2例華法林相關(guān)性出血病例分析

劉俊

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽蕪湖241001）

華法林是20世紀(jì)40年代由美國Wisconsin大學(xué)合成的臨床最常用的防治血栓栓塞的口服抗凝藥，因其具有抗凝和溶栓雙重調(diào)節(jié)作用、療效顯著、作用持續(xù)時間長、服用方便、價格低廉而應(yīng)用于心臟人工瓣膜置換術(shù)后、非瓣膜性心房纖顫或心房撲動、肺栓塞以及深靜脈血栓抗凝治療[1]。但華法林療效存在明顯個體差異和種族差異，藥物安全范圍窄且存在較多的影響因素，抗凝不足導(dǎo)致血栓的發(fā)生，使用過量可引起出血等并發(fā)癥。因此，華法林抗凝治療期間應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時間（PT）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。本文報道2例華法林相關(guān)性出血案例，分析華法林所致出血的原因，旨在減少和避免華法林出血事件的發(fā)生。

1 病例介紹

1.1 病例1

患者，男，47歲，因“突發(fā)劇烈胸背部疼痛 1天”于2012年4月3日入院。高血壓病史3年，自服降壓藥（具體不詳），血壓控制欠佳，否認(rèn)食物、藥物過敏史。入院查體：體溫（T）36.5℃，心率（HR）85 次 /min，呼吸（R）16 次 /min，血壓（BP）156/102 mmHg（左上肢），139/89 mmHg（右上肢），166/87 mmHg（左下肢），163/83 mmHg（右下肢），血氧飽和度（SpO2）91%。胸部CT：胸主動脈夾層（Debakey I型）。臨床診斷：胸主動脈夾層（Standford A型），原發(fā)性高血壓。

入院后行“主動脈成形術(shù)＋升主動脈置換術(shù)＋主動脈弓置換術(shù)＋支架象鼻術(shù)”，術(shù)后給予控制心率、祛痰平喘，呼吸機輔助呼吸等對癥處理，并給予頭孢呋辛鈉1.5 g，ivgtt，bid預(yù)防手術(shù)感染。術(shù)后患者出現(xiàn)發(fā)熱，T 38.0℃，兩肺呼吸音粗，白細(xì)胞計數(shù) 10.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N%）84.8%；胸部X光片示：支氣管炎，胸主動脈擴張；多次痰培養(yǎng)結(jié)果示：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、陰溝腸桿菌、多重耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌，先后給予頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉1.5 g，ivgtt，bid（4月 6日 -4月 12日）、頭孢曲松鈉 2.0 g，ivgtt，qd（4 月 13 日 -4 月 16 日）、亞胺培南-西司他汀鈉 0.5 g，ivgtt，q8h （4 月 17 日 -4月 22 日）、替 考 拉 寧 0.4 g，ivgtt，q8h （4 月 17 日 -4 月 27日）、左氧氟沙星 0.3 g，ivgtt，bid（4 月 23 日 -4月 27日）、 左氧氟沙星 0.1 g，po，qd（4月 22日 -5 月 10日），并給予氟康唑 0.2 g，po，qd（4 月22日-5月10日）預(yù)防真菌感染。患者于術(shù)后第3天 （4月6日）開始給予華法林抗凝治療（4.5 mg，po，qd），每日監(jiān)測 PT 和 INR，根據(jù) PT 和 INR調(diào)整華法林劑量，未發(fā)生出血并發(fā)癥。5月8日（術(shù)后33天）患者服用華法林（3.0 mg）后，全身多處皮膚散在分布米粒大小紅色出血點，以雙側(cè)小腿外側(cè)和雙側(cè)前臂多見；5月9日出血點延及大腿外側(cè)，部分出血點融合成片狀，查PT 30.0 s，INR 2.56，遂停用華法林，并觀察皮膚出血點變化；5月10日復(fù)查PT 30.0 s，INR 2.56，繼續(xù)停用華法林，并停用氟康唑和左氧氟沙星；5月11日皮膚出血點滿布雙下肢，復(fù)查 PT 31.7 s，INR 2.70，繼續(xù)停用華法林，未作其他特殊處理；5月12日皮膚出血點逐漸褪色，未新增出血點，PT 23.6 s，INR 2.03，遂開始恢復(fù)華法林（2.25 mg，po，qd）抗凝治療；5月13日皮膚出血點明顯好轉(zhuǎn)，PT 22.2 s，INR 1.91，華法林繼續(xù)維持2.25 mg；5月 14日皮膚出血點基本消退，復(fù)查 PT 18.1 s，INR 1.57，華法林劑量調(diào)整為3.0 mg，并給予維持治療3天后改用阿司匹林（0.1 g，po，qd）終身抗血小板治療。

1.2 病例2

患者，男，87歲，因“雙下肢水腫半月，發(fā)熱1周”于2012年4月25日入院。有“前列腺肥大”病史20余年，一直口服非那雄胺；7年前行“主動脈瓣置換術(shù)（生物瓣）＋升主動脈成形術(shù)”，術(shù)后一直口服華法林和曲美他嗪；有“阿司匹林、四環(huán)素”過敏史。 入院查體：T 36.7℃，HR 79次 /min，R 20 次 /min，BP 129/59 mmHg，WBC 37.9×109/L，N%95.4% ，血小板（PLT）計數(shù)898×109/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）54.8 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）100.9 U/L，C 反應(yīng)蛋白（CRP）74.0 mg/L，紅細(xì)胞沉降率（ESR）52 mm/h。臨床診斷：發(fā)熱待查，敗血癥。

患者入院后給予華法林（3.0 mg，po，qd）、非那雄胺（5 mg，po，qd）、曲美他嗪（20 mg，po，tid）、氯化鉀（1.0 g，po，tid）、螺內(nèi)酯（40 mg，po，bid）和呋塞米（20 mg，iv，qd）、復(fù)方甘草酸苷（100 mL，ivgtt，qd）和雙環(huán)醇（5 mg，po，tid）、青霉素鈉（480萬 U，ivgtt，q8h）和左氧氟沙星（0.3 g，ivgtt，bid）。4月26日患者出現(xiàn)牙齦輕度出血，后自行好轉(zhuǎn)，查PT 33.6 s，INR 2.85，未予特殊處理。次日患者體溫再次升高到39.0℃，遂將抗菌藥物改為哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉（4.5 g，ivgtt，q8h）和比阿培南（0.6 g，ivgtt，bid），其余治療藥物不變。5 月 3 日患者體溫恢復(fù)正常，但出現(xiàn)腹痛，并嘔出少量咖啡樣物質(zhì)，左側(cè)手背出現(xiàn)大片紫斑，立即行胃腸減壓并給予注射用生長抑素5 mg靜脈持續(xù)泵入，qd，急查PT和INR示，血液不凝，INR測不出，大便隱血（－），復(fù)查 PT 74.2 s，INR 5.99，立即給予冷沉淀10 U和新鮮冰凍血漿500 mL，并停用華法林。5月4日患者出血癥狀逐漸緩解，復(fù)查PT 18.6 s，INR 1.59，給予氯吡格雷 75 mg，po，qd終身抗血小板治療。5月5日患者未再出血，感染癥狀得到控制，痊愈出院。

2 討論

2.1 華法林相關(guān)性出血發(fā)生特點

華法林主要不良反應(yīng)為出血，出血危險性為1%～5%，常見的出血表現(xiàn)為鼻出血、皮膚黏膜出血、牙齦出血，嚴(yán)重者可導(dǎo)致消化道、泌尿道以及顱腦等重要臟器出血而危及生命，其出血的發(fā)生主要依賴于INR是否保持在治療范圍內(nèi)，當(dāng)INR從2.0～2.9上升至3.0～ 4.4時，出血發(fā)生率增加1倍；INR值在4.5～ 6.9時，出血發(fā)生率增加4倍；超過 7.0時，出血概率增加 5倍，且與死亡有高度相關(guān)性[2]。但病例1患者發(fā)生皮下出血時 INR為 2.56，INR最高值僅為 2.70，國內(nèi)大多數(shù)報道的華法林引起的出血病例均在INR＞3.0，而INR在3.0以下的低強度引起的出血較為少見，具體原因不明確，吳明東[2]認(rèn)為 INR＜3.0時發(fā)生的出血與創(chuàng)傷或者胃腸、尿道潛在損傷有關(guān)。提醒臨床在給予患者服用華法林期間，不僅要監(jiān)測INR，對于具有高危出血傾向的患者應(yīng)密切觀察其用藥后是否有出血情況發(fā)生。

華法林的出血多發(fā)生在治療后6～12周[3]，提示華法林在治療初期，其抗凝作用波動較大，應(yīng)密切監(jiān)測PT和INR，一般在治療初期應(yīng)每日監(jiān)測PT和INR，穩(wěn)定至少2天后可每周監(jiān)測2～3次至第4周。

2.2 華法林相關(guān)性出血發(fā)生原因

2.2.1 年齡與出血的關(guān)系 年齡被認(rèn)為是應(yīng)用華法林出血的獨立危險因素，隨著年齡增長，肝臟代謝與腎臟排泄能力下降，華法林清除率降低。因此，老年患者對華法林的敏感性增高，更易發(fā)生出血等并發(fā)癥。耿強等[4]對201例65歲以上老年患者口服華法林的安全性研究表明，65歲以上老年患者出血發(fā)生率達14.3%。病例2中患者為87歲高齡人群，出血風(fēng)險性極高，華法林劑量應(yīng)適當(dāng)減少，建議60歲以上老年患者，年齡每增加10歲，華法林劑量應(yīng)降低8%[5]。

2.2.2 患者病理狀態(tài)對出血的影響 凝血因子主要通過肝臟合成，肝功能異?；颊咂淠蜃雍铣赡芰档停箼C體凝血過程受到影響，從而增強華法林的抗凝作用。文獻報道[6]，肝功能受損患者服用華法林后較易發(fā)生出血，飲酒過量導(dǎo)致肝損傷以及嚴(yán)重的肝臟疾病患者服用華法林后INR均較高。另外，患者術(shù)后處于應(yīng)激狀態(tài)，可導(dǎo)致血漿蛋白水平較低，血漿蛋白水平降低可影響華法林的體內(nèi)分布，導(dǎo)致華法林游離血藥濃度明顯增加，抗凝作用增強。

2.2.3 藥物相互作用可導(dǎo)致出血 上述病例均先后使用較多廣譜抗菌藥物，廣譜抗菌藥物的長期使用可抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)生維生素K，使維生素K生成和吸收減少，導(dǎo)致維生素K依賴性凝血因子的合成障礙，增強華法林的抗凝作用。尤其病例1中的患者在服用華法林期間聯(lián)合使用氟康唑和左氧氟沙星，此兩種藥物與華法林存在藥動學(xué)相互作用。華法林在體內(nèi)主要經(jīng)過肝臟CYP2C9代謝，而氟康唑為CYP2C9作用底物，可抑制該酶活性，使華法林代謝減慢，增強其抗凝作用。美國胸科醫(yī)師協(xié)會 （ACCP）發(fā)布的抗栓和溶栓指南（2008版）將常見藥物對華法林抗凝作用的影響程度分為增強和減弱，并按作用強弱分為較強、強、弱、較弱4個等級，氟康唑?qū)θA法林作用的影響定義為較強增強抗凝作用。Turrentine MA[7]報道，6名服用華法林6個月以上的女性患者，服用氟康唑150 mg后，第 2天 PT升高 11%，第 5天PT升高34%，第8天升高2%，半數(shù)患者INR超過4.0或發(fā)生出血。國內(nèi)也有文獻[8]報道華法林與氟康唑聯(lián)合應(yīng)用致INR升至7.31。另外，左氧氟沙星等喹諾酮類抗菌藥物可使華法林從血漿蛋白結(jié)合部位釋放出來，使華法林游離濃度升高，抗凝作用增強。

2.2.4 飲食習(xí)慣對華法林抗凝作用的影響 華法林的抗凝血作用和效應(yīng)能被維生素K1（植物甲萘醌）所拮抗，大劑量維生K1（大于 5 mg）可抵抗華法林的作用1周以上，聚集在肝臟的維生素K1可通過旁路被維生素K環(huán)氧化物還原酶所還原。因此，華法林抗凝治療期間進食富含維生素K的食物應(yīng)盡量恒定，如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋蔥、海藻、海帶、豆奶、豆腐、壽司、菠菜、花菜、甘藍、胡蘿卜、蛋黃、豬肝、綠茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、黃瓜皮、苣荬菜、芥蘭葉、萵苣葉、薄荷葉、綠芥菜、橄欖油、荷蘭芹、開心果、紫薰衣草、黃豆、豆油等，以減少或避免其對華法林作用的影響，減少INR的波動。

2.3 華法林相關(guān)性出血的處理 華法林出現(xiàn)抗凝過度，INR超出正常范圍或患者有高危出血傾向，應(yīng)立即將華法林減量或停藥，監(jiān)測 INR至目標(biāo)范圍內(nèi)再從小劑量開始應(yīng)用。如患者有高危出血傾向者，可口服維生素K11.0～ 2.5 mg，緊急情況可緩慢靜脈注射維生素K15～10 mg，當(dāng)有嚴(yán)重出血或INR＞20，可應(yīng)用維生素K110 mg、冷凍新鮮血漿或凝血酶原復(fù)合物[3]。病例1患者出現(xiàn)皮下出血，出血程度較輕，經(jīng)停用華法林后癥狀逐漸緩解，未予特殊處理。而病例2中的患者出現(xiàn)全身多部位出血，尤其伴有消化道出血，經(jīng)及時果斷對癥止血處理，并給予新鮮冰凍血漿500 mL后，癥狀緩解，INR明顯降低，避免不良事件的發(fā)生。

因此，建議臨床在使用華法林期間應(yīng)注意：①華法林治療初期應(yīng)密切監(jiān)測PT和INR，觀察患者用藥后是否有出血并發(fā)癥的發(fā)生，如出現(xiàn)抗凝過度，INR超過正常范圍，或患者有高危出血傾向，應(yīng)將華法林減量或停藥，待INR降至正常范圍后再從小劑量開始應(yīng)用。②重視華法林抗凝作用的影響因素，關(guān)注特殊人群華法林的使用，如老年患者、肝腎功能不全患者或有出血高危因素者，華法林應(yīng)適當(dāng)減量，并密切觀察患者用藥后的出血發(fā)生情況。尤其是藥物相互作用，應(yīng)盡量避免使用對華法林抗凝作用有影響的藥物，如必須聯(lián)合使用者，應(yīng)注意藥物劑量的調(diào)整。③對于華法林高敏感性體質(zhì)患者，華法林應(yīng)從小劑量開始應(yīng)用，逐漸增加劑量，有條件者可進行華法林基因多態(tài)性檢測，針對患者個體差異實施個體化給藥。

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