急性腦梗死靜脈溶栓治療后顱內(nèi)出血的最新研究進展

田 闊綜述， 王麗華審校

靜脈溶栓治療是目前急性腦梗死［1］最為有效的治療措施，能顯著降低腦梗死患者的嚴重殘疾及死亡的風險。但是顱內(nèi)出血［2］(intra-cerebral hemorrhage，ICH)作為溶栓治療后最嚴重的并發(fā)癥［3］降低了患者溶栓治療的成功率，還可能直接導致使患者死亡，近年來國際國內(nèi)的很多學者一直在探究相關危險因素與顱內(nèi)出血之間的關系，期望通過干預這些危險因素［4，5］來降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率，使溶栓治療更安全更有效的造?；颊摺HO(World Health Organization)等國內(nèi)外醫(yī)療衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示每年大約有1730萬人死于急性血管性疾病(包含腦卒中及急性心血管疾病等)，急性心肌梗死及腦卒中是導致人類死亡所有疾病中最嚴重的兩種，1995年，美國國立衛(wèi)生院的資助研究項目NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)試驗證實［1］，對發(fā)病3h內(nèi)的急性腦梗死患者，使用組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)靜脈溶栓治療，可顯著降低腦梗死的死亡及嚴重殘疾的風險。美國FDA于1996年批準了急性腦梗死患者發(fā)病3h內(nèi)的t-PA靜脈溶栓治療。從此，靜脈應用rt-PA溶栓治療成為急性腦梗死最重要且最關鍵的治療方法，NINDS試驗也被譽為是人類卒中治療歷史上最偉大的一個里程碑。2008年底，ECASS III試驗［6］證實，在時間窗 3h～4.5h采用 t-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死是安全、有效的。2009年歐美等國家卒中指南也進行了相應的更新，推薦將t-PA靜脈溶栓治療的時間窗從3h延長至4.5h。由于時間窗從3h延長至4.5h將可能增加一倍溶栓患者，使更多的患者受益。因此在全球范圍內(nèi)對于急性腦梗死患者這類卒中的患者在發(fā)病時間窗之內(nèi)的溶栓治療成為最為有效的治療方法［7］，具有良好的成本效果比，急性腦梗死溶栓治療可以降低死亡率及嚴重致殘率，但溶栓治療的同時也增加了顱內(nèi)出血(intra-cerebral hemorrhage，ICH)的風險，成為溶栓治療最為嚴重的并發(fā)癥，其中2/4～3/4的顱內(nèi)出血患者死亡或嚴重殘疾。本文主要對近年來國內(nèi)外急性腦梗死等相關領域?qū)τ谒幬镬o脈溶栓治療急性腦梗死后所導致顱內(nèi)出血的研究與進展做一綜述。

回顧近些年幾個歐美大規(guī)模急性腦梗死臨床試驗［8］，應用rt-PA溶栓治療后都產(chǎn)生了不同比例的癥狀性顱內(nèi)出血sICH，在NINDS試驗中癥狀性顱內(nèi)出血患者比例大約為10.9%，在ECASSIII試驗中產(chǎn)生ICH的比例為2.4%，ECASSI中sICH患者比例高達24.9%，雖然各個研究中心對于溶栓后ICH定義以及進行靜脈溶栓治療的時間窗也不是完全一樣，但是癥狀性顱內(nèi)出血仍有不小的發(fā)生率也足以讓人唏噓。

為了探求顱內(nèi)出血的病理生理學機制，很多學者對于類似的梗死后出血進行了研究，有人指出，梗死后出血的可能機制是內(nèi)源性纖維蛋白溶解機制或發(fā)生于各種溶栓治療所引起的栓子溶解，導致血液從因缺氧而受損的血管壁滲出，溶栓藥物本身激活破壞血腦屏障，也會導致出血，Osata等人［9］提出了另外一種看法 ，指出梗死后出血可能來自于其他血管而非閉塞的血管，如軟腦膜壁的血管。因此盡管閉塞的血管一直未通，但也可見到梗死后的出血現(xiàn)象。研究表明，所有出血病例中發(fā)生于血管再通后的出血現(xiàn)象約占40%，未再通而存在出血現(xiàn)象的約占30%。梗死后出血現(xiàn)象可能最遲發(fā)生于梗死后2w。遲發(fā)的出血可能是血液外滲的結果，也可能是因為水腫吸收消散后，血管壁周圍的“約束力”消失，導致血液從受損的小血管內(nèi)滲出或者流出。其他相關病理學資料研究顯示溶栓后顱內(nèi)出血主要發(fā)生在梗死區(qū)的中心，這些證據(jù)表明缺血事件本身對溶栓后顱內(nèi)出血的發(fā)生起重要的作用。腦梗死的早期有時可以自發(fā)的發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化。因此這些因素導致的顱內(nèi)出血風險在應用溶栓藥物后顯然是增加的。根據(jù)歐洲和美國多中心研究項目SITS(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke)的多變量分析試驗表明［10］，進行溶栓治療患者的主要的自身情況如高齡患者、高血糖、溶栓治療前較高基線NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale score)評分，在神經(jīng)影像學上早期明顯的缺血性改變、較高收縮血壓、房顫、患者的體重等相關因素均可能增加患者靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的風險。

1 年齡

進行靜脈溶栓患者的年齡因素已被多中心的研究項目［10］證實可能是導致溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血最為重要的影響因素，在ECASS I研究中，年齡是溶栓后導致腦實質(zhì)出血的唯一獨立可預測因素，年齡每增加10歲，出血的相對危險度為1.03，德國腦血管病專家Heuschmann教授等人［11］的研究顯示，溶栓治療導致癥狀性顱內(nèi)出血的比率隨著年齡的增加，從年齡小于55歲的患者的4.9%到75歲以上的患者的10.3%，這一比率一直在升高。在一些歐洲國家，rt-PA是不推薦在年齡超過80歲的缺血性卒中患者中實施治療，歐美的卒中溶栓指南嚴格要求溶栓適應證的范圍為18歲～85歲，我國的卒中溶栓適應證要求的患者年齡為18歲～80歲，可見年齡過大是導致靜脈溶栓后患者癥狀性顱內(nèi)出血的一個重要的危險因素。

2 患者發(fā)病時神經(jīng)功能損害的嚴重程度

歐美多中心的研究還顯示，入院時急性腦梗死患者的神經(jīng)功能損害程度也就是基線狀態(tài)［12］的嚴重與否也與溶栓后的癥狀性顱內(nèi)出血有一定的關系，患者神經(jīng)功能損害的程度主要以NIHSS(National Institute of Health Stroke Scale)評分為評價標準，美國NIH的腦卒中溶栓指南規(guī)定患者的NIHSS評分介于4分～25分之間對于靜脈溶栓治療是建議的適應范圍，卒中評分在這個數(shù)值范圍之外的患者為溶栓禁忌證，最早的NINDS研究顯示患者發(fā)病時基線NIHSS評分為20分的卒中患者更容易有癥狀性顱內(nèi)出血的傾向，相關風險是NIHSS評分為5分的11倍。NINDS、ECASS及SITS等大型多中心研究顯示NIHSS評分為ICH的一個獨立的危險標志，NIHSS評分每增加1分，相關風險增加38%。

3 腦白質(zhì)疏松(Leukoaraiosis，LA)

腦白質(zhì)稀疏嚴重程度也與患者靜脈溶栓后的顱內(nèi)出血風險相關，德國和意大利等歐洲專家所進行的大型多中心回歸研究顯示［13］，與無明顯腦白質(zhì)疏松的患者相比，深部白質(zhì)存在中到重度腦白質(zhì)疏松者的ICH發(fā)生率顯著升高，與年齡、入院時基線NIHSS評分等因素相比，LA為一個獨立的危險因素。

4 高血糖

多項大規(guī)模臨床研究和人體實驗顯示，高血糖是獨立于腦卒中的嚴重程度、年齡大小等因素之外增加卒中死亡率的一種因素。幾項多中心研究項目顯示了靜脈溶栓后基線血糖對ICH風險的影響。在1999年發(fā)表的研究中［14］，入院時血糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)的患者在t-PA治療后發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的比率為25%。STIS-ISTR試驗多變量分析結果顯示血糖水平作為連續(xù)變量與SICH發(fā)生率的增加具有強相關性，治療前的血糖值超過200mg/dl的患者有36%的出血風險與此同時血糖值低于或等于200mg/dl的患者只具有9%的出血風險。高血糖對于增加溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血可能的機制是高血糖會損害細胞代謝，降低血管反應性，增加血腦屏障通透性，不但加重再灌注腦組織的酸中毒，更有可能產(chǎn)生再灌注出血。Huang等應用 MRI證實［15］高血糖加速早期缺血性腦損傷的進展，而再灌注增加了腦損傷的程度和速度。

5 高血壓

高血壓本身就是導致卒中發(fā)生的一個獨立的危險因素［16］，高血壓可明顯增加卒中風險，既可導致腦出血也能導致腦梗死，嚴重的高血壓會增加腦水腫，損害血管內(nèi)皮，造成血管內(nèi)皮玻璃樣變性，由于早期組織缺血本身可造成血管內(nèi)皮損傷，過高的血壓會加大血管內(nèi)皮損傷的程度，血管通透性增加，溶栓治療后血液極易從損傷的血管內(nèi)皮滲出到腦組織中，產(chǎn)生顱內(nèi)出血，因此全球各大醫(yī)療組織所建議的溶栓治療指南都要求溶栓前必須嚴格控制血壓［17］。

6 其他因素

除了以上的等因素外，還有以下因素如患者膽固醇水平［18］、房顫、心功能衰竭、腎功能不全、溶栓治療之前使用了抗血小板類藥物、溶栓治療前腦影像學［19］即可見到明顯的急性缺血病灶等因素也與靜脈溶栓后顱內(nèi)出血有關。還有研究顯示在注射了rt-PA后ICH的缺血性卒中的動物模型體內(nèi)MMP-3等生物學標記物會顯著升高，在某些動物模型中MMP-9［20］及 MMP-2 等生物學標記物［21］與缺血后再灌注或者梗死后出血的嚴重程度之間有顯著的關系，這證據(jù)提示人體內(nèi)的某些相同的生物學標記物可能與溶栓治療后的ICH有關，應用溶栓藥物rt-PA因其本身作用機制即為干預凝血機制，本身就會使顱內(nèi)出血風險增加。有學者將他汀類藥物［22］在溶栓前給予患者進行服用并研究其與ICH發(fā)生之間關系，有趣的是研究結果顯示他汀類藥物會增加溶栓后顱內(nèi)出血的風險。還有研究結果［23］顯示SSIR類藥物的應用會增加顱內(nèi)出血的風險，對于使用過SSIR類藥物的急性腦梗死患者其應用溶栓藥物可能會產(chǎn)生更大的出血風險。

7 結語

急性腦梗死溶栓治療是早期再通閉塞動脈、恢復血供、盡量挽救神經(jīng)功能的最為有效的治療方法，具有很高的治療效果，是被歐美及我國推薦的治療方法［24］，但是由于溶栓治療［25］干預凝血機制，破壞血腦屏障，治療后可能產(chǎn)生的顱內(nèi)出血為最為嚴重的并發(fā)癥，進行溶栓治療的患者自身很多相關因素都能導致出血風險增加，就目前的現(xiàn)狀來看，嚴格掌握溶栓適應證［26］，排除禁忌證仍為一種原始而有效的降低溶栓后顱內(nèi)出血風險的方法。雖然很多大型臨床觀察試驗都對導致溶栓后出血風險的危險因素進行過研究，對各種因素在溶栓后出血中所起的作用也有一定的結論，但是最新的系統(tǒng)評價及多項實驗結論的薈萃分析結果［27］顯示，患者個體因素的基線變量與rt-PA溶栓治療后顱內(nèi)出血的相關性為中等。如果單純以臨床或影像資料預測rt-PA治療后顱內(nèi)出血風險是很難的。這些臨床試驗觀察數(shù)據(jù)并沒有提供可靠的方法預測顱內(nèi)出血風險以實施個體化治療，溶栓后顱內(nèi)出血的相關研究在未來國內(nèi)外缺血性腦血管病研究領域仍需進一步開展。能否發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)生物學標記物或者患者個體因素會對溶栓治療失敗或者與顱內(nèi)出血風險的增加可能是研究新的方向，我國復旦大學趙冰樵教授［28］研究團隊發(fā)現(xiàn)一種在特定細胞內(nèi)合成并提取出的物質(zhì)“重組ADAMTS13”可以有效減少溶栓治療急性腦梗死所引起的腦出血，這種物質(zhì)作為專門裂解血管性血友病因子的一種金屬酶，可以調(diào)節(jié)血管通透性分子的表達，可以大大減少溶栓藥物特別是r-tPA對血腦屏障的破壞，最終可有效抑制溶栓治療所產(chǎn)生的腦出血。這項研究項目也許會為急性腦梗死患者更安全有效的接受溶栓治療帶來新的突破，最近也有國外藥物臨床試驗顯示，卒中后早期應用一些新型抗凝藥物(OAC)的顱內(nèi)出血風險較低，其中涉及的血源性巨噬細胞的修復機制是否會有助于未來開發(fā)出新型治療方法和藥物將靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的風險降低，以上這些研究方向仍將是未來急性腦梗死溶栓治療領域的熱點和難點。

［1］Marler JR，Drott T，Droderick J，et al.DTissue plasminogen activator for acute ischemiic stroke.The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group［J］.N Engl J Med，1995，333(24):1581－1587.

［2］吳 江.神經(jīng)病學(第2版)(供8年制及7年制臨床醫(yī)學等專業(yè)用)，［M］.北京，人民衛(wèi)生出版社，2010.150－169.

［3］崔麗英，賈建平.神經(jīng)病學(第六版)［M］.北京，人民衛(wèi)生出版社，2008，171 －210.

［4］Jeffrey L，Saver MD.Hemorrhage after thrombolytic therapy for stroke［J］Stroke，2007，38:2279 －2283.

［5］李 斗，雷燕妮，單莎林.影響急性腦梗死靜脈溶栓治療預后的因素［J］.中華神經(jīng)科雜志，2004，37(1):24 －26.

［6］Werner Hacke，Markku Kaste，Erich Bluhmki，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke［J］.N Engl J Med，2008，359:1317 －1329.

［7］羅祖明，丁新生，王擁軍，等.缺血性腦血管病學［M］.北京，人民衛(wèi)生出版社，2011.859 －863.

［8］Nils Wahlgren，Niaz Ahmed，Antoni Davalos，et al.Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the safe implementation of thrombolysis in stroke-monitoring study(SITS-MOST)an observational study［J］.The Lancet，2007，369:275 －282.

［9］Shinoyama M，Nakagawara J，Osato T，et al.Initial TTP map-defect of computed tomography perfusion as a predictor of hemorrhagic transformation of acute ischemic stroke［J］.Cerebrovasc Dis Extra，2013，3:14－25.

［10］Nils Wahlgren，Niaz Ahmed，Antoni Davalos，et al.Thrombolysis with alteplase 3-4.5h after acute ischaemic stroke(SITS-ISTR):an observational study［J］.The Lancet，2008，372:1303 －1309.

［11］Peter U，Heuschmann MPH，Peter，et al.Predictors of in-hospital mortality in patients with acute ischemic stroke treated with thrombolytic therapy［J］.JAMA，2004，292(15):1831 －1838.

［12］Philip B.How baseline severity affects efficacy and safety outcomes in acute ischemic stroke intervention trials，annals of the New York Academy of Sciences［J］.ANNALS，2012，10:1749 －6632.

［13］Tobias Neumann-Haefelin，Silke Hoelig，Joachim Berkefeld，et al.Leukoaraiosis is a risk factor for symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolysis for acute stroke［J］.Stroke，1999，30(1):34－39.

［14］Andrew M，Demchu K，Lewis B，et al.Serum glucose level and diabetes predict tissue plasminogen activator-related intracerebral hemorrhage in acute ischemic［J］.Stroke，1999，30:34 － 39.

［15］Michael J Quast，Jingna Wei，Neng CH.Perfusion deficit parallels exacerbation of cerebral ischemia/reperfusion injury in hyperglycemic rats［J］.J Cerebral Blood Flow ＆ Metabolism，1997，17:553 －559.

［16］Francesco Perinia，Antonella De Bonia，Michela Marcona，et al.Systolic blood pressure contributes to intracerebral haemorrhage after thrombolysis for ischemic stroke［J］.J Neurological Sciences，2010，297:52－54.

［17］Niaz Ahmed，Nils Wahlgren，Michael Brainin，et al.Relationship of blood pressure，antihypertensive therapy，and outcome in ischemic stroke treated with intravenous thrombolysis retrospective analysis from safe implementation of thrombolysis in stroke-international stroke thrombolysis register(SITS-ISTR)［J］.Stroke，2009，40:2442－2449.

［18］Bang OY，Saver JL，Liebeskind DS，et al.Cholesterol level and symptomatic hemorrhagic transformation after ischemic stroke thrombolysis［J］.Neurology，2007，68(13):1020 －1024.

［19］Philip B，Gorelic K.How baseline severity affects efficacy and safety outcomes in acute ischemic stroke intervention trials［J］.Annals of the New York Academy of Sciences，2012，10:1749 －6632.

［20］吳成翰，皇甫赟，王開宇，等.腦出血患者血漿及血腫引流液中基質(zhì)金屬蛋白酶9的動態(tài)變化［J］.中華醫(yī)學雜志，2008，88(3):174－176.

［21］Suofu Y，Clark JF，Broderick JP，et al，Matrix metalloproteinase-2 or-9 deletions protect against hemorrhagic transformation during early stage of cerebral ischemia and reperfusion［J］.Neuroscience，2012，212:180－189.

［22］Sergi Martinez-Ramirez，Raquel Delgado-Mederos，Rebeca Marin，et al.Statin pretreatment may increase the risk of symptomatic intracranial haemorrhage in thrombolysis for ischemic stroke:results from a case-control study and a meta-analysis［J］.J Neuronogy，2012，259:111－118.

［23］Caroline Price.SSRI use linked to brain hemorrhage［J］.Neurology，2012，79:1862 －1865.

［24］Werner Hacke，Markku Kaste，Erich Bluhmki，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke［J］.N Engl J Med，2008，359:1317 －1329.

［25］Yasuhiro Suzuki.Role of tissue-type plasminogen activator in ischemic stroke［J］.J Pharmacological Sciences，2010，113:203 －207.

［26］Lixiang Wang，Wenying Fan，Ping Cai MS，et al.Recombinant ADAMTS13 reduces tissue plasminogen activator-induced hemorrhage after stroke in mice［J］.Annals of Neurology，2013，73(2):189 －198.

［27］William NW，Karsten Bruins Slot，Peter Fernandes，et al.Risk factors for intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator a systematic review and meta-analysis of 55 studies［J］.Stroke，2012，43:2904 － 2909.

［28］Michael Gliem，Derik Hermsen，Nico van Rooijen，et al.Secondary intracerebral hemorrhage due to early initiation of oral anticoagulation after ischemic stroke:an experimental study in mice［J］.Stroke，2012:43:3352－3357.