脫管散促進開放骨折傷口愈合作用機制探討*

黨永生，張曉剛，王 斌，宋 敏，曹林忠

(1．甘肅中醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000;2．甘肅中醫(yī)學院附屬醫(yī)院，甘肅蘭州 730020)

高能量復雜骨折伴骨、軟組織缺損的開放骨折一直以來是骨科處理中頗為棘手的問題。開放骨折繼發(fā)感染和軟組織缺損的修復大大增加了治療難度，繼發(fā)的感染不僅影響骨與軟組織的修復和肢體功能的恢復，嚴重時可致肢體殘廢，甚至喪失生命，是非常嚴重的并發(fā)癥。而抗生素的廣泛使用和濫用，使細菌產(chǎn)生耐藥，出現(xiàn)對抗生素的不敏感，使治療方法的選擇被進一步削弱。近年來，筆者采用院內(nèi)制劑脫管散，在處理這些復雜骨折傷口感染和軟組織修復方面取得了較好療效?，F(xiàn)通過對開放骨折及其傷口特點的回顧分析，總結(jié)、探討脫管散促進感染創(chuàng)面愈合的作用機制，為今后在臨床推廣應用提供理論依據(jù)。

1 開放骨折及其傷口特點

開放骨折多由高暴力損傷所致，因其為高能量損傷，多伴有皮膚軟組織、骨的缺損，以及血管、神經(jīng)、肌肉不同程度的損傷。目前對這類骨折的分類方式眾多，為便于對傷者病情進行評估，本科室收治的患者統(tǒng)一采用了Gustilo分類標準，對經(jīng)治患者回顧研究發(fā)現(xiàn)，與Gustilo當時的研究報道相似，GustiloⅢ型較Ⅰ型和Ⅱ型損傷幾率為高(占39%)［1］，這與損傷瞬間的能量較大相關。此類骨折的傷口特點是：軟組織損傷嚴重、組織缺損、血運差、很難做到徹底清創(chuàng)、易感染。在治療方面，目前國內(nèi)外的指導原則［2］為：反復徹底清創(chuàng)、酌情閉合傷口、穩(wěn)定骨折端、抗生素緩釋藥物的應用、植骨、早期進行功能鍛煉，以及不可逆的血液循環(huán)障礙和不可控制的感染最終選擇截肢。因皮膚為人體的天然免疫防御屏障，有正常的細菌定植，當皮膚遭到破損，細菌(包括正常定植菌和自然環(huán)境中的細菌)就趁虛而入，加之高能損傷機制，在發(fā)生骨折的同時，產(chǎn)生瞬間真空，能將鄰近的異物吸入肢體深處造成感染，同時創(chuàng)面失活壞死的組織又提供了益于細菌生長的培養(yǎng)基，為細菌的繁殖、感染創(chuàng)造了條件。有文獻報道顯示：開放骨折造成的創(chuàng)傷感染在臨床上占50%以上［3］，而感染菌尤以金黃色葡萄球菌為主。何愛詠等［4］收集了骨科感染傷口500份分泌物標本行細菌培養(yǎng)，總結(jié)分析感染菌株分布情況，結(jié)果顯示感染病原菌G+菌占多數(shù)，以金黃色葡萄球菌居首位(占12．9%)。羅陽等［5］亦有相似的報道。反復徹底清創(chuàng)也只是理論要求，在實踐中很難做到徹底清創(chuàng)，達到無菌，如此就給予細菌生長的機會，感染在所難免。酌情閉合傷口也視清創(chuàng)后情況而定，由于細菌耐藥性的產(chǎn)生，和(或)慢性低毒感染，抗生素的治療作用受限，這進一步削弱了治療效果、增加了治療難度。穩(wěn)定骨折端及植骨都是在感染創(chuàng)面控制基礎上的輔助治療。因此，視開放骨折及傷口特點的特殊性而處理創(chuàng)面，預防和控制創(chuàng)面感染是處理此類骨折的首要任務，將創(chuàng)面感染控制到最低，甚或創(chuàng)面愈合，可能在后續(xù)的治療中獲益較大。Harley等［6］對227例長骨開放性骨折進行分析后認為：感染和骨不連的發(fā)生同傷后處理間隔時間的長短無明顯相關，骨不連的發(fā)生同感染和損傷嚴重程度有關。這也說明了感染創(chuàng)面的處理對后續(xù)治療的重要性。

2 脫管散的臨床使用

脫管散為甘肅中醫(yī)學院附屬醫(yī)院自制的外用中藥散劑(甘藥制字Z04010880)，藥物組成為輕粉、宮粉、枯礬、麝香、冰片，在一定制備條件下運用傳統(tǒng)經(jīng)驗法配制而成。該制劑符合《中華人民共和國藥典》2000版一部散劑項下有關的各項規(guī)定。規(guī)格：2 g/瓶。主治功效：化腐生肌，用于一切瘡瘍破傷。用法：外用少許，吹敷患處，紗布包扎。該藥在本院骨科和外科運用多年，對于瘡瘍破傷、潰瘍、乳癰、臁瘡等較頑固疾病的治療效果明顯。靳子明等［7］報道：對1例臁瘡患者經(jīng)久不愈的潰瘍創(chuàng)面，施以局部脫管散外用，并外敷三黃紗條換藥，每日換藥1次，用藥2周，瘡面痊愈。趙春霖［8］采用脫管散治療外科術后切口感染40例，臨床觀察發(fā)現(xiàn)脫管散治療組切口平均愈合時間為(13．75±2．53)d，較常規(guī)清潔換藥組切口平均愈合時間(15．26±2．41)d為短，兩組對比，差別有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)，提出脫管散外用能明顯促進切口愈合。楊小鋒等［9］采用陽和湯合脫管散、生肌散治療難治性骨髓炎25例，結(jié)果痊愈16例，好轉(zhuǎn)9例，無效0例，竇道閉合時間最短16 d，最長58 d。

3 脫管散促進感染創(chuàng)面愈合的機制

感染傷口(創(chuàng)面)屬于中醫(yī)學“瘡瘍”范疇。中醫(yī)學認為：肌膚損傷，則邪毒外侵，壅遏皮肉筋脈，阻滯局部氣血，氣血凝滯，不通則痛;或郁久化熱，熱勝肉腐，血肉腐敗，則蒸釀液化為膿，此為外傷發(fā)病機制。膿水不能外出，則攻蝕越深，腐肉不去則新肉難生，因此治療當以拔膿、化腐、生肌為治則，佐以清熱、燥濕、行氣。唐代孫思邈《千金方》曰：“夫癰壞后，有惡肉者，宜豬蹄湯洗去穢，次敷蝕肉膏散，惡肉盡后，敷生肌膏散，及摩四邊，令好肉速生?！弊钤缣岢隽遂罡》??！动彲兘?jīng)驗全書》云：“生此瘡漸然潰爛，膿水不干，蓋因濕熱風毒相搏而致然也?！薄蹲C治準繩·瘍醫(yī)》云：“……此因濕熱下注，淤血凝滯于經(jīng)絡，以致肌肉紫黑，癢痛不時?！币虼嗽诎文摶畷r佐以清熱燥濕之品，使火熱熄則膿腐盡。氣為血帥，氣行則血行，佐以行氣，使氣血調(diào)暢，以達解郁散結(jié)、消腫止痛之功。脫管散方中輕粉、宮粉為君臣二藥，氣味辛寒，有毒，古有云：“藥弗眩暝，沉疴難起。”二藥外用于瘡瘍，取“以毒攻毒”之意，使腐肉脫(包括潰瘍、癰疽、痂垢、死骨、異物，即感染壞死及失活的組織)，新肉生(肉芽組織爬行、修復)，共奏攻毒殺蟲、化腐、生肌斂瘡之效?？莸\由明礬煅燒而成，味酸澀而性寒，可收濕、殺蟲、止癢，尤宜治瘡面濕爛搔癢者，《本草綱目》稱其有“止血定痛，蝕惡肉，生好肉，治癰疽疔毒惡瘡”功效。麝香辛溫，氣極香，走竄之性甚烈，可行血中之瘀滯，開經(jīng)絡之壅遏，具有活血通經(jīng)、止痛之效。冰片辛苦微寒，與麝香相須為用，有清熱解毒、化腐生肌、斂瘡之效。5藥合用，共奏拔毒化腐、斂瘡生肌之效。

現(xiàn)代藥理研究表明：輕粉(又名汞粉、水銀粉、膩粉)為水銀、白礬、食鹽等用升華法制成的氯化亞汞(Hg2Cl2)結(jié)晶性粉末［10］，有廣譜抑菌作用，對多種革蘭陽性與陰性菌以及致病性皮膚真菌均有良好抑菌效果。藥理研究［11］證實：汞離子能和病菌呼吸酶中的硫氫基結(jié)合，使之固定而失去原有活力，最終病原菌不能呼吸而趨于死亡;其在水中分解而成酸性溶液，對人體組織有緩和的腐蝕作用，可使與藥物接觸的病變組織蛋白質(zhì)凝固壞死，逐漸與健康組織分離而脫落，因此具有“祛腐”作用?？莸\為白礬經(jīng)煅制或其他高溫處理后的成品，化學成分主要是含水硫酸鋁鉀(純度＞99%)，藥理研究證實其對綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌有明顯抑菌作用［10］。烏恩等［12］用杯碟法研究了 10 mg/L 枯礬溶液對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等8種細菌的抑制作用，結(jié)果顯示其具有明顯的抑菌作用。已有文獻報道，將其用于臨床治療口腔潰瘍、中耳炎、直腸脫垂、濕疹、皰疹、膿皰病、甲溝炎、臍炎及燒傷等，取得較好療效［13］。麝香為鹿科動物成熟雄體香囊中的干燥分泌物，為貴重的香料及急救必須藥品，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為上品，具有顯著的抗炎作用，能有效減輕創(chuàng)面炎性反應，并增加創(chuàng)面內(nèi)毛細血管數(shù)量，改善創(chuàng)面血液循環(huán)，加速創(chuàng)面愈合［14］。冰片主要成分為龍腦、異龍腦，局部應用對感覺神經(jīng)有輕微刺激，有一定的止痛及溫和的防腐作用，較高濃度時對葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌及部分致病性皮膚真菌等有抑制作用［10］。趙雨千等［15］對冰片外用對大鼠外傷引起的急性疼痛的抑制作用及機制研究表明：外用冰片可通過抑制損傷處傷害性感受器的傳入信號從而對外傷性急性疼痛產(chǎn)生明顯的抑制作用。夏忠玉等［16］及孫曉萍等［17］采用小鼠灌服冰片溶液的方法對冰片的抗炎鎮(zhèn)痛作用進行研究，同樣認為冰片具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用。

脫管散的組成藥物經(jīng)藥理實驗和(或)臨床研究證實：脫管散有一定的抑菌、抗炎、祛腐、生肌、止痛等作用。筆者前期的體外實驗不僅證明了脫管散對金黃色葡萄球菌具有較強的抑菌作用，最小抑菌濃度為0．005 g/mL［18］;還采用經(jīng)典創(chuàng)傷修復模型，以脫管散為載體，通過觀察其對大鼠創(chuàng)傷修復模型創(chuàng)面肉芽組織中相關生長因子及細胞外基質(zhì)表達的影響，從分子水平證實了脫管散能夠通過刺激創(chuàng)面內(nèi)細胞，促使內(nèi)源性生長因子堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、細胞外間質(zhì)-纖維連接蛋白(Fn)、轉(zhuǎn)化生長因子 β1(TGF-β1)、表皮生長因子(EGF)等增加，進而促進創(chuàng)面的修復［19-20］。王建等［21］對健康新西蘭大白兔造模后進行實驗，研究脫管散對火器傷愈合的影響，結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)：脫管散對火器傷有一定的抗炎作用，能夠促進彈道周圍肉芽組織增生，提高彈道局部羥脯氨酸、TGF-β含量，加速傷口愈合。但是因創(chuàng)傷后組織的修復是一個復雜的多環(huán)節(jié)過程，脫管散作為一個復方，對創(chuàng)面修復的影響也是多方面的，可能作用于修復過程的各個環(huán)節(jié)，是多味藥共同作用的結(jié)果。有文獻總結(jié)探討外用中藥促進感染創(chuàng)面愈合的機制，認為中藥促進感染創(chuàng)面愈合的機制可能包括：抗菌消炎、調(diào)節(jié)創(chuàng)面免疫功能、改善局部血液循環(huán)及肉芽組織營養(yǎng)等［22］。筆者對脫管散的臨床觀察及前期的實驗研究結(jié)果與上述一致。

4 小結(jié)

創(chuàng)傷伴隨在人們的日?；顒又校瑒?chuàng)傷后創(chuàng)面感染的處理是許多外科醫(yī)生較為棘手的問題。中藥促進感染創(chuàng)面修復的作用日漸被證實，在臨床上以中西并重，多管齊下，綜合治療的治療措施，逐漸被許多醫(yī)生所采納。由于中藥成分的復雜性及其促進創(chuàng)面修復機制的復雜性，進行中藥促進創(chuàng)面修復的作用機制研究探討，對保證臨床用藥安全、提高療效有重要意義。綜上所述，筆者認為脫管散促進感染創(chuàng)面愈合的機制主要包括：①“以毒攻毒”，以中藥(輕粉、宮粉)之毒，攻外侵邪毒(感染菌、異物等)，以達祛腐目的;枯礬、麝香、冰片改善創(chuàng)面局部氣血津液狀況，以達生肌目的，使感染壞死及失活的組織脫落，新生肉芽組織爬行，修復缺損，使創(chuàng)面逐漸愈合。②抑制細菌生長，控制創(chuàng)面感染，發(fā)揮類抗生素樣作用;同時增加創(chuàng)面內(nèi)毛細血管數(shù)量，促進創(chuàng)面局部血液循環(huán)，促使肉芽組織生長，從而加速創(chuàng)面愈合。③刺激創(chuàng)面組織修復相關因子(TGF-β、EGF、bFGF、Fn等)的釋放，并調(diào)控各種生長因子在修復不同時期的表達，在創(chuàng)面修復過程中發(fā)揮對生長因子的雙向調(diào)節(jié)作用，使創(chuàng)面愈合的速度和質(zhì)量同步提高。

［1］Gustilo RB，MerKow RL，Templeman D．The management of open fracture［J］．J Bone Joint Surg Am，1990，72(2)：299-304．

［2］袁淑君．處理開放骨折的新觀點［J］．繼續(xù)醫(yī)學教育，2005，19(10)：35-37．

［3］Suedkamp NP，Barbey N，Veuskens A，et al．The incidence of osteitis in open fracture．An analysis of 948 open fractures(a review of the Hannover experience)［J］．J Orthop Trauma，1993，7(5)：473-482．

［4］何愛詠，李謀林．骨科感染創(chuàng)面病原菌菌譜分析［J］．實用臨床醫(yī)學，2008，19(2)：40-44．

［5］羅陽，簡月奎，張雪，等．骨科外固定架相關感染的危險因素及預防［J］．中華醫(yī)院感染學雜志，2008，18(3)：385．

［6］Harley BJ，Beaupre LA，Jones CA，et al．The effect of time to definitive treatment on the rate of nonunion and infection in［J］．J Orthop Trauma，2002，16(7)：484．

［7］靳子明，張兆芳，夏智波，等．脫管散的制備與臨床應用［J］．甘肅中醫(yī)學院學報，2002，19(4)：38-39．

［8］趙春霖．脫管散治療外科手術后切口感染40例［J］．甘肅中醫(yī)學院學報，2006，23(4)：28-29．

［9］楊小鋒，張曉剛，屈浩然．陽和湯合脫管散、生肌散治療難治性骨髓炎 25例［J］．中醫(yī)研究，2011，24(8)：41-42．

［10］高學敏．中藥學［M］．北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：418-520．

［11］李曰慶．中醫(yī)外科學［M］．北京：中國中醫(yī)藥出版社，2004：38．

［12］烏恩，楊麗敏，白文明．白礬及其炮制品枯礬體外抑菌作用研究［J］．內(nèi)蒙古醫(yī)學院學報，2007，29(4)：259．

［13］黃依雯，劉圣金，高麗麗．枯礬的臨床應用研究進展［J］．中國藥房，2010，21(11)：1043-1044．

［14］曹喜紅，羅軍，周遠大，等．復方麝香滴眼液的抗炎與抗菌作用研究［J］．重慶醫(yī)科大學學報，2011，36(7)：869-871．

［15］趙雨千，呂小星，趙聰穎，等．冰片外用對大鼠后肢穿刺傷急性疼痛的抑制作用［J］．華北國防醫(yī)藥，2010，22(6)：509-511．

［16］夏忠玉，何慶，李誠秀．天然冰片膠囊的藥效學試驗分析［J］．貴州醫(yī)藥，2006，30(4)：361-362．

［17］孫曉萍，歐立娟，宓穗卿，等．冰片抗炎鎮(zhèn)痛作用的實驗研究［J］．中藥新藥與臨床藥理，2007，18(5)：353-355．

［18］曹林忠．脫管散體外抑菌實驗觀察［J］．甘肅中醫(yī)，2008，21(11)：79．

［19］張曉剛，曹林忠，蘇安平．脫管散促進創(chuàng)傷修復過程中相關生長因子表達的實驗研究［J］．中華中醫(yī)藥學刊，2007，25(11)：2315-2318．

［20］曹林忠，張曉剛，蘇安平．脫管散對創(chuàng)傷修復影響的實驗研究［J］．中國中醫(yī)骨傷科雜志，2007，15(11)：37-39．

［21］王建，葛寶豐，劉興炎，等．脫管散對兔肢體火器傷愈合的影響［J］．中醫(yī)正骨，2008，20(11)：13-14．

［22］廖小波，朱濤，林嘉鑫．外用中藥促進感染創(chuàng)面愈合的機理研究概況［J］．中醫(yī)學報，2010，25(5)：861-862．