貝伐單抗治療眼部新生血管疾病的最新研究進展

楊 艷謝伯林*

（1 昆明醫(yī)科大學，云南 昆明 650031；2 解放軍昆明總醫(yī)院，云南 昆明 650032）

貝伐單抗治療眼部新生血管疾病的最新研究進展

楊 艷1謝伯林2*

（1 昆明醫(yī)科大學，云南 昆明 650031；2 解放軍昆明總醫(yī)院，云南 昆明 650032）

眼部新生血管疾病是對人類視力造成嚴重損害的重要因素，眼部新生血管的治療是眼科治療的一大難題。目前已有大量臨床研究證實貝伐單抗能夠有效的治療眼部新生血管疾病。本文就近幾年貝伐單抗用于治療眼部新生血管疾病的相關(guān)文獻進行綜述，了解貝伐單抗治療眼部新生血管疾病的最新研究進展。

貝伐單抗；新生血管；眼科

貝伐單抗（bevacizumab），商品名：Avastin，是由羅氏公司研制的一種重組的人源化單克隆抗體，包含了93%的人類片段和7%的鼠源結(jié)構(gòu)；于2004年3月獲得美國食品和藥品管理局（FDA）的批準上市，最初用于惡性腫瘤的新生血管治療；它的作用機制為以VEGF為靶點，與內(nèi)源性的VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體[1]。VEGF被認為是血管發(fā)生的關(guān)鍵因素，VEGF廣泛分布于人和動物的腦，腎，肝，眼等多種組織。VEGF對維持血管完整性起了重要作用，但過度表達就會促進血管增殖[2]。

眼部新生血管疾病如角膜新生血管、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病、脈絡膜新生血管、新生血管性青光眼、新生血管性年齡相關(guān)性黃斑病變、黃斑水腫等是損害人類視力的主要因素，眼部新生血管的治療是眼科治療的一大難題。有研究證實，VEGF是新生血管發(fā)生的關(guān)鍵因素[3]。

1 角膜新生血管

正常角膜中不存在血管和淋巴管，這樣的角膜透明，同時才會使角膜“免疫赦免”。在一些疾病狀態(tài)下，角膜的無血管狀態(tài)會被破壞，角膜邊緣的毛細血管便會慢慢的長出新生血管，侵入到角膜之中，影響角膜透明性，導致視力障礙。目前，貝伐單抗應用于角膜新生血管的治療，已取得了一定進展。

1.1 貝伐單抗和地塞米松可抑制角膜新生血管

常巖等[4]通過對家兔的角膜進行燒傷和縫線等方法誘導新生血管生成，比較貝伐單抗滴眼液和含激素滴眼液兩種藥物在不同時期抑制家兔角膜新生血管的效果，同時對24例角膜新生血管病例應用貝伐單抗滴眼液進行治療，觀察其對人角膜新生血管的抑制作用效果，并評價其安全性；結(jié)果發(fā)現(xiàn)角膜燒傷急性炎癥期過后給予貝伐單抗滴眼液治療可有效抑制新生血管的生長，且在用藥后可減少新生血管面積，在停藥后短期內(nèi)未見新生血管面積的增長；對于縫線引起的角膜新生血管，貝伐單抗滴眼液治療能促進新生血管消退，但在停藥后，由于縫線刺激的存在，新生血管仍繼續(xù)生長，提示不同因素引起的角膜新生血管應適當調(diào)整用藥時間和方法；貝伐單抗滴眼液對不同因素引起的人角膜新生血管均有抑制作用，且在短期內(nèi)用藥未見不良反應，安全性良好。林芳等[2]人通過Wistar大鼠進行堿燒傷后隔日球結(jié)膜下分別注射0.1mL貝伐單抗和0.1mL地塞米松，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗和地塞米松均可有效抑制角膜新生血管，減少角膜內(nèi)VEGF表達，且大鼠角膜超微結(jié)構(gòu)在處理后無其他顯著改變，即對角膜無明顯毒性。另外沙翔垠等[5]人也通過構(gòu)建大鼠模型得出同樣的結(jié)論，貝伐單抗和地塞米松均能抑制角膜新生血管，二者聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，可抑制角膜新生血管和降低炎性細胞浸潤。

1.2 貝伐單抗治療角膜新生血管的臨床研究

李世宏[6]、陳利明[7]等通過臨床試驗得出結(jié)膜下注射貝伐單抗可有效抑制角膜新生血管的形成和發(fā)展，方法簡單方便，安全，且并發(fā)癥少，值得臨床進一步推廣應用。Symes等[8]發(fā)現(xiàn)在行板層角膜移植術(shù)同時在結(jié)膜下注射貝伐單抗能夠減少移植排斥反應，此方法能有效的減少刺激物所引起的血管再生。

1.3 貝伐單抗治療角膜新生血管的治療濃度及時間研究

趙燕[9]通過將48只健康大耳兔隨機分為生理鹽水對照組和不同濃度貝伐單抗處理組，在堿燒傷后，光鏡下觀察角膜新生血管的變化，得出貝伐單抗能明確的抑制兔角膜新生血管，藥物最適濃度為6.25mg/mL，低于此濃度時藥物濃度與效果呈正相關(guān)，高于此濃度后療效無明顯改變。Lin等[10]通過構(gòu)建兔角膜新生血管模型，隨機分為即刻治療組，一周后治療組和一個月后治療組，分別觀察治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在早期和中期進行治療能夠有效抑制角膜新生血管，晚期治療則無效，說明角膜新生血管疾病宜盡早應用貝伐單抗。

2 視網(wǎng)膜新生血管疾病

2.1 早產(chǎn)兒新生血管疾病（ROP）

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變是早產(chǎn)兒發(fā)生的一種視網(wǎng)膜毛細血管發(fā)育異常的雙側(cè)眼病，主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜缺血、缺氧引起新生血管形成。ROP主要源于視網(wǎng)膜新生血管的形成，因此可以用貝伐單抗抑制其新生血管的形成。

付浴東等[11]通過構(gòu)建小鼠視網(wǎng)膜新生血管模型研究玻璃體腔注射貝伐單抗對氧誘導視網(wǎng)膜病變新生血管的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射貝伐單抗可抑制視網(wǎng)膜新生血管的產(chǎn)生，其作用與貝伐單抗的劑量有關(guān)。宋湘梅等[12]在2008年3月至2009年11月期間，對8例后極部視網(wǎng)膜病變和4A期早產(chǎn)兒新生血管疾病，進行貝伐單抗玻璃體腔內(nèi)注射聯(lián)合光凝治療，得出貝伐單抗在治療早產(chǎn)兒新生血管疾病方面療效顯著。

2.2 增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）

增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變是較為常見的致盲性眼病，新生血管為其特征性改變，是視網(wǎng)膜內(nèi)血管生成因子間不平衡的結(jié)果[13]。許菲等[14]對確診為PDRⅣ期及以上的7例患者，分別于0、6、12周向玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗，每眼每次1.25mg（0.05mL），結(jié)果顯示有6例新生血管減退，滲漏減少，水腫減輕；7例患者的VEGF隨著時間逐漸下降，PEDF逐漸上升，可能會產(chǎn)生抑制新生血管的作用。胡潔[15]、錢彤[16]、Lala Ceklic[17]等所做的一系列臨床研究發(fā)現(xiàn)玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗治療糖尿病性黃斑水腫能顯著改善患者視力，減輕黃斑水腫。胡憶群等[18]還得出貝伐單抗聯(lián)合黃斑格柵光凝治療糖尿病黃斑水腫具有顯著作用，周云燕等[19]提出貝伐單抗聯(lián)合曲安奈德玻璃體腔注射治療糖尿病視網(wǎng)膜病變伴黃斑水腫具有顯著效果。Schmidinger G等[20]等通過實驗發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射貝伐單抗能顯著減少PDR患者視網(wǎng)膜內(nèi)的新生血管，同時發(fā)現(xiàn)每3個月為1個治療周期能有效控制視網(wǎng)膜的頑固性新生血管。

3 脈絡膜新生血管疾病

能引起脈絡膜新生血管性的疾病很多，常見的有年齡相關(guān)性黃斑變性和病理性近視等，貝伐單抗應用于治療脈絡膜新生血管性疾病已取得一定研究成果，許多研究證明貝伐單抗對脈絡膜新生血管具有明顯的抑制作用。喬翠芳[21]對16例脈絡膜新生血管疾病患者進行玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗0.06mL（1.5mg）進行治療1次～3次，觀察視力、眼壓、及脈絡膜新生血管情況，結(jié)果顯示玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗能有效的抑制脈絡膜新生血管的生成。Macky 等[22]對55例脈絡膜新生血管患者進行玻璃體內(nèi)注射1.25mg貝伐單抗，觀察視網(wǎng)膜電流圖和視覺誘發(fā)電位圖在注射前，注射1周后，6周后的差異；發(fā)現(xiàn)注射后1周和6周的視網(wǎng)膜點位圖的A波和B波，視覺誘發(fā)電位圖的振幅和延遲的差異無統(tǒng)計學意義；而注射1周和6周的明B波的差異有統(tǒng)計學意義，推測玻璃體內(nèi)注射1.25mg貝伐單抗對視網(wǎng)膜和視神經(jīng)沒有毒性。

3.1 年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）

年齡相關(guān)性眼科疾病是老年人致盲的常見原因，根據(jù)不同臨床表現(xiàn)和病理變化將其分為干性和濕性。其中濕性AMD的特點為黃斑區(qū)脈絡膜新生血管，常在較短期內(nèi)引起中心視力的不可逆損害。近年來，貝伐單抗已經(jīng)成為國內(nèi)外治療濕性AMD的新熱點。洪浩等[23]通過對22例22眼濕性AMD患者行玻璃體腔注射貝伐單抗治療，得出玻璃體腔注射貝伐單抗能夠提高濕性AMD患者的視力，減輕黃斑水腫，重復注射可以鞏固療效，減少復發(fā)。Freeman 等[24]通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射貝伐單抗能夠顯著減少AMD患者視網(wǎng)膜內(nèi)液體。Ferrara[25]報道全世界已經(jīng)大約有100萬AMD患者接受貝伐單抗治療。

3.2 病理性近視（PM）

病理性近視也稱為高度進行性近視或變形近視。由于患者眼軸的拉長，后幾部鞏膜變薄，視網(wǎng)膜脈絡膜也收到不同程度的牽拉，容易造成Bruch膜的破裂，后極部及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下脈絡膜新生血管形成，引起出血、滲出、纖維化，瘢痕形成，最終導致中心視力喪失。PM引發(fā)的脈絡膜新生血管，可造成視力的嚴重下降，貝伐單抗可明顯改善視力和減少黃斑中心厚度。光動力療法（PDT）治療高度近視性血管新生疾病效果明顯[26]，王洪格等[27]通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)光動力療法聯(lián)合貝伐單抗玻璃體腔注射治療高度近視性黃斑區(qū)脈絡膜新生血管，在消除或減輕患者的自覺癥狀、提高或穩(wěn)定患者的視力方面，較單純光動力療法均無明顯差異。而胡憶群等[28]則發(fā)現(xiàn)PDT聯(lián)合玻璃體腔注射貝伐單抗治療并發(fā)CNV的PM安全有效，使CNV滲漏停止或減輕，視網(wǎng)膜水腫消退或減輕，但不同年齡的患者視力預后差別大，老年患者視力預后差，可能與其本身的進行性脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮有關(guān)。該兩臨床試驗結(jié)果的差異，尚需要大量臨床試驗證實。

4 新生血管性青光眼（NVG）

新生血管性青光眼是繼發(fā)性青光眼中最嚴重的一種，是以虹膜和房角新生血管為特征表現(xiàn)，導致眼壓升高和劇烈眼痛。NVG的治療不僅要降低眼壓，還要治療視網(wǎng)膜缺血病灶以防止新生血管的形成和促進已形成的新生血管退化。目前不少學者單獨或聯(lián)合其他方法使用此藥治療NVG取得了較好效果。

楊智等[29]對2009年1月至2011年6月治療的51例54眼NVG患者進行回顧性觀察，分析的不同手術(shù)方式及治療方法治療NVG的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合睫狀體光凝術(shù)不僅可有效控制眼壓，還能保存患者視功能。賴銘瑩等[30]也通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)Ahmed引流閥植入聯(lián)合玻璃體腔注射貝伐單抗治療NVG安全有效。

5 結(jié) 語

目前，通過構(gòu)建動物模型和臨床試驗，研究貝伐單抗治療眼部新生血管疾病已取得一定成果，貝伐單抗用于治療眼部新生血管疾病的有效性，安全性以及治療劑量和時間的研究都有大量報道。貝伐單抗有望成為眼部新生血管疾病的有效治療方法。

[1] Senger DR,Van De Water L,Brown LF,et a1.Vascular permcability factor(VPF,VEGF)in tumor biology[J].Cancer Metasta Rev,1993,12(3/4): 303-324.

[2] 林芳,高曉唯,任兵,等.Avastin對大鼠角膜新生血管的抑制及超微機構(gòu)的影響[J].國際眼科雜志,2009,9(4):668-672.

[3] Witmer AN,Vrensen GF,Van Noorden CJ,et al.Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease[J].Prog Retin Eye Res,2003,22(1):1-29.

[4] 常巖.Avastin滴眼對角膜新生血管抑制作用的實驗及臨床研究[D].西安:第四軍醫(yī)大學,2010.

[5] 沙翔垠,宋莉.Avastin和地塞米松在大鼠角膜新生血管中的作用[J].眼科研究,2010,28(7):591-595.

[6] 李世宏,葉劍,賀翔鴿,等.Avastin結(jié)膜下注射及眼液治療角膜新生血管1例[J].國際眼科雜志,2009,9(5):1010.

[7] 陳利明.貝伐單抗治療角膜新生血管30例臨床分析[J].中國現(xiàn)代藥物應用,2010,4(18):142-143.

[8] Symes RJ,Poole TR.Corneal graft surgery combined with subconjunctival bevacizumab (avastin)[J].Cornea,2010,29(6):691-693.

[9] 趙燕.貝伐單抗(Bevacizumab)對兔角膜新生血管作用及藥物濃度與作用的相關(guān)性[D].濱州:濱州醫(yī)學院,2010.

[10] Lin CT,Hu FR,Kuo KT,et al.The different effects of early and late bevacizumab (Avastin) injection on inhibiting corneal neovascularization and conjunctivalization in rabbit limbal insufficiency [J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2010,51(12):6277-6285.

[11] 付浴東,周占宇,萬金娥,等.Avastin 玻璃體腔注射對小鼠氧誘導視網(wǎng)膜病變新生血管的抑制作用[J].中華實驗眼科雜志,2011,29 (11):988-992.

[12] 宋湘梅,王艷麗,郭金蓮,等.Avastin玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合光凝治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的觀察及護理[J].護理研究,2010,24(8):2107-2108.

[13] Ogata N,Nishikawa M,Nishimura T,et al.Unbanlanced vitreous levels of pigment epithelium-derived factor and vascular endothelial growth factor in diabetic retinopathy[J].Am J Ophthalmol,2002,134(3): 348-353.

[14] 許菲,邢怡橋,陳長征,等.增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者玻璃體腔注射Avastin后防水中VEGF和PEDF的變化[J].眼科研究,2010, 28(3):219-220.

[15] 胡潔,唐仕波,梁小玲等.玻璃體腔單次注射抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體Bevacizumab治療糖尿病性黃斑水腫[J].中華眼底病雜志,2008,24(3):172-175.

[16] 錢彤,黎曉新,尹虹等.玻璃體腔注射貝伐單抗治療糖尿病性黃斑水腫療效觀察[J].眼科研究,2009,27(2):118-121.

[17] Ceklic L,Lationvic S,Neubauer AS,et al.玻璃體腔注射貝伐單抗治療PDR黃斑水腫后患者的滿意度和視力[J].國際眼科雜志,2009,9(9):1648-1651.

[18] 胡憶群,陳青山,方敏,等.Avastin聯(lián)合黃斑格柵光凝治療糖尿病黃斑水腫觀察[J].中國實用眼科雜志,2012,30(6):670-672.

[19] 周云燕,張仁俊.Avastin聯(lián)合曲安奈德玻璃體腔注射治療糖尿病視網(wǎng)膜病變伴黃斑水腫[J].國際眼科雜志,2010,10(3):475-476.

[20] Schmidinger G,Maar N,Bolz M,et al.Repeated intravitreal bevacizumab (Avastin(R)) treatment of persistent new vessels in proliferative diabetic retinopathy after complete panretinal photocoagulation[J].Acta Ophthal mol,2011,89(1):76-81.

[21] 喬翠芳.玻璃腔注射Avastin治療脈絡膜新生血管性疾病[J].中外健康文摘,2012,9(45):190-191.

[22] Macky TA,Mahgoub MM.Electrophysiological assessment of optic nerve and retinal functions following intravitreal injection of bevacizumab (avastin)[J].J Ocul Pharmacol Ther, 2012,28(2):159-165.

[23] 洪浩,劉慶淮.玻璃體腔注射Bevacizumab(Avastin)治療濕性ARMD臨床觀察[J].國際眼科雜志,2010,10(11):2176-2178.

[24] Freeman WR,Kozak I,Yuson RM,et al.Prognosti implications of pigment epithelial detachment in bevacizumab(avastin)-treated eyes with age-related macular degeneration and choroidal neovascularization[J].Retina,2011,31(9):1812-1818.

[25] Ferrara N.From the discovery of vascular endothelial growth factor to the introduction of avastin in clinical trials - an interview with Napoleone Ferrara by Domenico Ribatti[J].Int J Dev Biol,2011,55(4-5):383-388.

[26] Nazumul Hussain,Rohit Khanna,Taraprasad Das,et al.Two years follow-up outcome of verteporfin therapy for subfoveal choroidal neovascilarization in pathologic myopia in Indian eyes [J].Indian J Ophthalmol,2008,56(6):465-468.

[27] 王洪格,田景毅,王金艷,等.PDT聯(lián)合AVASTIN玻璃體腔注射治療高度近視性黃斑區(qū)CNV觀察[J].中國實用眼科雜志,2010,28(9): 1009-1011.

[28] 胡憶群,陳青山,方敏,等.PDT聯(lián)合玻璃體腔注射Avastin治療病理性近視CNV[J].國際眼科雜志,2012,12(6):1063-1065.

[29] 楊智,王昕華,李若溪.新生血管性青光眼不同治療方法療效對比分析[J].國際眼科雜志,2012,12(1):104-106.

[30] 賴銘瑩,鄧麗紅,黃麗娜,等.Ahmed引流閥植入聯(lián)合玻璃體腔注射Avastin治療NVG[J].國際眼科雜志,2012,12(4):701-703.

R77

A

1671-8194（2013）33-0041-03

脈絡膜新生血管的基礎研究（2010ZC178）

*通訊作者：E-mail：bolin_xie@tom.com.