鐵在不安腿綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用☆

馮婭張小瑾吳云成

·綜 述·

鐵在不安腿綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用☆

馮婭*張小瑾*吳云成*

不安腿綜合征鐵多巴胺運(yùn)動(dòng)障礙疾病

不安腿綜合征（restless legs syndrome,RLS）是一種臨床常見的感覺運(yùn)動(dòng)障礙綜合征，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)下肢的渴望，常伴隨下肢的不適感；休息或睡眠時(shí)加重，運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕。這種癥狀通常在白天有所緩解,夜間更加明顯，常常影響患者的睡眠質(zhì)量[1]。有調(diào)查顯示，在有睡眠障礙的人群中，大約25%被診斷為癥狀性RLS[2]。RLS的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，并且女性發(fā)病率高于男性[2-3]。原發(fā)性RLS患者往往有明確的家族史，發(fā)病年齡低于45歲。繼發(fā)性RLS患者往往繼發(fā)于妊娠或終末期腎病等。至今，RLS的發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，RLS是發(fā)生于中腦的多巴胺功能失調(diào)為基礎(chǔ)的神經(jīng)性疾病，與鐵缺乏密切相關(guān)[1,4]。本文將就鐵在RLS發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 鐵在不安腿綜合征發(fā)病中的作用

1.1 鐵對(duì)RLS發(fā)病的影響 在長(zhǎng)期的臨床觀察中，人們發(fā)現(xiàn)鐵缺乏與RLS的一系列臨床現(xiàn)象有關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，與鐵水平正常人群相比，鐵缺乏者RLS的患病率要高30%，其臨床癥狀更加嚴(yán)重，補(bǔ)充鐵治療后可緩解部分患者的癥狀[5]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血清鐵蛋白的水平與RLS的嚴(yán)重性密切相關(guān)，鐵蛋白的水平越低，RLS的臨床癥狀越嚴(yán)重。多巴胺能激動(dòng)劑是治療RLS最常用的藥物，然而在所有服用多巴胺受體激動(dòng)劑的RLS患者中，約11%出現(xiàn)服藥后的并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴或者卡麥角林后，出現(xiàn)癥狀惡化的患者血漿鐵蛋白水平低于癥狀無(wú)特定變化患者。低水平的鐵蛋白能夠增加RLS患者服用多巴胺激動(dòng)劑后病情加重的危險(xiǎn)性[6]。

另一方面，終末期腎病、妊娠等因素是繼發(fā)性RLS發(fā)病的常見病因，而終末期腎病、妊娠等均與鐵缺乏密切相關(guān)。

已有報(bào)道證實(shí)終末期腎病相關(guān)的RLS發(fā)病率接近20%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群，并且隨著腎功能的進(jìn)一步惡化，RLS發(fā)病率有升高趨勢(shì)[7]。同時(shí)，在腎功能障礙的終末階段尿毒癥期，RLS病理生理過(guò)程惡化速度要高于原發(fā)性RLS患者[8]。而在腎移植或縮短每天透析時(shí)間后，RLS患者的臨床癥狀得到明顯改善[9]。終末期腎病患者發(fā)生RLS的病理生理基礎(chǔ)可能與鐵缺乏、周圍神經(jīng)病以及透析有關(guān)。終末期腎病患者往往處于長(zhǎng)期的慢性炎癥狀態(tài)，有研究證實(shí)慢性炎癥可誘導(dǎo)鐵調(diào)素（hepcidin，hepc）的產(chǎn)生[10]，進(jìn)而導(dǎo)致鐵水平的下降。炎癥時(shí)鐵調(diào)素基因過(guò)度表達(dá)，通過(guò)抑制十二指腸對(duì)鐵的吸收而降低鐵水平。

妊娠是繼發(fā)性RLS的另一個(gè)重要原因，Ekbom首次報(bào)道妊娠與RLS之間的相互聯(lián)系[11]，懷孕前患有RLS的女性在懷孕期間RLS的癥狀更加嚴(yán)重，在妊娠后癥狀明顯緩解[12]。妊娠期間RLS的發(fā)病率比普通人群高出2～3倍，尤其在第三次妊娠時(shí)更加明顯，其可能的機(jī)制之一是妊娠婦女由于體內(nèi)代謝的變化，對(duì)鐵和葉酸的需求增加造成相對(duì)鐵和葉酸缺乏。同時(shí)，妊娠期間，孕婦的血漿含量升高明顯，引起血液稀釋和鐵含量相對(duì)不足[11]。

以上現(xiàn)象表明，鐵缺乏可能是引起RLS發(fā)病的一個(gè)重要因素，而鐵在RLS發(fā)病機(jī)制中的具體作用是如何呢？

1.2 鐵在RLS的病理生理基礎(chǔ)中的作用 至今，RLS的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。目前普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，RLS是發(fā)生于中腦的多巴胺失調(diào)為基礎(chǔ)的神經(jīng)性疾病，與鐵缺乏密切相關(guān)[13]。多巴胺制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑以及鐵劑治療有效表明，多巴胺缺乏和鐵水平的下降在RLS的發(fā)病中扮演重要的角色。神經(jīng)影像學(xué)單光子發(fā)射斷層掃描（singlephoton emission computed tomography，SPECT）/質(zhì)子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）研究表明，RLS患者紋狀體內(nèi)多巴胺D2（dopamine receptor 2，D2R）受體密度下降，多巴胺活性減低，提示RLS患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前后多巴胺能系統(tǒng)的功能障礙[14]。

而多項(xiàng)研究證實(shí)，RLS患者基底節(jié)鐵濃度下降以及腦脊液中鐵蛋白含量降低，且與臨床疾病的嚴(yán)重評(píng)級(jí)成負(fù)相關(guān)[7]。Earley及其同事發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的健康對(duì)照組相比，RLS患者CSF中鐵蛋白含量明顯下降而轉(zhuǎn)鐵蛋白水平升高[14]。RLS患者黑質(zhì)內(nèi)鐵水平的下降與疾病的嚴(yán)重性相一致，表明了腦組織鐵缺乏在部分RLS患者發(fā)病中的重要作用[15]。一項(xiàng)對(duì)4位RLS患者和4位正常對(duì)照人腦組織的神經(jīng)病理學(xué)研究表明，RLS患者黑質(zhì)黑色素細(xì)胞中鐵調(diào)節(jié)蛋白1的缺乏導(dǎo)致轉(zhuǎn)鐵蛋白受體mRNA的不穩(wěn)定和細(xì)胞內(nèi)鐵含量的降低[16]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，鐵缺乏與多巴胺系統(tǒng)功能障礙密切相關(guān)。鐵在腦內(nèi)的分布是不均勻的，尤其集中在基底節(jié)，而此區(qū)域是多巴胺敏感神經(jīng)元集聚的地方[17]。一方面，鐵是酪氨酸羥化酶的輔助因子，而酪氨酸羥化酶是多巴胺合成的限速酶。因此，腦內(nèi)鐵水平的下降能引起酪氨酸羥化酶活性降低，左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶返牡倪^(guò)程受到抑制進(jìn)而影響多巴胺的合成和分泌[18]。此外，神經(jīng)元內(nèi)鐵水平失衡可以激活缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）旁路，病理研究發(fā)現(xiàn)在RLS患者基底節(jié)處HIF-1免疫活性升高提示RLS患者腦內(nèi)存在HIF旁路的激活。同時(shí)HIF旁路的激活可影響腦內(nèi)酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）水平。因此，鐵缺乏亦可能通過(guò)HIF途徑影響多巴胺能神經(jīng)元多巴胺的合成[19]。

另一方面，鐵含量的變化對(duì)黑質(zhì)紋狀體的發(fā)展以及基底節(jié)多巴胺能系統(tǒng)的維持中發(fā)揮極其重要的作用，特別是與D1受體（dopamine receptor 1，D1R）、D2受體以及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter，DAT）密度的改變密切相關(guān)。腦內(nèi)鐵含量的下降通過(guò)減少多巴胺受體D1和D2水平來(lái)影響多巴胺的功能。此外，鐵還具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的功能，嚴(yán)重持久的鐵缺乏將導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的退化[20]。

1.3 鐵對(duì)RLS相關(guān)基因表達(dá)的影響 流行病學(xué)調(diào)查顯示約40%的RLS患者有陽(yáng)性遺傳家族史，提示RLS的發(fā)病與基因突變密切相關(guān)[21]。全基因組關(guān)聯(lián)分析顯示MEIS1、LBX?COR1/MAP2K5、BTBD9、PTPRO等基因內(nèi)含子或基因間區(qū)域的突變與RLS發(fā)病密切相關(guān)。值得注意的是，在終末期腎病患者中，MEIS1和BTBD9基因突變亦可能導(dǎo)致RLS的發(fā)生，其中MEIS1基因的表達(dá)與腦內(nèi)鐵水平密切相關(guān)[22]。RLS患者腦內(nèi)MEIS1的基因突變，導(dǎo)致MEIS1 mRNA水平和蛋白質(zhì)水平下降，在線蟲實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)，MEIS1同源基因的表達(dá)與鐵代謝有關(guān)，前者表達(dá)下降后可以增加鐵蛋白的表達(dá)。RLS患者異常的MEIS1對(duì)腦內(nèi)鐵的含量反應(yīng)性下降，導(dǎo)致腦組織內(nèi)慢性缺鐵。在HeLa和SKN-SHF神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中，鐵螯合劑去鐵胺處理后，qRT-PCR結(jié)果顯示MEIS1表達(dá)水平顯著下降[23]。上述實(shí)驗(yàn)表明MEIS1的表達(dá)水平對(duì)腦內(nèi)鐵含量非常敏感。

2 鐵在不安腿綜合征治療中的作用

鐵制劑是RLS的一種常用治療藥物，尤其是兒童及孕婦患者。RLS治療指南和臨床經(jīng)驗(yàn)提示，患者血清鐵蛋白低于100 ng/mL，特別是低于45～50 ng/mL時(shí)，口服補(bǔ)鐵治療可以顯著改善患者的臨床癥狀，但對(duì)鐵蛋白含量正常的RLS患者無(wú)明顯作用。而靜脈補(bǔ)鐵治療目前仍處于試驗(yàn)階段。2005年的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，鐵的快速丟失與RLS密切相關(guān)，重復(fù)靜脈注射鐵制劑對(duì)維持藥物的有效性至關(guān)重要[24]。靜脈內(nèi)注射鐵制劑比口服藥物能更快的增加鐵的儲(chǔ)存，藥效可維持?jǐn)?shù)周至數(shù)月，但同時(shí)也增加了過(guò)敏的危險(xiǎn)性。近期四項(xiàng)非盲研究結(jié)果顯示，右旋糖酐鐵治療可使60%～92%的RLS患者臨床癥狀得到有效緩解[25]。有研究表明，靜脈注射低分子量右旋糖酐鐵能夠提高68%RLS患者的主觀臨床癥狀，并且沒有明顯的副作用，在血漿鐵含量正常的情況下也同樣有效。同時(shí)，有陽(yáng)性家族史的RLS患者對(duì)靜脈內(nèi)注射鐵制劑更加敏感。作為一種還原劑，維生素C能夠增加胃腸道對(duì)鐵的吸收，提高靜脈注射鐵劑后的生物利用度以及可以增加鐵蛋白對(duì)鐵的釋放[26]。然而，目前的研究尚無(wú)足夠的證據(jù)證實(shí)補(bǔ)充鐵治療對(duì)血清鐵正常的RLS患者有益。

目前，仍缺乏臨床和生物標(biāo)記用于預(yù)測(cè)對(duì)靜脈注射鐵制劑有效的患者。在未來(lái)的RLS治療中，是否對(duì)所有的患者給予補(bǔ)鐵治療仍存在爭(zhēng)議，是否需靜脈注射鐵以提高鐵蛋白的含量高于正常上限值仍需更深入的研究。

3 展望

鐵在人腦中的許多生理以及病理過(guò)程中起著非常重要的作用，越來(lái)越多的證據(jù)提示，鐵缺乏可能通過(guò)影響多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)在RLS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。目前研究表明，RLS患者腦內(nèi)鐵含量較正常人是降低的，但是其具體機(jī)制尚未闡明。同時(shí)，鐵缺乏也可能是部分繼發(fā)性RLS的重要因素，但是其與遺傳因素的關(guān)系仍未闡明。在未來(lái)的研究中，鐵在RLS的具體發(fā)病機(jī)制以及與遺傳因素的關(guān)系具有重要的研究?jī)r(jià)值。此外，如何更準(zhǔn)確的定量檢測(cè)腦內(nèi)鐵含量，對(duì)于包含RLS在內(nèi)的多種鐵相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期診斷、鑒別診斷、指導(dǎo)治療以及評(píng)價(jià)預(yù)后具有重大意義。雖然鐵劑是RLS的一種常用治療藥物，但是并未對(duì)所有患者有效，而且可能存在一定的副作用，仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)研究。

[1]Connor JR,Ponnuru P,Wang XS,et al.Profile of altered brain iron acquisition in restless legs syndrome[J].Brain,2011,134(Pt 4):959-968.

[2]de Biase S,Merlino G,Lorenzut S et al.ADMET considerationsfor restless leg syndrome drug treatments[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol,2012,8(10):1247-1261.

[3]Trotti LM,Bhadriraju S,Becker LA.Iron for restless legs syn?drome[J/OL].Cochrane Database Syst Rev.[2012-5-16].http:// onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD007834.pub2/ abstract.

[4]Nagandla K,De S.Restless legs syndrome:pathophysiology and modern management[J/OL].Postgrad Med J,2013.[2012-10-29].http://pmj.bmj.com/content/early/2013/03/21/postgradmedj-2012-131634.long.

[5]Miyamoto M,Miyamoto T,Iwanami M,et al.Pathophysiology of restless legs syndrome[J].Brain Nerve,2009,61(5):523-532.

[6]Frauscher B,Gschliesser V,Brandauer E,et al.The severity range of restless legs syndrome(RLS)and augmentation in a pro?spective patient cohort:association with ferritin levels[J].Sleep Med,2009,10(6):611-615.

[7]Aritake-Okada S,Nakao T,Komada Y,et al.Prevalence and clinical characteristics of restless legs syndrome in chronic kid?ney diseasepatients[J].Sleep Med,2011,12(10):1031-1033.

[8]Enomoto M,Inoue Y,Namba K,et al.Clinical characteristics of restless legs syndrome in end-stage renal failure and idiopathic RLS patients[J].Mov Disord,2008,23(6):811-816.

[9]Jaber BL,Schiller B,Burkart JM,et al.Impact of short daily he?modialysis on restless legs symptoms and sleep disturbances[J]. Clin J Am Soc Nephrol,2011,6(5):1049-1056.

[10]Baracco R,Saadeh S,Valentini R,et al.Iron deficiency in chil?dren with early chronic kidney disease[J].Pediatr Nephrol,2011, 26(11):2077-2080.

[11]Neau JP,Marion P,Mathis S,et al.Restless legs syndrome and pregnancy:follow-up of pregnant women before and after delivery [J].Eur Neurol,2010,64(6):361-366.

[12]Allen R.Dopamine and iron in the pathophysiology of restless legs syndrome(RLS)[J].Sleep Med,2004,5(4):385-391.

[13]Connor JR,Wang XS,Allen RP,et al.Altered dopaminergic pro?file in the putamen and substantia nigra in restless leg syndrome [J].Brain,2009,132(9):2403-2412.

[14]Earley CJ,Allen RP,Beard JL,et al.Insight into the pathophysi?ology of restless legs syndrome[J].J Neurosci Res,2000,62(5): 623-628.

[15]Allen RP,Barker PB,Wehrl F,et al.MRI measurement of brain iron in patients with restless legs syndrome[J].Neurology,2001, 56(2):263-265.

[16]Connor JR,Wang XS,Patton SM,et al.Decreased transferrin re?ceptor expression by neuromelanin cells in restless legs syndrome [J].Neurology,2004,62(9):1563-1567.

[17]Jellen LC,Unger EL,Lu L,et al.Systems genetic analysis of the effects of iron deficiency in mouse brain[J].Neurogenetics,2012, 13(2):147-157.

[18]Morris CM.Any old iron?[J].Brain,2011,134(4):924-927.

[19]Patton SM,Ponnuru P,Snyder AM,et al.Hypoxia-inducible fac?tor pathway activation in restless legs syndrome patients[J].Eur J Neurol,2011,18(11):1329-1335.

[20]Sun YM,Hoang T,Neubauer JA,et al.Opioids protect against substantia nigra cell degeneration under conditions of iron depri?vation:a mechanism of possible relevance to the Restless Legs Syndrome(RLS)and Parkinson's disease[J].J Neurol Sci,2011, 304(1-2):93-101.

[21]Sethi KD,Mehta SH.A clinical primer on restless legs syn?drome:what we know,and what we don't know[J].Am J Manag Care,2012,18(5 Suppl):S83-S88.

[22]Dusek P,Jankovic J,Le W.Iron dysregulation in movement dis?order[J].Neurobiol Dis,2012,46(1):1-18.

[23]Catoire H,Dion PA,Xiong L,et al.Restless legs syndrome-asso?ciated MEIS1 risk variant influences iron homeostasis[J].Ann Neurol,2011,70(1):170-175.

[24]Allen RP,Adler CH,Du W,et al.Clinical efficacy and safety of IV ferric carboxymaltose(FCM)treatment of RLS:a multicen?tred,placebo-controlled preliminary clinical trial[J].Sleep Med, 2011,12(9):906-913.

[25]Ondo WG.Intravenous iron dextran for severe refractory restless legs syndrome[J].Sleep Med,2010,11(5):494-496.

[26]Sagheb MM,Dormanesh B,Fallahzadeh MK,et al.Efficacy of vi?tamins C,E,and their combination for treatment of restless legs syndrome in hemodialysis patients:a randomized,double-blind, placebo-controlled trial[J].Sleep Med,2012,13(5):542-545.

R741

A

2012-10-29）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2013.09.014

☆ 上海市衛(wèi)生局青年科研基金（編號(hào)：2012120）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院新百人計(jì)劃項(xiàng)目

* 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（上海200080）

（E-mail：yunchw@medmail.com.cn）