血必凈注射液不良反應(yīng)影響因素的Logistic回歸分析

洪小鳳，林 琴，陳瀟瀟，徐秀余(寧德市閩東醫(yī)院，福建寧德 355000)

血必凈注射液主要成分為紅花、赤芍、川芎、丹參和當(dāng)歸等，屬于化瘀解毒藥，可以改善循環(huán)，減輕感染以及細(xì)菌內(nèi)毒素所致的病理損害，降低炎性反應(yīng)，抑制肉芽腫的形成，通過降低血小板聚集性及其細(xì)胞膜表面黏附性，抑制血栓形成。隨著臨床研究的不斷深入，其應(yīng)用范圍也有所拓寬，可用于腎臟、肺部、心血管疾病及膿毒血癥、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、多器官功能障礙綜合征(MDOS)、重癥急性胰腺炎等疾?。?-3］。隨著該藥的廣泛應(yīng)用，其相關(guān)藥品不良反應(yīng)(ADR)也時(shí)有報(bào)道。筆者通過文獻(xiàn)檢索收集其不良反應(yīng)報(bào)道，統(tǒng)計(jì)相關(guān)因素，并對(duì)影響不良反應(yīng)的相關(guān)因素進(jìn)行Logistic回歸分析［4］，以探討血必凈注射液發(fā)生ADR的可疑影響因素，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(CMCC)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫2004—2013年血必凈注射液的不良反應(yīng)報(bào)道，檢索主題詞為:血必凈注射液與不良反應(yīng)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)血必凈注射液不良反應(yīng)的病例報(bào)道;(2)報(bào)道中需詳細(xì)記載影響血必凈注射液不良反應(yīng)的相關(guān)因素，如患者性別、年齡、過敏史、單次用藥劑量、溶劑選擇、單次溶劑劑量、是否聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、臨床診斷、預(yù)后情況等信息。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)未能詳細(xì)記載血必凈注射液不良反應(yīng)的相關(guān)要素的文獻(xiàn);(2)血必凈注射液不良反應(yīng)的綜述或者是二次文獻(xiàn)分析。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì):應(yīng)用Excel表格建立數(shù)據(jù)庫，首先依據(jù)國家“藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表”中涉及的不良反應(yīng)/事件要素，結(jié)合血必凈注射液的特點(diǎn)和文獻(xiàn)中病案的實(shí)際情況，確定基本資料如下:性別、年齡、過敏史、單次用藥劑量、溶劑選擇、是否聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、臨床診斷、文獻(xiàn)來源。

1.2.2 因變量:將血必凈注射液不良反應(yīng)類型設(shè)為因變量，共6個(gè)，Y1～Y6，分別為:呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)、循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)、全身性損害、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)、皮膚及附件不良反應(yīng)。

1.2.3 自變量:自變量為臨床使用血必凈注射液發(fā)生不良反應(yīng)的影響因素，自變量包括患者的一般特征、用藥劑量等，其中年齡為X1、性別為X2、既往過敏史為X3、單次給藥劑量為X4、溶劑的選擇為 X5、聯(lián)合用藥為 X6、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為X7。

1.2.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析:應(yīng)用SPSS 17.0軟件對(duì)患者一般情況、不良反應(yīng)情況進(jìn)行描述性分析;在自變量較多的情況下，先用單因素分析對(duì)自變量進(jìn)行依次篩選，以α=0.05為水準(zhǔn)，將有統(tǒng)計(jì)意義的變量再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，建立5個(gè)回歸模型，得出5類血必凈注射液不良反應(yīng)影響因素的數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 描述性分析

2.1.1 資料的一般情況:共收集40例血必凈注射液不良反應(yīng)病例。男性25例，占62.5%;女性15例，占37.5%;從年齡結(jié)構(gòu)看，最大的77歲，最小的4歲;18歲以下者4例，18～40歲者14例，41～60歲者22例。

2.1.2 不良反應(yīng)發(fā)生類型及其構(gòu)成:40例不良反應(yīng)大部分出現(xiàn)2種以上的臨床表現(xiàn)，累及器官和(或)系統(tǒng)以呼吸系統(tǒng)比例最高，其次為皮膚及附件，見表1。

表1 血必凈注射液不良反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab1 Organs and(or)systems involved in adverse drug reactions induced by Xuebijing injection and the clinical manifestations

2.1.3 發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間:40例不良反應(yīng)病例中，首次使用血必凈注射液即發(fā)生不良反應(yīng)的為36例，占總病例數(shù)的90%;其余4例均為再次使用時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)。發(fā)生不良反應(yīng)的具體時(shí)間見表2。

表2 血必凈注射液發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間Tab 2 Time to ADR occurrence induced by Xuebijing injection

2.2 Logistic回歸分析

對(duì)血必凈注射液不良反應(yīng)發(fā)生的可能相關(guān)因素如性別、年齡、既往過敏史等進(jìn)行單因素非條件Logistic分析，其中年齡、既往過敏史、單次給藥劑量、溶劑的選擇和聯(lián)合用藥是血必凈注射液不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)因素。將對(duì)各因素的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的5組自變量分別作為候選變量，建立多因素非條件Logistic回歸模型，進(jìn)入方程的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，剔除的水準(zhǔn)為0.10，結(jié)果見表3。

3 討論

3.1 血必凈注射液發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間

由表2可見，患者發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間大部分在30 min內(nèi)，所以臨床上應(yīng)特別注意用藥過程中前30 min內(nèi)患者的訴求及反應(yīng)，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，動(dòng)態(tài)了解患者用藥的情況。

3.2 血必凈注射液不良反應(yīng)與患者性別的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

納入的40例患者，男性的構(gòu)成比比女性約高25%，男性患者發(fā)生不良反應(yīng)的可能性要大。但由于病例數(shù)的限制，其是否確切與性別相關(guān)，尚需待收集更多的病例進(jìn)行分析。

表3 血必凈注射液不良反應(yīng)影響因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab 3 Multiple logistic regression analysis on the factors associated to adverse drug reactions induced by Xuebijing injection

3.3 血必凈注射液不良反應(yīng)與患者年齡的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

其不良反應(yīng)發(fā)生的年齡段主要集中在40歲以上的患者。本文將Logistic回歸篩選出血必凈注射液發(fā)生呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)、全身性損害相關(guān)危險(xiǎn)因素與患者的年齡有關(guān)。結(jié)果提示，血必凈注射液致不良反應(yīng)的類型可能具有年齡傾向性。與既往報(bào)道相似［5］，原因可能是該年齡段的患者對(duì)藥物的代謝及耐受力逐漸降低，更易出現(xiàn)不良反應(yīng)［6］。

3.4 血必凈注射液不良反應(yīng)與患者既往過敏史的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者既往過敏史對(duì)發(fā)生呼吸系統(tǒng)ADR(OR=0.136，P=0.025)和循環(huán)系統(tǒng)ADR(OR=0.103，P=0.042)都能產(chǎn)生顯著性影響。黃穎楠［3］報(bào)道，血必凈注射液不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)以過敏反應(yīng)為最多。由于患者的個(gè)體差異，有過敏史的患者使用中藥注射劑發(fā)生ADR的可能性更大［7］。同時(shí)，血必凈注射液的主要成分之一紅花黃色素A等有效成分入血后，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體再次接觸該抗原后亦可發(fā)生過敏反應(yīng)［8-9］。因此，使用血必凈注射液之前，應(yīng)仔細(xì)詢問患者的既往病史，對(duì)有過敏史的患者應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。

3.5 單次給藥劑量和溶劑選擇與血必凈注射液不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

單次給藥劑量是發(fā)生循環(huán)系統(tǒng)ADR的影響因素(OR=2.018，P=0.047)，溶劑的選擇是發(fā)生循環(huán)系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)ADR的影響因素。說明書所載其用法、用量為:(1)全身炎癥反應(yīng)綜合征:血必凈注射液50 ml加0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，在30～40 min內(nèi)滴畢，1日2次;病情重者，1日3次。(2)多器官功能失常綜合征:血必凈注射液100 ml加0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，在30～40 min內(nèi)滴畢，1日2次;病情重者，1日3～4次?；貧w分析結(jié)果顯示，血必凈注射液致ADR與溶劑的選擇有某種關(guān)聯(lián)，從收集到的病例來看，有幾例選擇5%葡萄糖注射液作為溶劑的患者發(fā)生較嚴(yán)重不良反應(yīng)，如過敏性休克等。溶劑選擇不當(dāng)可能導(dǎo)致中藥注射液不溶性微粒大大增加，從而增加ADR的發(fā)生概率。

3.6 聯(lián)合用藥與血必凈注射液不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

聯(lián)合用藥對(duì)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)(OR=4.160，P=0.086)和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)(OR=7.250，P=0.051)都能產(chǎn)生顯著影響。中藥注射液成分復(fù)雜，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)發(fā)生不同的物理變化或化學(xué)反應(yīng)，易出現(xiàn)如pH值改變、色澤加深、產(chǎn)生沉淀或生成其他有害及不溶性微粒而導(dǎo)致ADR的產(chǎn)生［10］。說明書所載:本品與其他注射劑同時(shí)使用時(shí)，要用50 ml的0.9%氯化鈉注射液間隔，不宜混合使用。本品在靜脈滴注過程中禁止與其他注射劑配伍使用。

綜上所述，血必凈注射液是否發(fā)生不良反應(yīng)，是多因素影響的結(jié)果?；颊叩哪挲g、性別、既往過敏史、單次給藥劑量、溶劑的選擇及聯(lián)合用藥等因素對(duì)其不良反應(yīng)的發(fā)生有一定的影響。為減少其不良反應(yīng)的發(fā)生，醫(yī)務(wù)人員在使用本品時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問患者的既往病史、中藥注射劑過敏史等，對(duì)特殊人群應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，嚴(yán)格按照藥品說明書的要求規(guī)范用藥。

［1］周榮斌，劉宇，朱繼紅，等.血必凈注射液通過改善嚴(yán)重膿毒癥患者凝血功能保護(hù)腎功能的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2008，28(11):961-964.

［2］田麗，孫輝.血必凈注射液治療急性呼吸窘迫綜合征的療效觀察［J］.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2012，12(3):244-246.

［3］黃穎楠.40例血必凈不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析［J］.中國城鄉(xiāng)企業(yè)，2012(4):18-19.

［4］鄭一男，曹佩華，歐春泉，等.N:M條件Logistic回歸分析在統(tǒng)計(jì)軟件上的實(shí)現(xiàn)［J］.中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2011，28(1):93-97.

［5］王楠楠.血必凈注射液21例藥品不良反應(yīng)［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33(9):751-754.

［6］蔡英奇，馬靜華，楊曉.5種中藥注射劑在老年患者中不良反應(yīng)分析［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2006，15(6):350-351.

［7］管玫，陳澤蓮，潘曉鷗，等.中成藥藥物不良反應(yīng)的臨床特征及發(fā)生的相關(guān)因素分析［J］.中國藥房，2004，15(7):428-430.

［8］陳依妹，盧劍萍.注射用紅花黃色素不良反應(yīng)63例分析［J］.海峽藥學(xué)，2009，21(5):201.

［9］楊滿玲.血必凈注射液過敏反應(yīng)2例引發(fā)的思考［J］.中國醫(yī)療前沿，2013，8(4):91.

［10］劉林紅.中藥注射劑致不良反應(yīng)分析［J］.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2011，11(9):845-847.