納洛酮在癌痛治療中的合理應(yīng)用

劉慧龍 李虹義 綜述 劉端祺 審校

疼痛對患者生存質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響，WHO和一些權(quán)威癌痛治療指南均推薦阿片藥物作為治療中重度癌痛的首選藥物，療效滿意，總體安全性較好，被臨床醫(yī)師廣泛接受［1-2］。然而阿片藥物在成功治療癌痛的同時(shí)會伴發(fā)一些明顯的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、瘙癢、便秘、尿潴留、頭暈、頭痛等，若用藥過量可致患者嗜睡、昏迷、呼吸抑制，嚴(yán)重時(shí)危及生命?；颊邔ζ渲幸恍┎涣挤磻?yīng)可以逐漸耐受，直至完全消退，無需治療，但便秘并不會隨用藥時(shí)間延長而耐受，甚至?xí)訃?yán)重，臨床常需要合并處方緩瀉劑治療［3］。

阿片藥物濫用是一個(gè)重要的社會問題，過量致死的情況時(shí)有發(fā)生，納洛酮作為一種阿片受體特異性拮抗劑，是解救阿片藥物過量的特效藥物［4］。癌痛患者阿片藥物過量使用相對少見，但隨著控緩釋強(qiáng)阿片藥物的廣泛應(yīng)用，加之晚期癌癥患者病情復(fù)雜、多變，阿片藥物使用過量的情況并不罕見［5］。近來很多研究對納洛酮在癌痛治療中阿片藥物過量的解救，特別是阿片藥物相關(guān)便秘防治中的應(yīng)用進(jìn)行了深入的探討，本文綜述如下。

1 納洛酮救治阿片藥物過量

納洛酮是一種人工合成的阿片受體拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡較相似，對阿片受體的親和力比嗎啡大，能阻止嗎啡樣物質(zhì)與阿片受體結(jié)合。作為一種中樞和外周阿片受體的競爭性拮抗劑，具有激動(dòng)或激動(dòng)拮抗混合活性。易通過血腦屏障，靜脈用藥后可以逆轉(zhuǎn)阿片藥物的中樞和外周作用，對μ、κ、δ受體均有較高的親和力，拮抗和逆轉(zhuǎn)阿片藥物的全部藥理作用。納洛酮可從胃腸道吸收，首過效應(yīng)顯著，在肝臟中發(fā)生葡糖醛酸苷結(jié)合反應(yīng)，主要代謝產(chǎn)物為葡糖苷酸化納洛酮，通過尿排泄［6-7］。非口服給藥納洛酮血漿半衰期約1 h。

納洛酮是阿片藥物過量救治的標(biāo)準(zhǔn)和特效治療藥物，用于治療已知或疑似阿片藥物過量所致的昏迷和呼吸抑制［8］。在不使用阿片藥物的情況下，納洛酮沒有藥理學(xué)活性，不會產(chǎn)生依賴、耐受或戒斷癥狀。如高度可疑阿片藥物過量患者使用納洛酮成功逆轉(zhuǎn)過量癥狀和體征，阿片藥物過量的診斷即可成立。為快速起效通常采用靜脈給藥，2 min內(nèi)即可起效。此外，肌注、皮下注射以及鼻內(nèi)、氣管內(nèi)給藥救治療效及安全性也有較好表現(xiàn)，使用更加方便［9］。應(yīng)用阿片藥物過量直至死亡大約需1～3 h，及時(shí)救治可以迅速解除危險(xiǎn)。在毒品泛濫的一些國家，通過宣傳、培訓(xùn)非醫(yī)務(wù)人員在現(xiàn)場及時(shí)應(yīng)用納洛酮救治，效果也十分滿意［10］。

盡管癌痛患者應(yīng)用阿片藥物后，一定程度的鎮(zhèn)靜較常見，在開始應(yīng)用阿片藥物和滴定過程中快速增加劑量時(shí)尤其如此。但應(yīng)該注意的是，癌痛患者應(yīng)用阿片藥物過量導(dǎo)致的昏迷和呼吸抑制卻較少見，由此引發(fā)嚴(yán)重呼吸抑制導(dǎo)致死亡更為罕見。雖然納洛酮經(jīng)常被用于阿片藥物過量的試驗(yàn)性診斷和治療中，但是對于長期應(yīng)用阿片藥物止痛治療的癌痛患者，應(yīng)該盡力避免診斷性應(yīng)用納洛酮的沖動(dòng)，如不恰當(dāng)使用納洛酮極易引發(fā)嚴(yán)重的戒斷癥狀和爆發(fā)痛［11］。應(yīng)用納洛酮導(dǎo)致的戒斷癥狀和爆發(fā)痛要遠(yuǎn)甚于突然停用阿片藥物，不恰當(dāng)使用納洛酮還易引發(fā)焦躁、激動(dòng)、心動(dòng)過速、嘔吐以及由此導(dǎo)致的吸入性肺炎等。

有研究顯示，長期使用阿片藥物的癌痛患者誤用納洛酮解救情況較為普遍。Manfredi等［12］報(bào)道15例初診為阿片藥物過量，并應(yīng)用納洛酮救治的癌痛患者，最終診斷為代謝性腦病7例，敗血癥2例，腦轉(zhuǎn)移1例，中風(fēng)1例，血管迷走神經(jīng)性發(fā)作1例，真正阿片藥物過量僅3例?？偟膩碚f，雖然癌痛患者阿片藥物過量具有一定的危險(xiǎn)性，但致命情況較少，且有充足的治療時(shí)間，所以一定要明確是否過量再應(yīng)用適量的納洛酮進(jìn)行救治，否則會嚴(yán)重干擾患者的鎮(zhèn)痛治療。

近年來，通過國內(nèi)專家的大力宣教，控緩釋強(qiáng)阿片藥物日益得到臨床醫(yī)生的廣泛接受，處方量逐年遞增，國內(nèi)癌痛治療取得了巨大的進(jìn)步［13］。與此同時(shí)，我們還注意到，晚期癌癥患者，特別是終末期患者病情復(fù)雜、多變，臟器功能不全，合并用藥繁雜，加之控緩釋制劑劑量下調(diào)反應(yīng)時(shí)間滯后，門診患者用藥不甚規(guī)范等因素，均使癌痛患者阿片藥物過量的風(fēng)險(xiǎn)依然存在，不容忽視。

晚期癌癥患者，尤其是老年、惡病質(zhì)、虛弱的患者臟器功能受損嚴(yán)重，代謝水平低下，會對臨床用藥安全性產(chǎn)生明顯影響。臨床常用的阿片藥物，主要通過肝臟代謝，肝臟功能嚴(yán)重受損，明顯影響藥物代謝，導(dǎo)致阿片藥物在體內(nèi)的蓄積［14］。還有研究顯示，腎功能下降患者嗎啡和其他阿片藥物作用時(shí)間延長。雖然有報(bào)道［15］顯示腎功能衰竭并不影響患者對嗎啡的清除，但的確影響其代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸嗎啡經(jīng)腎臟的分泌清除。Osborne等［16］報(bào)道3例嗎啡過量患者，血漿中其代謝產(chǎn)物M6G濃度持續(xù)升高，而M6G具有較嗎啡本身更強(qiáng)的藥理學(xué)活性。研究還發(fā)現(xiàn)嗎啡與血漿蛋白的結(jié)合受血清白蛋白水平的影響，因?yàn)橹挥杏坞x態(tài)的嗎啡（約占總劑量65%）可以通過血腦屏障，由于肝腎功能衰竭導(dǎo)致的低蛋白血癥，使得游離態(tài)嗎啡增加，明顯增加了阿片藥物過量的風(fēng)險(xiǎn)［17］。老年患者嗎啡血漿清除半衰期更長，進(jìn)一步增加了阿片藥物過量的風(fēng)險(xiǎn)［18］。

納洛酮治療癌痛患者阿片藥物過量安全有效。靜脈給藥0.4～2.0 mg，作用迅速，2 min起效，可以在較短的時(shí)間內(nèi)逆轉(zhuǎn)呼吸抑制。同時(shí)，納洛酮代謝快、持續(xù)時(shí)間短，而目前臨床常用的阿片藥物以控緩釋制劑居多，作用時(shí)間長，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況，追加或持續(xù)應(yīng)用納洛酮，防止病情反復(fù)。有報(bào)道［5］1例診斷口服嗎啡過量癌痛患者，持續(xù)使用納洛酮超過36 h，總量達(dá)8.6 mg，救治效果滿意，未見明顯不良反應(yīng)。

2 納洛酮治療阿片藥物相關(guān)便秘

普通人群便秘發(fā)生率約2%，老年人便秘發(fā)生率約40%～50%。一項(xiàng)對1 055例人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，99%的受調(diào)者排便頻率為3次/d至3次/周，超出這個(gè)范圍被認(rèn)為是不正常的。如此寬泛的范圍會對便秘的正確診斷產(chǎn)生誤導(dǎo)，目前普遍接受的便秘定義是：排便頻率下降，大便干結(jié)、排便困難。簡單來說就是DISH，即排便困難（difficult to pass），排便頻率下降（infrequent compared to normal），糞便體積小且硬（smaller than normal，and hard）［19］。

腫瘤患者體質(zhì)差，膳食纖維攝入不足，運(yùn)動(dòng)少，排便時(shí)間不足，常伴有高鈣、低鉀血癥以及糖尿病神經(jīng)病變等，同時(shí)應(yīng)用的抗膽堿、抗組胺、口服鐵劑等藥物均可引發(fā)或加重便秘。盡管癌癥患者便秘有多種發(fā)病機(jī)制，但阿片藥物無疑起更關(guān)鍵作用。阿片藥物所致便秘（opioid-induced constipation，OIC）是晚期腫瘤患者最常見也是最難以處理的不良反應(yīng)，遺憾的是，臨床處方阿片藥物時(shí)卻往往容易忽視便秘問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高達(dá)95%接受阿片藥物治療癌痛的患者可發(fā)生程度不等的便秘，這會明顯惡化患者生存質(zhì)量。同其他不良反應(yīng)，如鎮(zhèn)靜、嗜睡等不同，便秘和阿片藥物劑量之間既沒有明確關(guān)聯(lián)，也不會逐漸耐受、緩解［20］。

阿片藥物的作用效果，取決于阿片受體分布位置。激活中樞阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而激活胃腸道阿片受體則通過激活鉀離子通道而減少突觸神經(jīng)遞質(zhì)釋放，抑制鈣通道，減少環(huán)磷酸腺苷（cAMP）產(chǎn)生，最終表現(xiàn)為乙酰膽堿釋放減少。應(yīng)用阿片藥物的最終結(jié)果是增加了胃腸通過時(shí)間，減少腸液分泌，抑制向前推進(jìn)蠕動(dòng)。糞便在腸道停留時(shí)間延長，水分被重吸收，促使大便干結(jié)。此外，阿片藥物還可以通過作用于5-HT2受體、α2-腎上腺受體等復(fù)雜機(jī)制來抑制腸液分泌，進(jìn)一步加重便秘的發(fā)生［21］。

然而，臨床針對OIC的治療大多缺乏特異性，療效欠佳。緩瀉劑作為治療便秘最有效的藥物，也是治療OIC最常用的藥物，雖對一些患者有效，但由于沒有針對OIC發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，許多患者癥狀并未得到充分緩解。一項(xiàng)研究顯示，僅有46%的OIC患者應(yīng)用緩瀉劑后便秘控制較為滿意，而未應(yīng)用阿片藥物的便秘患者采用緩瀉劑治療，80%以上癥狀控制良好［22］。

過去的十多年，人們試圖通過阻斷外周胃腸道阿片受體作用來減輕阿片藥物所致的不良反應(yīng)。應(yīng)用外周阿片受體拮抗劑被認(rèn)為是有前途的OIC治療方案，可以特異性地作用于胃腸道阿片受體，同時(shí)不會影響阿片藥物的中樞鎮(zhèn)痛作用。應(yīng)該說，這種設(shè)想是合理的，口服納洛酮可以直接抑制胃腸道阿片受體，同時(shí)由于生物利用度較低，只要?jiǎng)┝坎怀^首過效應(yīng)處理能力，絕大部分藥物被肝臟首過效應(yīng)代謝清除，僅選擇性阻斷胃腸道阿片受體，進(jìn)入循環(huán)中的納洛酮較少，對中樞阿片受體影響?。?3］。

正是由于口服納洛酮這種選擇性外周胃腸道阿片受體阻斷作用，可以減輕由于阿片藥物作用于外周胃腸道阿片受體所致的不良反應(yīng)，既不會對中樞阿片受體作用產(chǎn)生拮抗，也不會對中樞鎮(zhèn)痛作用產(chǎn)生干擾。但一些早先的研究卻顯示口服納洛酮即釋片治療OIC會降低阿片藥物中樞鎮(zhèn)痛作用，甚至一些研究顯示即便低劑量納洛酮即釋片也會引發(fā)明顯的戒斷癥狀［24］。

其后開展的對納洛酮緩釋片的研究，是希望通過藥物的緩慢釋放，持續(xù)作用于外周胃腸道阿片受體，避免對肝藥酶的過度負(fù)擔(dān)，減少進(jìn)入循環(huán)的納洛酮，減輕對中樞鎮(zhèn)痛作用的干擾。有研究［25］顯示，口服納洛酮緩釋片生物利用度約0.9%（5 mg給藥劑量）至2%（40、80、120 mg給藥劑量）。理論上講，聯(lián)合使用阿片藥物和納洛酮緩釋片可以有效針對OIC的發(fā)生機(jī)制，在保證了鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)也減輕了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。

上述結(jié)果說明，將羥考酮緩釋片和納洛酮緩釋片聯(lián)合用藥是可行的，既能保證有效鎮(zhèn)痛，又可減輕阿片藥物所致的便秘。為了確定羥考酮和納洛酮的合適比例，一項(xiàng)研究顯示，隨納洛酮?jiǎng)┝吭黾?，大腸功能改善明顯，與安慰劑組比較使用納洛酮20 mg和40 mg組大腸功能較安慰劑組顯著改善。但隨納洛酮?jiǎng)┝刻岣撸篂a發(fā)生率有增加趨勢。研究認(rèn)為羥考酮和納洛酮2：1是臨床應(yīng)用的最佳組合［26］。另一項(xiàng)研究［27］也顯示，對于接受40～80 mg羥考酮治療的癌痛或非癌痛患者分別隨機(jī)接受安慰劑、10、20、40 mg納洛酮1次/12 h，連用4周，比較通過患者自評療效和耐受性，也顯示2：1比例最佳。

多項(xiàng)研究對采用2：1固定比例的復(fù)方羥考酮納洛酮緩釋片（prolonged-release oxycodone and naloxone，PR OXN）的臨床療效進(jìn)行了探討。早期的研究主要針對非癌痛患者展開。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲研究，納入463例應(yīng)用20～40 mg/d羥考酮緩釋片（prolonged-release oxycodone，PR OX）行止痛治療的中、重度背痛患者，比較PR OXN和PR OX鎮(zhèn)痛效果和腸道功能情況。二者疼痛事件控制療效相仿，均明顯優(yōu)于安慰劑組，顯示出加入納洛酮并未影響羥考酮的止痛效果；而對具有較高腸功能指數(shù)（bowel function index，BFI）便秘癥患者，PR OXN組結(jié)腸自主蠕動(dòng)明顯更強(qiáng)，較PR OX組應(yīng)用緩瀉劑藥物明顯更少［28］。另一項(xiàng)針對非癌痛患者的隨機(jī)、雙盲研究入組322例，分別應(yīng)用PR OX和PR OXN行止痛治療，劑量20～50 mg/d，研究時(shí)間長達(dá)12周，結(jié)果同樣顯示PR OXN組患者腸功能指數(shù)顯著下降，應(yīng)用緩瀉劑更少，完全自發(fā)腸蠕動(dòng)加強(qiáng)，而止痛效果未受影響［29］。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照研究進(jìn)一步對PR OXN緩解非癌痛患者OIC的作用進(jìn)行了探討，265例接受PR OX 60～80 mg治療伴有中、重度OIC的患者，隨機(jī)進(jìn)入PR OX或PR OXN組，經(jīng)過1周治療后，發(fā)現(xiàn)PR OXN組較PR OX組患者腸道功能明顯改善，4周治療后PR OXN組患者每周自發(fā)排便以及服用緩瀉劑藥物的情況均顯著優(yōu)于PR OX組。而兩組間止痛效果相似，并且保持穩(wěn)定［30］。

一項(xiàng)重要的針對癌痛患者的隨機(jī)、雙盲、對照研究［31］顯示入組185例，入組后停用之前使用的所有阿片藥物和緩瀉劑，隨機(jī)接受PR OXN或PR OX治療，劑量滴定最高至120 mg/d，羥考酮和比沙可啶分別作為疼痛和便秘解救藥物使用。劑量超過120 mg的患者出組。4周后PR OXN組患者腸功能指數(shù)明顯更低，瀉劑服用劑量較PR OX組低20%以上。而疼痛評分、解救止痛藥物使用劑量、患者生存質(zhì)量、出組率和相關(guān)不良反應(yīng)均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究指出，PR OXN通過非常獨(dú)特的機(jī)制控制長期應(yīng)用阿片藥物患者的OIC，特別對老年及癌痛患者大有益處，明顯減少緩瀉劑和其他醫(yī)療干預(yù)措施的使用。

到目前為止，非癌痛患者使用劑量超過80 mg、40 mg PR OXN的研究證據(jù)不足，還有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。癌痛患者中120 mg/d、60 mg/d的劑量對止痛效果無影響，但是由于很多患者需要更高劑量才能充分鎮(zhèn)痛，目前同樣缺乏高劑量應(yīng)用PR OXN治療癌痛的研究。更高劑量下應(yīng)用PR OXN，納洛酮是否會對止痛效果產(chǎn)生干擾，OIC控制是否依然有效，以及羥考酮和納洛酮之間比例是否需要進(jìn)一步調(diào)整還尚待明確［32］。

PR OXN安全性和耐受性良好。PR OXN較PR OX組消化道不良反應(yīng)（包括惡心、嘔吐、消化不良）稍低，由于納洛酮可以有效增加主動(dòng)性腸蠕動(dòng)，使得PR OXN腹痛發(fā)生率較高。PR OXN自2006年在德國通過快速審批手續(xù)進(jìn)入臨床，截至2012年在全球超過20個(gè)國家獲批應(yīng)用，有效性和安全性得到了充分驗(yàn)證。一項(xiàng)對超過7 000例疼痛患者應(yīng)用PR OXN為期4周的上市后臨床研究也顯示，患者腸道功能和生存質(zhì)量得到顯著提升［33］。長期應(yīng)用納洛酮的安全性數(shù)據(jù)較少，來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究［34］提示，長期應(yīng)用阿片受體拮抗劑可能導(dǎo)致胃腸道阿片受體數(shù)目增加，反過來導(dǎo)致阿片藥物更易促使便秘發(fā)生，對阿片受體拮抗劑形成依賴。這些均需要進(jìn)一步的臨床研究來闡明。

3 小結(jié)

納洛酮作為阿片受體拮抗劑，可以完全逆轉(zhuǎn)嗎啡的藥理作用。同時(shí)，納洛酮具有很高的用藥安全性，在沒有應(yīng)用阿片藥物情況下使用，幾乎無任何不良反應(yīng)。納洛酮作為阿片藥物過量解救的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，起效快、療效確切、安全性高，是十分重要的急救藥物。此外，還有研究顯示納洛酮在一氧化碳、有機(jī)磷農(nóng)藥、酒精中毒和腦血管意外、心肺功能衰竭等疾病的治療中也有積極療效。

納洛酮在OIC的防治方面有突出作用。據(jù)此設(shè)計(jì)、研發(fā)的羥考酮納洛酮（2：1）聯(lián)合緩釋片在滿足止痛需要的同時(shí)，可以有效減少OIC的發(fā)生，同時(shí)安全性良好，特別對老年癌痛患者大有益處，明顯減少緩瀉劑和其他醫(yī)療干預(yù)措施的使用。目前，其高劑量用藥的安全性和有效性數(shù)據(jù)缺乏，需謹(jǐn)慎用藥。

有研究［35］發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用超低劑量納洛酮可以增強(qiáng)阿片藥物止痛效果，減少阿片藥物消耗量，同時(shí)嗎啡相關(guān)惡心、嘔吐、瘙癢和呼吸抑制的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均顯著降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，納洛酮具有雙向調(diào)節(jié)作用，低劑量時(shí)，增強(qiáng)阿片藥物鎮(zhèn)痛效果，而高劑量卻干擾鎮(zhèn)痛效果導(dǎo)致痛覺過敏，機(jī)制尚不明了。對于癌痛患者，應(yīng)用納洛酮增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果方面的研究還很不充分，需要深入探討，為臨床合理應(yīng)用納洛酮提供依據(jù)。

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