左卡尼汀及其衍生物臨床應用的循證證據(jù)及評價

易湛苗，董淑杰，翟所迪，劉 芳（北京大學第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191）

左卡尼?。↙-carnitine）化學名L-3-羥-4-三甲氨基丁酸，是哺乳動物能量代謝中必需的天然物質(zhì)，對細胞中能量的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運起重要作用，能夠促進脂肪代謝。即使在病理狀態(tài)下，左卡尼汀及其衍生物也能夠改善機體代謝功能[1]。近年來，隨著左卡尼汀的藥理作用研究的深入，其臨床應用也愈發(fā)廣泛，目前左卡尼汀及其衍生物在臨床上主要用于精神疾病、透析相關疾病、心血管疾病、兒科疾病和男科疾病等的治療[2]。左卡尼汀最主要的衍生物是乙酰左卡尼汀（acetyl-L-carnitine, ALC）和丙酰左卡尼?。╬ropionyl-L-carnitine, PLC），兩者對脂類和碳水化合物的代謝起到了重要的作用。與左卡尼汀相比，乙酰左卡尼汀能夠更好的通過血腦屏障，促進能量產(chǎn)生，在阿爾茲海默病[3]、癡呆[4]、神經(jīng)中毒[5]等方面顯現(xiàn)出神經(jīng)保護作用。丙酰左卡尼汀被水解為乙酰左卡尼汀和左卡尼汀前，就能直接被細胞利用，在為缺血組織提供能量方面顯現(xiàn)出良好的應用價值[6]。目前，關于左卡尼汀及其衍生物臨床應用的研究數(shù)量較多，但研究質(zhì)量參差不齊，我們通過檢索相關數(shù)據(jù)庫搜集其相關循證醫(yī)學證據(jù)，以期為明確左卡尼汀及其衍生物臨床應用的有效性提供參考。

1 檢索策略

1.1 納入與排除標準

納入左卡尼汀及其衍生物臨床應用的隨機對照試驗（RCT）、系統(tǒng)評價及Meta分析。排除標準：①非人體試驗；②若已有關于其臨床應用高質(zhì)量的研究，則排除低質(zhì)量的研究。

1.2 檢索流程

根據(jù)Micromedex中收錄的左卡尼汀的臨床應用[7]，結合左卡尼汀的相關綜述，總結其在臨床應用中使用頻率較高的若干適應證。通過計算機檢索PubMed（1948 - 2012.12）、Embase（1966 - 2012.12）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（1978 - 2012.12）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1979 - 2012.12），采用適應證與藥物相結合的檢索式（如“Alzheimer's disease”+“l(fā)evocarnitine”），檢索詞如下：levocarnitine、Alzheimer's disease、disorder of muscle、diabetic neuropathy、hepatic encephalopathy、dialysis-related、renal anemia、myocardial infarction、ADHD、apnea、claudication、infertility、ulcerative colitis。手工檢索相關綜述中的參考文獻、數(shù)據(jù)庫中未收錄的文獻等。

1.3 證據(jù)級別和推薦程度的認定標準

根據(jù)2009年牛津證據(jù)分級與推薦意見強度（治療部分）[7]，對初篩的研究進行質(zhì)量評價，按證據(jù)質(zhì)量從高到低排序，納入已有的最高質(zhì)量的研究。并結合Micromedex臨床暨循證醫(yī)藥學數(shù)據(jù)庫（Healthcare Series，HCS）中DRUGDEX System的證據(jù)分級系統(tǒng)[7]評價證據(jù)強度和推薦強度。

1.4 納入文獻的總體情況

最初檢出相關文獻1381篇，按照納入與排除標準以及通過閱讀文章題目和摘要對檢索出的文章進行篩選，最終共納入17篇文獻。

2 臨床應用評價

2.1 神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病

2.1.1 阿爾茲海默病（證據(jù)強度B，推薦強度Ⅱb）

Montgomery等[8]的研究納入了21項隨機雙盲安慰劑對照的持續(xù)3個月及以上的平行試驗，共1204例輕度阿爾茲海默病患者。主要測量指標為所有臨床測試指標的整合效果量（effect size, ES）、臨床醫(yī)生對有效性判斷的效果量[用臨床療效總評變化，即Clinical Global Impression of Change（CGI-CH）表示]。結果顯示，與安慰劑相比，乙酰左卡尼汀的所有臨床測試指標的整合效果量[ESallscales= 0.201，95%CI 0.107 -0.295]和CGI-CH[ESCGI-CH= 0.32，95%CI 0.18 - 0.47]具有明顯的優(yōu)勢。

Hudson等[9]的研究納入了16項隨機雙盲安慰劑對照試驗，結果顯示，乙酰左卡尼汀在第24周時治療效果（臨床療效總評和精神狀態(tài)簡易速檢表）明確，但在治療52周時無有力的證據(jù)支持。

2.1.2 肌肉疾?。ㄗC據(jù)強度B，推薦強度Ⅱb） 一項小樣本隨機雙盲多中心安慰劑對照研究[10]共納入120例患者，以總肌痛評分（total myalgic score，TMS）和陽性壓痛點（痛閾＜ 4 kg·cm-2）的數(shù)目為主要終點指標。在第6周時，與安慰劑組相比，左卡尼汀組的TMS值下降；在第10周時，左卡尼汀組TMS值仍下降，但安慰劑組幾乎不變，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。同樣，在第10周時，兩組壓痛點的平均數(shù)目差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。

2.1.3 糖尿病性神經(jīng)?。ㄗC據(jù)強度B，推薦強度Ⅱb）

一項薈萃研究[11]納入了兩項持續(xù)52周的隨機安慰劑對照試驗共1257名患者，療效終點是腓腸神經(jīng)形態(tài)計量學、神經(jīng)傳導速度、振動覺閾值、臨床癥狀得分和對疼痛的直觀模擬標度尺。結果表明，乙酰左卡尼汀組的腓腸神經(jīng)纖維和再生神經(jīng)纖維束的數(shù)目有顯著提升（P= 0.049和P= 0.033），振動覺有所改善（P= 0.007），但神經(jīng)傳導速度沒有改善。

2.1.4 肝性腦?。ㄗC據(jù)強度B，推薦強度Ⅱb） Malaguarnera等[12]的一項研究共納入155名肝性腦病患者，隨機分為左卡尼汀組和安慰劑組，評價左卡尼汀對肝性腦病患者的心理狀態(tài)和血氨的影響。試驗90 d后，左卡尼汀組患者的空腹血清NH4+水平顯著下降（P＜ 0.05）。Malaguarnera等[13]的另一項研究納入121例肝性腦病患者，根據(jù)肝性腦病的分級分成肝性腦病1級（n= 61）和肝性腦病2級（n= 60），隨機將121名患者分為左卡尼汀組（31名肝性腦病1級的患者與30名肝性腦病2級的患者）和安慰劑組（30名肝性腦病1級的患者與30名肝性腦病2級的患者）。結果顯示，與安慰劑組相比，左卡尼汀組中肝性腦病1級患者在精神疲勞得分、疲勞程度等級、7天精神活動回顧問卷得分、SPPB評分上表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢（P＜ 0.05）；左卡尼汀組中肝性腦病2級患者在疲勞程度分級、6分鐘行走測試中表現(xiàn)出更加明顯的優(yōu)勢（P＜ 0.05）。

2.2 透析相關疾病

2.2.1 透析相關低血壓和肌肉痙攣（證據(jù)強度B，推薦強度Ⅲ） 一項系統(tǒng)評價[14]共納入7項隨機安慰劑對照的持續(xù)2個月及以上的研究中的193例患者。結果顯示，左卡尼汀與安慰劑對透析相關低血壓和肌肉痙攣的治療效果差異無統(tǒng)計學意義（[OR = 0.30，95%CI = 0.09 - 1.00，P= 0.05]和[OR = 0.28，95%CI =0.04 - 2.23，P= 0.2]）。

2.2.2 透析相關腎性貧血（證據(jù)強度B，推薦強度Ⅱb） 一項系統(tǒng)評價[15]共納入18項隨機安慰劑對照試驗的482例患者，評價左卡尼汀在透析維持中的療效。結果顯示，在使用促紅細胞生成素（EPO）之前，左卡尼汀可以提高患者的血紅蛋白水平（P＜ 0.01）；當患者常規(guī)使用EPO之后，左卡尼汀可以降低EPO的使用劑量，提高患者對EPO的耐受性（P＜ 0.01）。

2.3 心肌梗死（證據(jù)強度B，推薦強度Ⅲ）

Tarantini等[16]的隨機雙盲多中心安慰劑對照研究納入2330例患者，隨機分為左卡尼汀組（n= 1168）和安慰劑對照組（n= 1162），主要的終點指標為6個月時并發(fā)的死亡和心衰發(fā)生率。結果顯示，左卡尼汀組和安慰劑組在6個月時并發(fā)的死亡和心衰發(fā)生率方面的差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.27）；在次要終點指標，即治療第5天患者死亡率方面，左卡尼汀組低于安慰劑組（P= 0.041），但在隨后的7 ～ 180 d的觀察中，兩組的死亡率差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。

2.4 兒科疾病

2.4.1 注意缺陷障礙（證據(jù)強度B，推薦強度Ⅲ） 一項隨機多中心安慰劑對照隊列研究[17]納入112名注意缺陷-多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD）的兒童，隨機分為乙酰左卡尼汀組和安慰劑組，用2001版Conners父母教師問卷（Conners'parent and teacher scales）來測量基線、8周、12周和16周時的表現(xiàn)。結果顯示，9個精神疾病診斷準則（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-IV）教師評價注意缺陷癥狀無顯著差異。然而，ADHD的亞型間有顯著差異（P= 0.02），注意缺陷型比綜合型患者癥狀緩解更明顯。

2.4.2 早產(chǎn)兒呼吸暫停（證據(jù)強度B，推薦強度Ⅲ）一項系統(tǒng)評價[18]納入隨機及半隨機試驗，結果表明：沒有充分的證據(jù)支持左卡尼汀在早產(chǎn)兒呼吸暫停上的應用。

2.5 男性不孕癥（證據(jù)強度B，推薦強度Ⅱa）

一項系統(tǒng)評價[19]共納入9個隨機對照試驗的862例患者，以臨床妊娠率為主要終點指標。結果表明，與合用兩者治療相比，單用左卡尼汀或乙酰左卡尼汀在妊娠率和精子參數(shù)方面無統(tǒng)計學差異（P＞ 0.05）。與安慰劑相比，卡尼汀類藥物可顯著提高臨床妊娠率[OR = 4.10，95%CI（2.08，8.08），P＜ 0.000 1]、總活力精子比例[WMD = 7.43，95%CI（1.72，13.14），P= 0.04]以及前運動精子比例[WMD = 11.83，95%CI（0.49，23.16），P= 0.04]。

2.6 潰瘍性結腸炎（證據(jù)強度B，推薦強度Ⅱb）

一項多中心隨機雙盲安慰劑對照平行組試驗[20]共納入121名輕到中度潰瘍性結腸炎患者，隨機分為丙酰左卡尼汀組（n= 79）和安慰劑組（n= 40），以臨床/內(nèi)窺鏡響應作為主要終點。結果顯示，與安慰劑組相比，丙酰左卡尼汀組患者有臨床/內(nèi)窺鏡響應的概率更大（P= 0.02）。

3 討論

在證據(jù)強度方面，在阿爾茲海默病、糖尿病性神經(jīng)病、透析相關低血壓和肌肉痙攣、透析相關腎性貧血、早產(chǎn)兒呼吸暫停、男性不孕癥的治療方面證據(jù)類型均為系統(tǒng)評價，但是因為非同質(zhì)RCT的系統(tǒng)評價，證據(jù)強度為B級；其余疾病證據(jù)類型為RCT或小樣本RCT，仍需要進一步的研究以確證療效。

在推薦強度方面，目前的證據(jù)顯示左卡尼汀及其衍生物在低血壓和肌肉痙攣、心肌梗死、注意缺陷障礙以及早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療中顯示無效，故推薦強度為Ⅲ級，即“不推薦；現(xiàn)有的研究或治療顯示沒有療效，并應避免”。而在阿爾茲海默病、肌肉疾病、糖尿病性神經(jīng)病、肝性腦病、透析相關腎性貧血、潰瘍性結腸炎的治療方面，推薦強度為Ⅱb級，即“某些情況下推薦；現(xiàn)有的研究或治療顯示可能是有益的，適用于一些情況，但不是大多數(shù)情況”，仍需要進一步研究以證實其療效及安全性。在男性不孕癥的治療方面，推薦強度為Ⅱa級，即“大多數(shù)情況下推薦；現(xiàn)有的研究或治療一般認為是有用的，在絕大多數(shù)情況下適用”，故在大多數(shù)不孕癥患者中可以推薦使用。

[1] Ramsay RR, Zammit VA. Carnitine acyltransferases and their influence on CoA pools in health and disease[J]. Mol Aspects Med, 2004, 25(5-6): 475-493.

[2] Malaguarnera M. Carnitine derivatives: clinical usefulness[J].Curr Opin Gastroenterol, 2012, 28(2): 166-176.

[3] Zhang H, Jia H, Liu J,et al. Combined R-alpha-lipoic acid and acetyl-L-carnitine exerts efficient preventative effects in a cellular model of Parkinson's disease[J]. J Cell Mol Med, 2010, 14(1-2):215-225.

[4] Shenk JC, Liu J, Fischbach K,et al. The effect of acetyl-L-carnitine and R-alpha-lipoic acid treatment in ApoE4 mouse as a model of human Alzheimer's disease[J]. J Neurol Sci, 2009,283(1-2): 199-206.

[5] Nagesh Babu G, Kumar A, Singh RL. Chronic pretreatment with acetyl-L-carnitine and ±DL-α-lipoic acid protects against acute glutamate-induced neurotoxicity in rat brain by altering mitochondrial function[J]. Neurotox Res, 2011, 19(2): 319-329.

[6] Mingorance C, Rodriguez-Rodriguez R, Justo ML,et al.Pharmacological effects and clinical applications of propionyl-L-carnitine[J]. Nutr Rev, 2011, 69(5): 279-290.

[7] 易湛苗，劉芳，翟所迪. 藥品標示外使用的循證醫(yī)學評價方法探討[J]. 中國循證醫(yī)學雜志，2011，11（12）：1464-1467.

[8] Montgomery SA, Thal LJ, Amrein R. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease[J]. Int Clin Psychopharmacol, 2003,18(2): 61-71.

[9] Hudson S, Tabet N. Acetyl-L-carnitine for dementia[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2003(2): CD003158.

[10] Rossini M, Di Munno O, Valentini G,et al. Double-blind,multicenter trial comparing acetyl l-carnitine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients[J]. Clin Exp Rheumatol, 2007,25(2): 182-188.

[11] Sima AA, Calvani M, Mehra M,et al. Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized placebo-controlled trials[J]. Diabetes Care, 2005,28(1): 89-94.

[12] Malaguarnera M, Pistone G, Elvira R,et al. Effects of L-carnitine in patients with hepatic encephalopathy[J]. World J Gastroenterol,2005, 11(45): 7197-7202.

[13] Malaguarnera M, Vacante M，Giordano M,et al. Oral acetyl-L-carnitine therapy reduces fatigue in overt hepatic encephalopathy:a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Am J Clin Nutr, 2011, 93(4): 799-808.

[14] Lynch KE, Feldman HI, Berlin JA,et al. Effects of L-carnitine on dialysis-related hypotension and muscle cramps: a metaanalysis[J]. Am J Kidney Dis, 2008, 52(5): 962-971.

[15] Hurot JM, Cucherat M, Haugh M,et al. Effects of L-carnitine supplementation in maintenance hemodialysis patients: a systematic review[J]. J Am Soc Nephrol, 2002, 13(3): 708-714.

[16] Tarantini G, Scrutinio D, Bruzzi P,et al. Metabolic treatment with L-carnitine in acute anterior ST segment elevation myocardial infarction.A randomized controlled trial[J]. Cardiology, 2006,106(4): 215-223.

[17] Arnold LE, Amato A, Bozzolo H,et al. Acetyl-L-carnitine (ALC)in attention-deficit/hyperactivity disorder: a multi-site, placebocontrolled pilot trial[J]. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2007,17(6): 791-802.

[18] Kumar M, Kabra NS, Paes B. Carnitine supplementation for preterm infants with recurrent apnea[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2008(4): CD004497.

[19] Zhou X, Liu F, Zhai SD. Effect of L-carnitine and/or L-acetylcarnitine in nutrition treatment for male infertility: a systematic review[J]. Asia Pac J Clin Nutr, 2007, 16(1): 383-390.

[20] Mikhailova TL, Sishkova E, Poniewierka E,et al. Randomised clinical trial: the efficacy and safety of propionyl-L-carnitine therapy in patients with ulcerative colitis receiving stable oral treatment[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 34(9): 1088-1097.