中藥毒副反應(yīng)的應(yīng)對(duì)策略

朱永洙

（吉林省延吉市延邊大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，吉林 延吉133000）

中藥毒副反應(yīng)的應(yīng)對(duì)策略

朱永洙

（吉林省延吉市延邊大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，吉林 延吉133000）

目的 為了預(yù)防中藥毒副反應(yīng)的發(fā)生。方法 通過(guò)對(duì)有關(guān)中藥毒副反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，找出產(chǎn)生毒副反應(yīng)的因素，確定有效的應(yīng)對(duì)方法。結(jié)果 引起中藥毒副反應(yīng)的因素有處方超量、炮制不合格、用法不當(dāng)、久服蓄積中毒、配伍不合理等，這些因素引起肝毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、生殖毒性等，應(yīng)加強(qiáng)中藥飲片質(zhì)量與使用的科學(xué)化、規(guī)范化、法制化管理，防范中藥毒副反應(yīng)的發(fā)生。結(jié)論 通過(guò)加強(qiáng)中藥的科學(xué)管理，提高中醫(yī)藥人員的素質(zhì)，大力開(kāi)展中藥藥學(xué)服務(wù)，可以預(yù)防中藥毒副反應(yīng)的發(fā)生。

中藥；毒副反應(yīng)；配伍；救治；預(yù)防；

中藥毒副反應(yīng)是指藥物進(jìn)入人體后能損害人體組織器官，擾亂或破壞機(jī)體生理功能，使機(jī)體產(chǎn)生病理變化甚至危及生命的不良反應(yīng)。據(jù)文獻(xiàn)記載中藥毒副反應(yīng)有逐年上升趨勢(shì)[1]，因此，應(yīng)高度重視并積極預(yù)防和治療中藥毒副反應(yīng)。

1 引起中藥毒副反應(yīng)的因素

1.1 處方超量、誤服、炮制不合格

如超量服用苦杏仁、桃仁致中毒死亡，因苦杏仁與桃仁中含有苦杏仁苷，水解后產(chǎn)生氫氰酸，大量?jī)?nèi)服可麻痹延髓的呼吸中樞，引起中毒死亡[2]。幼兒誤食龍葵引起中毒，因龍葵中含有龍葵堿，引起腐蝕胃腸道黏膜，麻痹中樞神經(jīng)，對(duì)紅細(xì)胞產(chǎn)生溶血，損害心肌，透過(guò)血-生殖腺屏障干擾精子正常形成與成熟，抑制骨髓細(xì)胞的生長(zhǎng)[3]。有些藥材未經(jīng)炮制或炮制不當(dāng)會(huì)引起毒副反應(yīng)，如經(jīng)過(guò)炮制后的蒼耳子沒(méi)有毒性，但生蒼耳子是有毒的。以朱砂為例，加工朱砂時(shí)需要水飛，即不斷加水研磨，才能得到紅色細(xì)粉的正品。而現(xiàn)在采用機(jī)械加工，使用球磨機(jī)研磨后，所得細(xì)粉發(fā)黑，說(shuō)明已有游離汞產(chǎn)生，若采用這樣的朱砂，容易發(fā)生毒副反應(yīng)[4]。

1.2 用法不當(dāng)、藥不對(duì)癥、盲目使用偏方

不適當(dāng)?shù)仉S意超量使用國(guó)家藥典中明確規(guī)定的常用量，容易發(fā)生毒副反應(yīng)。三七是一味很好的活血止血藥，口服治療量1～5g/次時(shí)，無(wú)明顯副作用，若口服10g/次以上，可引起房室傳導(dǎo)阻滯[5]。治病忽視辨證論治的理論，隨意用藥或使用偏方，容易引起藥不對(duì)癥，導(dǎo)致病情加重，甚至可能造成嚴(yán)重的不良后果。

1.3 久服蓄積中毒、使用偽劣中藥、個(gè)體差異

很多中藥服用時(shí)間過(guò)久，容易出現(xiàn)蓄積中毒，如牛黃解毒丸可因雄黃在體內(nèi)被部分吸收并蓄積，引起砷中毒[6]。造成中藥毒副反應(yīng)的主要原因是中藥飲片質(zhì)量的優(yōu)劣，中藥由野生改為人工種植，種植過(guò)程中受化肥、農(nóng)藥、水源等因素的影響，藥材會(huì)受一定程度的污染，不可保持其藥材的純天然、無(wú)污染性，藥材的品種選擇，采收季節(jié)，炮制方法及貯存等有一定的影響，可導(dǎo)致中藥材的藥效發(fā)生變化，以至發(fā)生毒副反應(yīng)[7]。過(guò)敏體質(zhì)用藥要慎重，某些中藥盡管對(duì)一般人無(wú)不良反應(yīng)，但過(guò)敏體質(zhì)者就表現(xiàn)得非常敏感，也可致過(guò)敏或中毒。中藥的劑量大小因人而異，使用存在著個(gè)體差異，老幼體弱者適當(dāng)減少劑量[8]。

1.4 用藥配伍、使用方法不合理

中藥配伍禁忌的“十八反、十九畏”中所列的藥物不能混合使用[9]，因?yàn)?，無(wú)論文獻(xiàn)資料、臨床觀(guān)察及實(shí)驗(yàn)研究目前均無(wú)統(tǒng)一的結(jié)論[10]，必須采取慎重的態(tài)度，以免產(chǎn)生毒副作用，造成醫(yī)療事故。某些毒性不大的藥物可因配伍不當(dāng)而加劇其原有的毒性，甚至一些單用無(wú)害的藥物，也可因配伍不妥而產(chǎn)生毒性[11]。山豆根與神曲同煎口服，可致不良反應(yīng)，出現(xiàn)心慌、出汗、惡心、嘔吐，屬“相反”配伍。其毒性加大可能由兩藥同煎促進(jìn)生物堿溶出或促進(jìn)生物堿的吸收、利用或毒性更大的新生物堿生成或藥酶競(jìng)爭(zhēng)等所致。山豆根中苦參堿有煙堿樣作用，能使膽堿能自主呼吸系統(tǒng)興奮，中樞神經(jīng)系統(tǒng)麻痹，從而出現(xiàn)頭昏、嘔吐、出汗、驚厥等癥狀；金雀花堿能反射性興奮呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞，使呼吸急促，心跳加快，血壓升高[12]。中西藥不合理聯(lián)用，會(huì)產(chǎn)生或增加不良反應(yīng)。含有機(jī)酸類(lèi)中藥及中成藥，不能與磺胺類(lèi)西藥同服，因同服后易在腎小管中析出結(jié)晶，引起結(jié)晶尿、血尿，乃至尿閉、腎功能衰竭[13]。銀杏葉片和地高辛片合用，銀杏葉片可使地高辛的血藥濃度升高而增加中毒的危險(xiǎn)。一般認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間煎煮可以減毒，如附子先煎1h，則毒性可以減少許多，但也有相反的情況，如山豆根煎煮時(shí)間越長(zhǎng)，則不良反應(yīng)相應(yīng)愈強(qiáng)[14]。研磨朱砂時(shí)，避免使用含鉛成分的容器，否則會(huì)引起心悸、惡心、腹痛、汗出、肢冷、面色蒼白等毒副反應(yīng)。

2 中藥毒副反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及機(jī)理

2.1 中藥毒副反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

烏頭屬植物、馬錢(qián)子、秋水仙、漢防己、斑螯、莪術(shù)、洋金花、莨菪、廣豆根、長(zhǎng)春花、三尖杉、喜樹(shù)果、杏仁、桃仁等，這些藥物的毒性成分多為生物堿，對(duì)中樞神經(jīng)往往是先興奮，后抑制，嚴(yán)重者導(dǎo)致中樞麻痹。如馬錢(qián)子，因含士的寧，若過(guò)量使用則先興奮延髓的反射機(jī)能，其次興奮延髓的呼吸中樞，最后可因呼吸肌痙攣窒息而死，士的寧的致死量為0.1～0.12g。這類(lèi)藥物在臨床中毒后常表現(xiàn)驚厥、譫妄、麻痹、閃擊樣昏倒等癥狀[15]；烏頭、藜蘆、商陸等中毒可出現(xiàn)胸悶、氣短、心力衰竭、心搏驟停；消化系統(tǒng)的表現(xiàn)：雷公藤、烏頭、附子等中毒可出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、嘔血、便血；泌尿系統(tǒng)的表現(xiàn)：關(guān)木通、斑蝥、馬兜鈴等中毒可出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛、血尿、少尿或無(wú)尿、急性腎功能衰竭；其他表現(xiàn)：洋金花、山豆根、甜瓜蒂等中毒可出現(xiàn)神志不清、血壓下降、呼吸急促、脈搏細(xì)弱；雄黃、黃藥子、金果欖等中毒可出現(xiàn)色素沉著、皮膚水腫、珠蛋白生成障礙性貧血、藥物中毒性肝炎。

2.2 中藥毒副反應(yīng)的機(jī)理

2.2.1 肝毒性

中藥致肝毒性機(jī)理有：脂質(zhì)代謝異常、肝細(xì)胞損傷、肝臟膽汁生成和排泄異常、肝臟纖維化、肝細(xì)胞穩(wěn)定性和鈣內(nèi)流變化[16]。服用大劑量薄荷油可導(dǎo)致肝損傷，其機(jī)制是大量的自由基在肝組織中產(chǎn)生，使脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的雙鍵發(fā)生改變，致使細(xì)胞膜受損，通透性改變，存在于細(xì)胞質(zhì)或線(xiàn)粒體內(nèi)的AST（天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)換酶）、ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶）釋放到血液中；梔子苷是梔子的有效成分，也是其毒性成分，梔子苷使肝組織中微粒體細(xì)胞色素CYP3A2的含量和活性均降低，其機(jī)制是梔子苷能抑制CYP3A2使毒性成分代謝減慢、蓄積[17]。

2.2.2 腎毒性

邱麗穎[18]等用合歡皮總苷對(duì)小鼠進(jìn)行腎毒性及其機(jī)制的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)致毒劑量的合歡皮總苷使腎細(xì)胞凋亡數(shù)目增多，以腎小球?yàn)槊黠@，且腎組織的SOD和GSH-Px活性下降，可能是導(dǎo)致腎組織細(xì)胞凋亡的原因之一。氧化損傷是引起細(xì)胞凋亡的重要誘發(fā)因素之一，當(dāng)機(jī)體抗氧化能力下降，造成活性氧物質(zhì)增多，引起線(xiàn)粒體突變。突變的線(xiàn)粒體可通過(guò)降低電子傳遞鏈中關(guān)鍵蛋白的表達(dá)而進(jìn)一步放大氧化應(yīng)激的效應(yīng)，使線(xiàn)粒體膜電位丟失、ATP合成下降、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，并激活凋亡相關(guān)信號(hào)如細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子等而觸發(fā)細(xì)胞凋亡[19]。

2.2.3 神經(jīng)毒性

含砷中藥會(huì)損害腦部神經(jīng)元，發(fā)生腦腫脹、腦出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧和功能紊亂。烏頭類(lèi)中藥含烏頭堿，破壞Ca2+離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)的ATP酶，引起Ca2+運(yùn)輸障礙，使神經(jīng)沖動(dòng)傳遞過(guò)程中神經(jīng)遞質(zhì)積累過(guò)多，造成神經(jīng)元壞死，并降低轉(zhuǎn)運(yùn)H+、Na+、K+等離子的ATP酶的表達(dá)，導(dǎo)致能量代謝抑制、神經(jīng)沖動(dòng)傳遞抑制及神經(jīng)元細(xì)胞受損[20]。

2.2.4 生殖毒性

雷公藤生殖毒性對(duì)女性的臨床表現(xiàn)是月經(jīng)減少、閉經(jīng)、卵巢早衰。其損傷機(jī)制是抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，從而抑制卵泡和黃體的形成與排卵，降低雌激素和孕激素水平；對(duì)男性的臨床表現(xiàn)是精子數(shù)量減少、畸形增多。其損傷機(jī)制是雷公藤多苷通過(guò)一系列途徑誘導(dǎo)Bax和Fasl基因的表達(dá)，促進(jìn)睪丸組織生精細(xì)胞和精子細(xì)胞的凋亡[21]。

3 中藥毒副反應(yīng)的應(yīng)對(duì)策略

3.1 毒物的排出

首先，消除尚未吸收的毒物，可用催吐法和洗胃法。催吐法采用手指、匙柄等物刺激咽喉黏膜，引起嘔吐。無(wú)效時(shí)，可飲濃鹽水（3%）300mL。注意：腐蝕性藥物中毒、虛脫、昏迷、驚厥、抽搐、食道靜脈曲張、主動(dòng)脈瘤、潰瘍病出血、心臟病、高血壓、肝硬變、動(dòng)脈硬化及孕婦禁用。催吐法效果不好時(shí)，立即采用洗胃法。一切化學(xué)性毒物中毒，除了氯化物中毒以外，可采用0.2%～0.5%活性炭混懸液。氯化物中毒可采用5%硫代硫酸鈉溶液。注意：中毒引起的驚厥、抽搐尚未被控制之前不可洗胃，患上消化道出血或胃穿孔、食管靜脈曲張、嚴(yán)重心臟病或主動(dòng)脈瘤的病人禁用此法。其次，加速排出已吸收毒物。給予中毒病人足夠的維生素C和葡萄糖，以增強(qiáng)肝臟的解毒功能；大量補(bǔ)液如多飲開(kāi)水、靜脈滴注生理鹽水或葡萄糖注射液。阻遏毒物的吸收：強(qiáng)烈刺激性或腐蝕劑中毒時(shí)，可用牛奶、生雞蛋清、豆?jié){、豆油等。采用活性炭20g～30g沖服。

3.2 救治

常用藥有阿托品、亞甲藍(lán)、巴比妥類(lèi)、尼可剎米、間羥胺、腎上腺素、氯丙嗪等。通用解毒劑有：綠豆150g，甘草15g，煎湯300mL飲服。如馬錢(qián)子中毒時(shí)，將病人置于暗室，避免聲、光刺激；飲用牛奶、蛋清，保護(hù)胃黏膜并以硫酸鎂導(dǎo)瀉[22]；輸氧、靜注安定10～20mg；甘草煎水服，每4小時(shí)1次；驚厥時(shí)，應(yīng)熄風(fēng)止痙，用蜈蚣3條，全蝎6g，研末沖服，輕度痙攣時(shí)用肉桂9g煎服。

3.3 預(yù)防

3.3.1 加強(qiáng)中藥的科學(xué)管理

建立健全中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)中藥飲片市場(chǎng)的監(jiān)督力度，把好中藥飲片加工質(zhì)量關(guān)，把好中藥飲片的入庫(kù)關(guān)，嚴(yán)格按照儲(chǔ)存條件進(jìn)行儲(chǔ)存，并定期檢查，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)解決。有的中藥飲片具有一定毒性，如馬錢(qián)子、雄黃等在入庫(kù)時(shí)就要專(zhuān)門(mén)進(jìn)行登記，記錄需至少兩人復(fù)核簽字，設(shè)專(zhuān)門(mén)賬冊(cè)，專(zhuān)冊(cè)登記、專(zhuān)人管理、專(zhuān)柜進(jìn)行加鎖。嚴(yán)格執(zhí)行雙人核對(duì)制，防范調(diào)劑差錯(cuò)。調(diào)配含有毒性中藥飲片處方時(shí)，處方量每次需＜2d用量。對(duì)未標(biāo)注“生用”的飲片處方，應(yīng)予炮制品。毒性中藥飲片處方應(yīng)至少保存2年以備檢查[23]。建立完善的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系和逐級(jí)申報(bào)、管理、分析系統(tǒng)[24]，及時(shí)發(fā)現(xiàn)有害的不良反應(yīng)事件并分析和管理，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。加快對(duì)中藥飲片質(zhì)量的科學(xué)化、規(guī)范化、法制化管理，保障人民群眾用藥安全有效。

3.3.2 提高中醫(yī)藥人員的素質(zhì)

要高度重視中醫(yī)藥人員的業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)和職業(yè)道德教育，定期進(jìn)行學(xué)術(shù)講座，努力提高專(zhuān)業(yè)素質(zhì)。藥師要有較強(qiáng)的心理素質(zhì)和身體素質(zhì)并樹(shù)立嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、科學(xué)的工作作風(fēng)，掌握扎實(shí)的現(xiàn)代藥學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)和相關(guān)學(xué)科知識(shí)，為病人提供全方位的藥學(xué)服務(wù)，大好基礎(chǔ)。藥師要努力提高開(kāi)展藥學(xué)保健工作的能力，積極參與臨床藥物治療，指導(dǎo)病人正確用藥，防止發(fā)生藥物毒副反應(yīng)。

3.3.3 大力開(kāi)展中藥藥學(xué)服務(wù)

藥師要從合理的選用藥物、藥物的合理配伍、合理的給藥劑量、適應(yīng)癥用藥、是否藥物濫用等方面進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)。中醫(yī)治病精髓是辨證論治，藥證相符，配伍合理，則不易對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害[25]。配伍是中藥應(yīng)用特色之一，尤其對(duì)于有毒中藥，可以通過(guò)配伍調(diào)整藥物的偏性、降低毒性作用。例如附子配伍甘草，甘草酸與附子中的酯型生物堿產(chǎn)生沉淀從而降低附子毒性；干姜與附子合煎減少附子中烏頭類(lèi)生物堿的煎出；龍膽瀉肝湯方中的佐使藥當(dāng)歸、生地、甘草可以減少煎出過(guò)程中馬兜鈴酸的溶出[26]。特殊人群（孕婦、哺乳期婦女、老年人、兒童、臟器功能不全等）用藥要結(jié)合其生理、病理特點(diǎn)及疾病狀況對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄所造成的影響，盡可能做到個(gè)體化給藥[27]。大力開(kāi)展藥物咨詢(xún)活動(dòng)，建立藥師與患者雙向交流平臺(tái)[28]，有執(zhí)業(yè)藥師指導(dǎo)合理用藥[29]。確保用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

[1]李春雨,項(xiàng)宗尚,宋紫輝,等.淺談中藥不良反應(yīng)及預(yù)防[J].藥物評(píng)價(jià)研究,2011,34(1):67.

[2]賴(lài)祥林.常見(jiàn)中草藥毒副反應(yīng)與合理應(yīng)用[M].廣州:廣東科技出版社,2007:178-183.

[3]季宇彬,王秋平,郎朗.龍葵堿毒理學(xué)研究[J].中國(guó)藥理通訊,2009, 26(2):82.

[4]蔡琴,向澤梅,舒琴.中藥毒副反應(yīng)的成因與防范[J].中國(guó)保健,2005, 13(20):108.

[5]陳家鼎,年 莉.中藥 產(chǎn) 生毒 性 的 五大因 素[J].黑 龍 江中醫(yī) 藥,2011, 40(4):54.

[6]史秀玲,郭士叢.中藥及其制劑的安全、合理使用芻議[J].河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2011,26(1):38.

[7]廖 興才.中藥 毒 副 反 應(yīng) 的 選 藥 分 析 [J].中國(guó)民 族 民 間醫(yī) 藥,2011, 20(4):21.

[8]覃俏峰.中藥合理用藥的探討[J].中國(guó)中醫(yī)藥咨詢(xún),2011,3(4):143.

[9]楊 世 雷.中 藥 毒 副 作 用 的 常 見(jiàn) 原 因 與 預(yù) 防 [J].光 明中 醫(yī) ,2011, 26(5):1065.

[10]曹 建 芳.淺 議中 藥 處 方 存 在 的 主 要 問(wèn) 題 [J].中 國(guó) 民 族 民 間 醫(yī)藥,2012, 21(3):34.

[11]葉吉明,龔漢明.中藥毒性的探討[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2011,6(1):249. [12]杜麗華,胡慧菁.山豆根與神曲配伍臨床毒副反應(yīng)1例報(bào)道[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2011,9(13):98.

[13]李曉 蘭.有關(guān)中藥合 理 用藥問(wèn) 題 的 探 討[J].內(nèi)蒙 古中醫(yī) 藥,2011, 30(6):44.

[14]于 國(guó) 輝 .中 藥 不良 反 應(yīng) 的 原 因 及 對(duì) 策 [J].臨 床 合 理 用藥,2011, 4(5):92.

[15]廖 紅 ,孫 麗 娜 ,孫 萍 .淺 析 中藥 毒 副 作用的 表 現(xiàn) 形式 [J].醫(yī) 學(xué) 信息,2011,24(3):1637.

[16]郭志軍.中藥毒性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房,2011,22(15):1430

[17]陳 晨,王 蓓,余 黎.中藥 肝 毒 性 成 分 研 究 進(jìn) 展 [J].藥 學(xué) 與 臨 床 研究,2012,20(2):148-149.

[18]邱 麗穎,李倩,徐 天 蟾,等.合歡 皮 總苷所 致 小鼠腎 毒 性 及 其 機(jī)制的研究[J].毒理學(xué)雜志,2011,25(6):433.

[19]Houten BV,Woshner V,Santos JH.Role of mitochondrial DNA in toxic responses to oxidative stress[J].DNA Repair(Amst),2006,5(2):146.

[20]徐 新 華,李偉榮,宓 穗卿,等.中藥神經(jīng)毒性 研 究 概 述[J].中國(guó) 藥物警戒,2011,8(11):679-680.

[21]鄭一兵,夏瑤賓,鄭殿民.雷公藤生殖毒性研究現(xiàn)狀[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2011,30(21):126-127.

[22]苗明山.中藥不良反應(yīng)及救治[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2006:9.

[23]王 志 明 .醫(yī) 院 藥 房 中 藥 飲 片 的 管 理 方 式 探 討 [J].中 國(guó) 醫(yī) 學(xué) 創(chuàng)新,2011,8(17):111.

[24]錢(qián)建紅.中藥不良反應(yīng)探析[J].河北中醫(yī),2011,33(6):912.

[25]伏元昌,范國(guó)美.中草藥毒副反應(yīng)的常見(jiàn)原因和預(yù)防[J].中華臨床新醫(yī)學(xué),2005,5(2):140.

[26]劉虹,劉芳,朱 曉月,等.香 加皮 產(chǎn)生毒副反 應(yīng) 的原因 及安 全用藥對(duì)策[J].中成藥,2011,33(1):135.

[27]陳 平 .門(mén) 診 中 藥 房 1439 例 中 藥 咨 詢(xún) 分 析 [J].亞 太 傳 統(tǒng) 醫(yī)藥,2011,7(1):177.

[28]江 川,黃玉芳,張 增弟.某 院中藥處方 調(diào) 查與分 析[J].中醫(yī) 臨 床 研究,2012,4(4):107.

[29]中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師協(xié)會(huì).全國(guó)執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育教材[M].2版.北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2012:21.

R282.71

：A

：1671-8194（2013）05-0275-03