哌拉西林/他唑巴坦復(fù)方制劑臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

岳 原，袁海玲(國(guó)營(yíng)長(zhǎng)風(fēng)機(jī)器廠職工醫(yī)院，蘭州 730070)

病原菌質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，致使β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物水解失活是病原菌對(duì)一些常見(jiàn)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物耐藥的主要方式。聯(lián)合使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可以使這類(lèi)抗菌藥物抗菌活性明顯提高。目前臨床常用的復(fù)方制劑有哌拉西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸及哌拉西林/他唑巴坦等。哌拉西林和他唑巴坦的聯(lián)合應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外已有大量研究且取得顯著進(jìn)展，本文就其研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在為臨床用藥提供指導(dǎo)。

1 哌拉西林/他唑巴坦復(fù)方制劑的藥理作用機(jī)制

1.1 抗菌作用機(jī)制

哌拉西林(piperzcillin，PIPC)為廣譜半合成青霉素，其作用機(jī)制是通過(guò)與細(xì)菌細(xì)胞膜上一個(gè)或多個(gè)青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌溶解、破裂而死亡。PIPC具有抗菌譜廣、作用強(qiáng)和毒性低的特點(diǎn)，且對(duì)銅綠假單胞菌有強(qiáng)大抗菌作用，但對(duì) β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。他唑巴坦(tazobactam，TAZ)是舒巴坦(sulbactam，SBT)的衍生物，抑制 β-內(nèi)酰胺酶活性較強(qiáng)，優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦，而其誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的作用弱于克拉維酸和舒巴坦，是目前臨床研究中抑酶活性最佳的抑制劑［1］。

1.2 體外抗菌活性

PIPC與TAZ聯(lián)合應(yīng)用，通過(guò)TAZ對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用，使 PIPC抗菌活性明顯提高，F(xiàn)rank等［2］對(duì) PIPC、PIPC/TAZ和PIPC/SBT進(jìn)行體外抗菌活性研究，結(jié)果顯示與PIPC相比，PIPC/TAZ及PIPC/SBT對(duì)于臨床常見(jiàn)的耐藥菌敏感性明顯提高，對(duì)革蘭陰性菌，PIPC/TAZ比PIPC/SBT表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗菌活性，但PIPC/SBT對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性?xún)?yōu)于PIPC/TAZ。李惠等［3］收集各類(lèi)標(biāo)本中分離出的產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)菌株共134株，進(jìn)行PIPC/TAZ體外藥物敏感性試驗(yàn)及患者臨床治療評(píng)價(jià)，最終納入評(píng)價(jià)的120例患者經(jīng)治療后，有效率為91.7%，細(xì)菌清除率為82.5%，表明PIPC/TAZ對(duì)產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌均有較好的抗菌活性。

1.3 藥動(dòng)學(xué)特征

PIPC與TAZ在藥動(dòng)學(xué)上具有很好的同步性，鄭恒［4］對(duì)12名健康受試者進(jìn)行PIPC/TAZ的人體藥動(dòng)學(xué)研究，結(jié)果顯示健康受試者靜脈滴注45 min PIPC/TAZ 1.0 g/0.25 g，PIPC和TAZ的 tmax均為(0.73±0.07)h，t1/2分別為(1.2±0.6)、(1.7±0.8)h，血漿清除率(CL)分別為(10.0±2.7)、(11.8±2.2)L/h。國(guó)外也有類(lèi)似研究［5］表明PIPC與TAZ在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)曲線非常相似，在治療期間，可以保持基本恒定的比例。PIPC與TAZ在體內(nèi)分布廣泛，絕大部分經(jīng)腎臟排泄，可發(fā)揮很好的協(xié)同效果。

1.4 最優(yōu)配比

目前臨床常用的PIPC/TAZ復(fù)方制劑有8∶1和4∶1兩種配比，配比為8∶1時(shí)，平均相對(duì)水解率為31%左右，較PIPC顯著降低(P＜0.01);配比為4∶1時(shí)，平均相對(duì)水解率為12.9%，與8∶1相比又有非常顯著的下降(P＜0.01);由此可見(jiàn)，當(dāng)PIPC/TAZ的比例為4∶1時(shí)，可顯著提高PIPC的酶穩(wěn)定性，4∶1的配比優(yōu)于 8∶1［6］。

2 臨床評(píng)價(jià)

研究證實(shí)PIPC/TAZ在治療臨床常見(jiàn)的中重度呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、腹腔及皮膚軟組織等部位的感染時(shí)均具有明確療效［7］。266例急性細(xì)菌性感染的患者［8］，試驗(yàn)組給予 PIPC/TAZ(4∶1)，對(duì)照組給予PIPC/TAZ(8∶1)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組的痊愈率分別為61.48%和59.52%，有效率分別為87.70%和88.89%，細(xì)菌清除率分別為93.94%和92.10%，藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.97%和9.09%，表明PIPC/TAZ治療急性細(xì)菌性感染的臨床療效確切，安全性較好。以下對(duì)不同專(zhuān)業(yè)臨床研究分述如下:

2.1 呼吸系統(tǒng)感染

采用前瞻性隊(duì)列分析［9］，納入106例呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者，分別給予PIPC/TAZ和PIPC/SBT，療程7～10 d。結(jié)果2組的痊愈率分別為48.2%和46.0%，顯效率分別為26.8%和30.0%，臨床有效率分別為76.8%和76.0%。Ito等［10］對(duì)比PIPC/TAZ與亞胺培南/西司他丁治療中、重度吸入性肺炎的臨床療效，結(jié)果顯示2組有效率分別為82.9%和82.3%，無(wú)明顯差異，但PIPC/TAZ治療組可明顯快速促進(jìn)體溫及白細(xì)胞水平的恢復(fù)，對(duì)于革蘭陽(yáng)性菌感染患者給予PIPC/TAZ治療比亞胺培南/西司他丁更有效。

2.2 泌尿系統(tǒng)感染

采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)方法［8］，納入127例泌尿系統(tǒng)感染患者，試驗(yàn)組給予PIPC/TAZ(4∶1)，對(duì)照組給予 PIPC/TAZ(8∶1)。結(jié)果 2組痊愈率分別為78.13%和80.95%，有效率分別為93.75%和96.83%，表明PIPC/TAZ治療泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌性感染的臨床療效確切，安全性好。

2.3 兒科、外科感染

PIPC/TAZ在兒科主要用于治療呼吸道、泌尿道、皮膚及軟組織、淋巴組織、腹腔及關(guān)節(jié)腔感染等。研究表明［11］，單用PIPC/TAZ治療2～12歲兒童嚴(yán)重腹腔感染，與頭孢噻肟聯(lián)用甲硝唑治愈率相似，但2組住院時(shí)間比較有顯著性差異(P＜0.011)，PIPC/TAZ治療組住院時(shí)間明顯較短。

回顧分析192例復(fù)雜腹腔內(nèi)感染患者采用PIPC/TAZ單用與環(huán)丙沙星聯(lián)合甲硝唑進(jìn)行治療的臨床療效［12］，結(jié)果顯示PIPC/TAZ單用組與環(huán)丙沙星聯(lián)合甲硝唑組的術(shù)中留取標(biāo)本耐藥率分別為5.19%和21.5%，臨床有效率分別為92.5%和77.4%，有顯著性差異(P＜0.05)，表明PIPC/TAZ單用治療復(fù)雜腹腔內(nèi)感染效果明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星聯(lián)合甲硝唑。

2.4 其他感染

采用隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)［13］，比較厄他培南與PIPC/TAZ治療甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌引起的皮膚軟組織感染的療效，135例患者隨機(jī)分為2組，67例患者給予厄他培南，68例患者給予PIPC/TAZ，療程均為10～21 d，結(jié)果顯示2組的治愈率分別為80.6%和80.9%。

3 藥物經(jīng)濟(jì)性研究

運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理［14］，回顧性調(diào)查62例臨床病歷，分析應(yīng)用PIPC/TAZ、頭孢哌酮/他唑巴坦及氨曲南治療肝硬化并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的成本效果。依據(jù)成本效果分析，3組的成本效果比分別為15.17、28.81、26.47，表明 PIPC/TAZ具有較好的療效成本比。

探討不同配比PIPC/TAZ治療醫(yī)院獲得性肺炎的臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效、安全性與經(jīng)濟(jì)學(xué)效果［15］。結(jié)果顯示配比為8∶1和配比為4∶1的制劑臨床有效率及細(xì)菌清除率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.7%、3.3%，日均治療費(fèi)用分別為(360.5±60.8)、(192.0±42.5)元，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明配比為4∶1的制劑治療醫(yī)院獲得性肺炎用藥劑量更小、不良反應(yīng)發(fā)生率更低、安全性更高、日均治療費(fèi)用更低、更符合用藥經(jīng)濟(jì)學(xué)原理。

綜上所述，TAZ與PIPC聯(lián)合應(yīng)用能顯著提高PIPC抗菌活性，對(duì)醫(yī)院某些難治性耐藥細(xì)菌如大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率僅次于碳青霉烯類(lèi)，對(duì)葡萄球菌抗菌活性強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌具有強(qiáng)大抗菌作用，但對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌，其抗菌活性弱于PIPC/SBT，提示PIPC/TAZ不適合于鮑曼不動(dòng)桿菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療?？傮w表明，PIPC/TAZ抗感染的臨床療效好、不良反應(yīng)少、安全性好，值得作為臨床治療細(xì)菌性感染的一線用藥。

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