加強(qiáng)對(duì)老年早期認(rèn)知功能障礙的研究

王曉明,張榮懷

（第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院老年病科,西安 710032）

隨著人口老齡化的進(jìn)程，阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），也稱為老年性癡呆，其發(fā)生率日益增高，是威脅老年人的主要?dú)⑹?，直接影響著老年人的生活質(zhì)量及壽命。研究表明，具有輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）的老年人是老年性癡呆的高危人群，MCI作為介于正常認(rèn)知老化與輕度癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，平均每年有10%～15%的MCI發(fā)展為老年性癡呆[1-3]，為此，對(duì)老年人早期認(rèn)知功能障礙的評(píng)估與研究具有重要的價(jià)值。

1 MCI的定義及流行

MCI是指有記憶障礙和（或）其他輕度的認(rèn)知功能障礙，但個(gè)體的社會(huì)職業(yè)或日常生活功能未受影響，介于正常老年和輕度癡呆之間的一種過渡狀態(tài)[1]。但根據(jù)MCI患者的病因、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)和最后的轉(zhuǎn)歸，MCI存在異質(zhì)性。MCI主要分為3種類型：遺忘型MCI、單個(gè)非記憶區(qū)的MCI、多個(gè)區(qū)域的MCI；其最后轉(zhuǎn)歸可以發(fā)展為AD、血管性癡呆（vascular dementia，VD）或其他癡呆或AD與其他癡呆同時(shí)存在，或AD與VD同時(shí)存在，或少數(shù)MCI患者認(rèn)知障礙可以好轉(zhuǎn)。國外相關(guān)調(diào)查顯示，MCI在大于70歲以上老年人群中患病率為15%左右[4]，國內(nèi)老年人MCI的患病率為5.47%～64.8%[5-6]。國內(nèi)外MCI患病率差異較大，可能與使用的調(diào)查方法、MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)及調(diào)查人群的年齡結(jié)構(gòu)及地區(qū)差異等因素有關(guān)。

2 MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，主要依據(jù)Petersen制定[1]標(biāo)準(zhǔn)：（1）主訴記憶障礙，可被知情者證實(shí)；（2）有記憶損害的客觀證據(jù)（記憶測(cè)驗(yàn)成績低于年齡和文化程度匹配的正常對(duì)照1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差）；（3）總體認(rèn)知分級(jí)量表輕度異常，如總體衰退量表（global deterioration scale，GDS）2～3級(jí)或臨床癡呆評(píng)定量表（clinical dementia rating，CDR）0.5分；（4）一般認(rèn)知功能正常；（5）日常生活能力保持正常；（6）不夠癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)并除外任何可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。

3 MCI的診斷方法

由于MCI早期難以診斷，通常較為確切的依據(jù)是日常生活行為中的認(rèn)知損傷，通常根據(jù)患者親屬提供的病史、臨床觀察、和患者特征性的記憶、認(rèn)知和執(zhí)行功能障礙以及神經(jīng)精神癥狀的表現(xiàn)，同時(shí)需要排除其他情況所致的認(rèn)知和行為障礙的疾病。

3.1 影像檢測(cè)

腦部CT是臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷的重要手段之一。但由于在MCI診斷中CT存在對(duì)軟組織對(duì)比分辨率不高，區(qū)分腦灰、白質(zhì)效果不佳等原因，正逐漸被MRI所取代。MRI對(duì)腦解剖結(jié)構(gòu)顯示最為清晰且分辨率最高，通過利用MRI和PET比較正常老年人和AD患者相應(yīng)大腦部位的影像變化，可以證明， MCI患者發(fā)展到老年性癡呆過程中出現(xiàn)了大腦特定區(qū)域體積的縮小[7]。在MRI上主要表現(xiàn)為海馬萎縮、杏仁核體積明顯減小[7]。SPECT技術(shù)是目前使用最多的評(píng)價(jià)癡呆的臨床影像方法。MCI患者的頂葉局部腦血流量減少是最為常見且具有高度特異性的改變。在MCI患者，PET可發(fā)現(xiàn)特定的大腦皮質(zhì)神經(jīng)活動(dòng)性降低，這些代謝降低或灌注減少的區(qū)域遍及大腦皮層，并且左右半球不對(duì)稱，而且大腦皮層代謝降低的嚴(yán)重程度與認(rèn)知損害的程度相關(guān)[8]。PiB PET技術(shù)是利用一種對(duì)β-淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉積物高選擇性的示蹤劑，可以在人體內(nèi)直接清楚地成像。最近的研究表明，PiB-PET預(yù)測(cè)MCI患者在兩年內(nèi)發(fā)展成老年性癡呆的準(zhǔn)確率為86%，排除可能發(fā)展成老年性癡呆的準(zhǔn)確率為92%[9]。

3.2 生化指標(biāo)

Farlow等[10]于1992年提出，檢測(cè)腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的Aβ水平可用以診斷AD，被認(rèn)為是AD研究中的重要進(jìn)展之一。經(jīng)過追蹤研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展型MCI患者較穩(wěn)定型MCI患者CSF中Aβ42水平為低。研究結(jié)果表明，CSF中Aβ42水平的變化與MCI的進(jìn)展及AD的病程變化密切相關(guān)。有的研究結(jié)果表明，老年性癡呆患者血漿中Aβ42水平與正常老年人之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而MCI患者血漿Aβ42水平較正常老年人增高，血漿Aβ42/Aβ40比值低的個(gè)體，進(jìn)展為MCI或AD的風(fēng)險(xiǎn)更高[11]。

大量研究表明，MCI患者中CSF中總tau蛋白（total tau protein，T-tau）含量增高。MCI患者在發(fā)展為AD以前CSF中的tau蛋白含量增加，可以預(yù)測(cè)MCI患者是否發(fā)展為癡呆。磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau protein，P-tau），尤其是P-tau231特異性增高，在MCI和AD診斷中具有更重要的作用，被認(rèn)為是與MCI和老年性癡呆相關(guān)的腦和認(rèn)知損傷的準(zhǔn)確和特異的預(yù)測(cè)指標(biāo)。有研究把CSF中的T-tau或P-tau含量增高與Aβ42含量降低作為預(yù)測(cè)MCI5年內(nèi)發(fā)展為AD的指標(biāo)，其靈敏度（Sensitivity，Se）為95%，特異度（Specificity，Sp）為83%[12]。有研究認(rèn)為，MCI的發(fā)生與IL-1β，IL-2，IL-6，IL-8，IL-10和TNF-α炎癥因子密切相關(guān)，進(jìn)展為老年性癡呆的MCI患者CSF中有較高的TNF-α[13]。另外，檢測(cè)MCI的生物學(xué)標(biāo)志還有：膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性、氨基酸、氧化因子、高同型半胱氨酸、膽固醇、糖化血紅蛋白等。

3.3 神經(jīng)心理學(xué)的檢測(cè)

由于MCI主要表現(xiàn)為記憶、認(rèn)知以及日常執(zhí)行功能的減退或喪失，所以對(duì)MCI患者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)的檢測(cè)至關(guān)重要。包括認(rèn)知及行為障礙的病史和癥狀，更重要的是利用認(rèn)知評(píng)估量表進(jìn)行檢測(cè)。認(rèn)知評(píng)估量表是一種簡便、快捷、經(jīng)濟(jì)的篩查和診斷工具。

簡易智能精神狀態(tài)檢查（mini-mental status examination，MMSE）量表是國際上最具影響力和使用最多的認(rèn)知障礙篩查工具。包括時(shí)間、地點(diǎn)定向力、記憶、注意和計(jì)算能力、回憶、語言、執(zhí)行功能等方面的測(cè)試，MMSE量表總分30分。評(píng)分結(jié)果分為認(rèn)知功能正常（≥25分）；輕度認(rèn)知功能障礙（21～24分）；中度認(rèn)知功能障礙（10～20分）；重度認(rèn)知功能障礙（≤9分）。評(píng)分結(jié)果應(yīng)進(jìn)行受教育程度和年齡的校正[14]。大量研究顯示：MMSE對(duì)癡呆診斷有較高的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性。但很多已達(dá)到臨床MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，其MMSE得分仍然超過了正常劃界分。MMSE對(duì)非癡呆的認(rèn)知功能損害檢出在多個(gè)試驗(yàn)顯示敏感度僅在20%～60%左右[15-16]。

蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Montreal cognitive assessment，MOCA）量表是Nasreddine等[17]在簡易智能精神狀態(tài)檢查（MMSE）篩查量表的基礎(chǔ)上，研制的MCI篩查量表，量表包括視空間及執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、語言、抽象、延遲回憶、時(shí)間和空間定向8個(gè)部分組成。經(jīng)過大量的臨床研究和實(shí)踐證實(shí)，MOCA量表對(duì)于快速篩查MCI患者和老年性癡呆早期患者具有較高的靈敏度和特異度，優(yōu)于MMSE量表及其他認(rèn)知評(píng)估量表。我國學(xué)者也于2006年開始引進(jìn)應(yīng)用這一篩查工具，由于認(rèn)知功能的評(píng)估具有文化依賴性，年齡、受教育程度、文化背景及個(gè)人經(jīng)歷、生活習(xí)慣等對(duì)量表的檢測(cè)結(jié)果影響較大。不同國家學(xué)者均對(duì)此量表進(jìn)行了相應(yīng)的文化調(diào)適及檢驗(yàn)[6]。

綜上所述，MCI在正常老年人群中具有較高的發(fā)生率，作為介于正常認(rèn)知老化與輕度癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，加強(qiáng)對(duì)MCI危害的認(rèn)識(shí)及早期診斷水平，是及早干預(yù)及提高老年人群的生存質(zhì)量的重要保障。

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