期控制效果，考慮選擇其他更有效的降脂治療方法，不可繼續(xù)增加到80mg；而最大使用劑量（80mg）嚴格限制于那些長期使用辛伐他?。ú恍∮?2個月）而沒有出現(xiàn)肌毒性證據(jù)的患者。有研究顯示[10]服用80mg辛伐他汀比服用20mg出現(xiàn)肌病的危險性顯著提高。

應用吉非羅齊，某些抗真菌藥物（酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑）、某些抗生素（紅霉素、克拉霉素、泰利霉素），HIV蛋白酶抑制劑，奈法唑酮，環(huán)孢菌素，達那唑等藥物，禁用辛伐他汀[11]。服用氨氯地平，雷諾嗪的患者，辛伐他汀不能超過20mg，服用維拉帕米、地爾硫卓，辛伐他汀不能超過10mg[2]，最新的FDA通告將與胺碘酮聯(lián)用的辛伐他汀劑量由10mg改為20mg，陣發(fā)性房顫房撲服用決奈達隆的患者可服用不超過20mg的辛伐他汀。有禁忌或服用80mg辛伐他汀的患者應盡量選擇去其他藥物相互作用較小的其他他汀類藥物。

地爾硫卓是臨床常用的鈣通道阻滯劑，是一種CYP3A酶抑制劑，主要用于心絞痛、輕中度高血壓、肥厚性心肌并心動過速等癥。一項藥代動力學檢測結果顯示，地爾硫卓可以顯著提高辛伐他汀藥物峰濃度，半衰期延長2～5倍。幾年前，人們發(fā)現(xiàn)氨氯地平與辛伐他汀之間也存在著藥代動力學的影響，它可以限制提高辛伐他汀藥物峰濃度，而不影響其降脂效果[12]。一項小規(guī)模臨床研究顯示[13]，兩種藥物分開服用與同時聯(lián)用相比更加安全且效果相當，但仍需更大規(guī)模的臨床實驗結果支持。維拉帕米也可以提高提高辛伐他汀藥物峰濃度，但就目前資料所知，二者聯(lián)用出現(xiàn)橫紋肌溶解的文獻并不多，然而根據(jù)藥代動力學的作用[14]，F(xiàn)DA依然將二者聯(lián)用時的辛伐他汀劑量嚴格控制在10mg。

最近的一項研究[15]顯示胺碘酮（CYP3A4抑制劑）與辛伐他汀聯(lián)用能夠顯著增加發(fā)生橫紋肌溶解的危險；因此有學者建議如必須二者聯(lián)用時只采用低劑量（10～20mg）或不要同時應用。

目前辛伐他汀與雷諾嗪聯(lián)用的研究資料較少，因后者是一類相對新開發(fā)的復合藥物，主要經(jīng)CYP3A4途徑代謝。雷諾嗪可以提高辛伐他汀的藥物峰濃度，但辛伐他汀對雷諾嗪的藥物代謝卻沒有明顯影響。目前看來只有采用大劑量辛伐他汀的患者聯(lián)用雷諾嗪才會有發(fā)生橫紋肌溶解的危險，因此FDA將二者聯(lián)用時雷諾嗪的劑量限制在20mg。

氯吡格雷經(jīng)常和辛伐他汀聯(lián)合應用于冠心病患者，二者都在肝經(jīng)CYP酶代謝，經(jīng)氧化后，辛伐他汀活化而氯吡格雷滅活。但只有幾個病例結果顯示，辛伐他汀削弱了氯吡格雷引起的ADP介導-血小板聚集。然而近來一項研究顯示，對穩(wěn)定性心絞痛的患者行經(jīng)皮冠脈介入手術（PCI）后，辛伐他汀并未削弱氯吡格雷的抗血小板作用。而且隨后的一項大型研究CHARISMA經(jīng)長期隨訪后，也并未發(fā)現(xiàn)二者間存在相互作用[16]。替卡格雷是一類新的抗血小板藥物，近來建議與阿司匹林聯(lián)用預防冠心病患者的冠狀動脈的血栓形成。根據(jù)FDA的最新指南建議應用替卡格雷的患者，辛伐他汀的用量不能超過40mg，如患者服用辛伐他汀80mg治療超過1年，則可維持原有劑量。

一些并不常用的藥物與辛伐他汀聯(lián)用也會出現(xiàn)嚴重的副作用，如夫西地酸、環(huán)丙沙星、奈法唑酮、埃羅替你、雷帕霉素。除環(huán)丙沙星外，這些藥物聯(lián)用引起橫紋肌溶解最主要的可能機制是對CYP3A4的抑制作用。環(huán)丙沙星對CYP3A4的抑制作用較弱，其機制可能與ATP綁定的盒式藥物外向轉運有關。

值得一提的是辛伐他汀與華法林之間也存在著顯著地相互作用。有三項研究結果顯示[17]，應用辛伐他汀后，華法林的作用效果提高了10%～30%。盡管其中的確切機制仍不明確，但可能與華法林衰減減慢有關。

2 結 語

辛伐他汀是臨床常用的一類藥物，在特定情況下大劑量使用或與某些藥物聯(lián)用會產(chǎn)生嚴重的副作用。醫(yī)務工作者要對辛伐他汀與一些常用聯(lián)用藥物之間的相互作用充分了解，根據(jù)最新的指南建議，以患者的實際情況為依據(jù)，認真考慮收益/危險比，實施個體化用藥策略，盡量避免出現(xiàn)副作用。采用其他他汀類藥物、低劑量應用、或暫時停藥，都是簡單有效的預防措施。

[1] Baigent C,Baigent C,Keech A,et al. Efficacy and safety of cholesterollowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins[J]. Lancet,2005,366 (9493):1267-1278.

[2] Communication FDS.New restrictions,contraindications,and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury[J]. 2011.

[3] Kalliokoski A,Niemi M.Impact of OATP transporters on pharmacokinetics[J].Br J Pharmacol,2009,158(3):693-705.

[4] Takeda M.Evidence for a role of human organic anion transporters in the muscular side effects of HMG-CoA reductase inhibitors[J]. Eur J Pharmacol,2004,483(2-3):133-138.

[5] Xia CQ,Yang JJ,Gan LS.Breast cancer resistance protein in pharmacokinetics and drug-drug interactions[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol,2005,(4):595-611.

[6] Pasternak RC.ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins[J]. Circulation,2002,106(8):1024-1028.

[7] Fernandez G.Statin myopathy:a common dilemma not reflected in clinical trials[J]. Cleve Clin J Med,2011,78(6):393-403.

[8] Law M, Rudnicka AR.Statin safety:a systematic review[J]. Am J Cardiol,2006,97(8A):52C-60C.

[9] Prueksaritanont T.Mechanistic studies on metabolic interactions between gemfibrozil and statins[J]. J Pharmacol Exp Ther,2002, 301(3):1042-1051.

[10] Armitage J.Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12,064 survivors of myocardial infarction:a double-blind randomised trial[J]. Lancet,2010,376 (9753):1658-1669.

[11] Lasocki A.Simvastatin-induced rhabdomyolysis following cyclosporine treatment for uveitis[J]. Ocul Immunol Inflamm,2007,15 (4):345-346.

[12] Nishio S.Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension[J]. Hypertens Res, 2005,28(3):223-227.

[13] Park CG.Non-concurrent dosing attenuates the pharmacokinetic interaction between amlodipine and simvastatin[J]. Int J Clin Pharmacol Ther,2010,48(8):497-503.

[14] Kantola T,Kivisto KT,Neuvonen PJ.Erythromycin and verapamil considerably increase serum simvastatin and simvastatin acid concentrations[J]. Clin Pharmacol Ther,1998,64(2):177-182.

[15] Marot A.Concomitant use of simvastatin and amiodarone resulting in severe rhabdomyolysis:a case report and review of the literature [J]. Acta Clin Belg,2011,66(2):134-136.

[16] Saw J.Lack of evidence of a clopidogrel-statin interaction in the CHARISMA trial[J]. J Am Coll Cardiol,2007,50(4):291-295.

[17] Westergren T,Johansson P,Molden E.Probable warfarin-simvastatin interaction[J]. Ann Pharmacother,2007,41(7):1292-1295.

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