堅(jiān)持病毒性肝炎的規(guī)范和優(yōu)化治療——“病毒性肝炎的藥物治療”專家圓桌會(huì)議記要

程迎秋整理(《中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析》雜志編輯部，北京 100053)

張石革審閱(北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院，北京 100035)

會(huì)議由衛(wèi)生部全國(guó)肝炎治療研究中心首席專家、北京大學(xué)第一醫(yī)院田庚善教授主持;北京大學(xué)第一醫(yī)院的斯崇文、趙鴻教授，解放軍305醫(yī)院的貢聯(lián)兵教授相繼就《慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療的進(jìn)展》、《丙型肝炎的藥物治療進(jìn)展》和《肝膽疾病輔助治療藥物的研究進(jìn)展》等課題作了大會(huì)報(bào)告。圍繞規(guī)范和合理應(yīng)用抗病毒藥的主題，結(jié)合《歐洲肝病治療指南2009年版》，大會(huì)總結(jié)和歸納了病毒性肝炎的治療原則，包括:(1)持續(xù)、最大限度地抑制乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒復(fù)制，首選高效、低耐藥的抗病毒藥優(yōu)化治療;(2)減輕患者肝組織病變，減慢肝病進(jìn)展至失代償性肝硬化、腫瘤、終末期肝病的進(jìn)程;(3)加強(qiáng)定期耐藥性監(jiān)測(cè)，早期觀察病毒學(xué)應(yīng)答;(4)改善患者的生活質(zhì)量和提高生存率。

1 斯崇文:慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療的進(jìn)展

Mommeja-Marin等［1］對(duì)26個(gè)前瞻性研究中血清乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)水平與肝組織病變的相關(guān)性進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)病毒載量水平或變化與組織學(xué)分級(jí)、生化及血清學(xué)反應(yīng)具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和相關(guān)性，經(jīng)過抗病毒治療患者的肝組織炎癥活動(dòng)指數(shù)(HAI)得到了顯著改善，由此可見，抗乙肝病毒治療的目標(biāo)應(yīng)該是深刻和持久的病毒抑制。同時(shí)，有研究顯示，高病毒載量與肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌(HCC)的發(fā)生成正相關(guān)［2，3］。因此，抗病毒治療是非常重要與必要的。

1.1 慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的治療目標(biāo)與治療終點(diǎn)

CHB的治療目標(biāo):歐洲肝病研究學(xué)會(huì)(EASL)指南2009版治療目標(biāo)為:通過持續(xù)和最大限度抑制HBV復(fù)制，減輕肝組織病變，減少和防止疾病進(jìn)展至肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC，改善生活質(zhì)量和提高生存率。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)、感染病分會(huì)關(guān)于慢性乙型病毒性肝炎的防治指南為:持久和最大限度抑制HBV，改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變，達(dá)到減少和防止肝臟失代償、肝硬化和HCC的發(fā)生，改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生命。從2個(gè)指南可看出:持久和最大限度抑制HBV才能達(dá)到慢性乙型病毒性肝炎的治療目標(biāo)。

CHB的治療終點(diǎn):(1)乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)(+)CHB理想的治療終點(diǎn)為持續(xù)地乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)轉(zhuǎn)陰伴有或不伴有血清轉(zhuǎn)換，滿意的治療終點(diǎn)為持續(xù)地病毒學(xué)應(yīng)答、生化應(yīng)答和HBeAg血清轉(zhuǎn)換，基本的治療終點(diǎn)為持續(xù)地HBV DNA檢測(cè)不出［實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測(cè)法顯示HBV DNA＜10～15 IU·mL－1或用最敏感的PCR檢測(cè)法顯示HBV DNA＜下限值］［4］。(2)HBeAg(－)CHB理想的治療終點(diǎn)為持續(xù)地HBsAg轉(zhuǎn)陰和伴有或不伴有血清轉(zhuǎn)換，基本的治療終點(diǎn)為持續(xù)地HBV DNA檢測(cè)不出。(3)HBeAg(+)和(－)CHB理想的治療終點(diǎn)為停止治療后持續(xù)HBsAg轉(zhuǎn)陰伴有或不伴有血清轉(zhuǎn)換，滿意的治療終點(diǎn)為停止治療后持續(xù)病毒學(xué)和生化應(yīng)答［HBeAg(+)CHB，持續(xù)HBeAg血清轉(zhuǎn)換］，基本的治療終點(diǎn)為長(zhǎng)期治療中維持病毒學(xué)應(yīng)答。

1.2 CHB的抗病毒治療藥物

國(guó)內(nèi)、外批準(zhǔn)上市的主要抗HBV藥有α干擾素與核苷(酸)類似物，前者包括普通α干擾素、聚乙二醇化α干擾素，后者主要有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋(國(guó)內(nèi)正在做臨床試驗(yàn)，美國(guó)、歐盟已批準(zhǔn)上市)。

1.3 CHB的抗病毒治療策略

抗病毒初始治療應(yīng)首選高效、低耐藥的抗病毒藥，如恩替卡韋、替諾福韋;優(yōu)化的個(gè)體化治療;加強(qiáng)核苷(酸)類似物耐藥的預(yù)防和管理。

1.3.1 核苷(酸)類似物抗病毒強(qiáng)度及耐藥基因屏障:耐藥基因屏障指產(chǎn)生抗病毒耐藥需要的耐藥位點(diǎn)數(shù)。拉米夫定于1998年上市，至今已十余年，其抗病毒強(qiáng)度為(++)，耐藥基因屏障為1;2002年上市的阿德福韋酯抗病毒強(qiáng)度為(+)，耐藥基因屏障為1;2005年上市的恩替卡韋、2006年上市的替比夫定、2008上市的替諾福韋抗病毒強(qiáng)度均為(++++)，但替諾福韋的耐藥基因屏障尚未發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋的耐藥基因屏障為3，替比夫定為1。國(guó)內(nèi)、外指南對(duì)CHB患者抗病毒治療的推薦:EASL(2012年版)建議使用聚乙二醇化α干擾素與核苷(酸)類似物治療，后者首選恩替卡韋或替諾福韋。AASLD(2009年版)推薦初治首選聚乙二醇化干擾素α-2a、替諾福韋或恩替卡韋治療。我國(guó)CHB防治指南(2010年版)建議，如條件允許，初治時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。APASL(2012年版)亦優(yōu)先推薦使用恩替卡韋或替諾福韋。

1.3.2 CHB的優(yōu)化治療:應(yīng)實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療方案:(1)基線低載量HBV DNA水平(2×7 lg IU·mL－1)和高 ALT水平［≥2個(gè)正常上限值(ULN)］;(2)早期病毒學(xué)應(yīng)答可以預(yù)測(cè)持久療效和降低耐藥率;(3)建立核苷(酸)類似物治療的路線圖概念。

1.3.3 加強(qiáng)核苷(酸)類似物耐藥的預(yù)防、治療與管理:抗病毒耐藥會(huì)使治療失敗，使病毒學(xué)突破、ALT升高及組織學(xué)病變惡化;導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展，如肝炎急性發(fā)作、肝臟失代償、肝衰竭和提高發(fā)生肝硬化、HCC的風(fēng)險(xiǎn)及導(dǎo)致肝移植失敗;發(fā)生交叉耐藥、多藥耐藥，給后續(xù)抗病毒治療造成困難。因此，為預(yù)防核苷(酸)類似物耐藥，應(yīng)做到:(1)仔細(xì)詢問抗病毒治療史，如是否用過核苷(酸)類似物治療，如用過，應(yīng)詳細(xì)詢問藥物種類、劑量及療程、療效和耐藥。如有條件，應(yīng)作耐藥突變檢測(cè)。(2)避免不必要和不規(guī)則的治療。(3)初始治療選用高效、低耐藥的核苷(酸)類似物，如恩替卡韋、替諾福韋，以快速持續(xù)抑制病毒載量至不可測(cè)水平，應(yīng)選擇高耐藥基因屏障的抗病毒藥。(4)加強(qiáng)耐藥監(jiān)測(cè):定期(3～6個(gè)月)進(jìn)行HBV DNA定量檢測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破;必要時(shí)作耐藥突變檢測(cè)。(5)加強(qiáng)患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和提高患者依從性。(6)早期應(yīng)答不完全，則應(yīng)及時(shí)換藥或加藥。(7)避免低耐藥基因屏障的核苷(酸)類似物如拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯單藥序貫治療。

2 趙鴻:丙型病毒性肝炎的藥物治療進(jìn)展

2.1 丙型病毒性肝炎的概述

病毒性肝炎分為甲型(傳染性肝炎和短潛伏期肝炎)、乙型(血清性肝炎或長(zhǎng)潛伏期肝炎)、丙型、丁型、戊型或庚型等。其中，丙型病毒性肝炎由丙型肝炎病毒(HCV)感染所致，傳播途徑主要是患者，傳染源為潛伏期患者、急性臨床型、亞臨床型和慢性丙型病毒性肝炎患者及無癥狀的病毒攜帶者。丙肝感染面積廣泛，全球總計(jì)約1.7億例，每年新發(fā)300～400萬例，我國(guó)流行率約為0.49%，慢性化率為50% ～80%，經(jīng)過10～20 a的病程有10% ～20%患者發(fā)生肝硬化，肝癌年發(fā)生率為1%～6%。所謂丙型病毒性肝炎既有急性肝炎癥狀，更有大量的無癥狀隱性病毒感染，病程慢性化、病毒復(fù)發(fā)率高(應(yīng)答率低、病毒學(xué)突破)、依從性低、藥品不良反應(yīng)突出而致停藥是丙型病毒性肝炎藥物治療中的幾個(gè)棘手的問題。

2.2 丙型病毒性肝炎的常規(guī)藥物治療

丙型病毒性肝炎的常規(guī)藥物治療是對(duì)抗病毒，藥物主要為干擾素類的普通干擾素α(1b、2a及2b)和聚乙二醇化干擾素α(2a和2b)。利巴韋林可提高干擾素的抗丙型肝炎病毒效果，但單獨(dú)應(yīng)用無明顯抗丙型病毒性肝炎病毒效果。目前有關(guān)臨床指南均推薦聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合利巴韋林作為首選治療;利巴韋林口服1次400 mg，1日2次，聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a，1次180 μg，皮下或肌內(nèi)注射，1周1次，療程48周?；蚶晚f林口服1次400 mg，1日2次，聯(lián)合聚乙二醇化干擾素 α-2b，1 次1 μg·kg－1，皮下注射，1 周1 次，療程48 周。亦可應(yīng)用普通干擾素α聯(lián)合應(yīng)利巴韋林，但以前一種方案療效顯著。對(duì)于有利巴韋林禁忌證或不能耐受者，可單獨(dú)應(yīng)用聚乙二醇化干擾素α或普通干擾素α。在開始治療之前應(yīng)測(cè)定HCVRNA載量，最好也測(cè)定HCV基因型，因?yàn)椴《据d量低、基因型為2/3型者療效較好，所需療程也較短。各種干擾素的有效率為38% ～41%。

聚乙二醇化干擾素α-2a與利巴韋林聯(lián)合治療丙型病毒性肝炎的療程決定于病毒基因型。HCV基因型1型不論病毒載量如何均應(yīng)治療48周，HCV基因型2/3型不論病毒載量如何應(yīng)治療24周。HCV基因型4、5、6型感染的患者治療可參考HCV基因型1型的治療方案。不論病毒基因型如何，本品單藥治療的推薦療程為48周。單藥或與利巴韋林聯(lián)合治療12周內(nèi)未出現(xiàn)病毒應(yīng)答(HCV-RNA未下降至50 IU·mL－1以下，或至少未下降至基線的1%以下)的HCV基因型1型患者應(yīng)考慮終止治療。HCV基因型2/3型患者不論12周時(shí)病毒應(yīng)答與否都應(yīng)治療24周。

為增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，可皮下或肌內(nèi)注射胸腺肽-α1(日達(dá)仙)，1日1.6 mg，連續(xù)4次后改為1周2次，連續(xù)6～12個(gè)月;或應(yīng)用國(guó)產(chǎn)胸腺肽(胸腺素)，1日20～160 mg，連續(xù)4次后改為1周2次，連續(xù)3個(gè)月。

2.3 抗丙型病毒性肝炎藥的進(jìn)展

目前，丙型病毒性肝炎治療藥物步入了特異靶向抗病毒的研發(fā)，對(duì)NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA抑制劑的研究成為熱點(diǎn)。全球目前約有20個(gè)在研抗丙型肝炎新藥，多個(gè)大型跨國(guó)制藥企業(yè)都在進(jìn)行相關(guān)的藥物研發(fā)，如輝瑞、強(qiáng)生、諾華、羅氏、阿斯利康、先靈葆雅、百時(shí)美施貴寶等公司。2011年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)兩個(gè)新藥用于治療丙型病毒性肝炎，分別是默克的伯賽匹韋(boceprevir，商品名victrelis)和美國(guó)Vertex制藥公司的特拉匹韋(telaprevir，商品名incivek)。這兩藥都屬于蛋白酶抑制劑，能阻止丙型肝炎病毒復(fù)制，都被期許為新一代的重磅炸彈，因?yàn)橛腥嗽u(píng)價(jià)它們“或改變丙型病毒性肝炎的治療方式”。以特拉匹韋的臨床結(jié)果的解釋這種評(píng)價(jià):2 250例從未做過治療或傳統(tǒng)治療不能奏效的丙型病毒性肝炎患者使用特拉匹韋與聚乙二醇α-干擾素和利巴韋林聯(lián)用，特拉匹韋能夠持續(xù)產(chǎn)生病毒抑制作用，79%患者治愈，比只接受聚乙二醇α-干擾素標(biāo)準(zhǔn)治療的患者高出45%。在24周內(nèi)達(dá)到了持續(xù)應(yīng)答，而常規(guī)治療需要48周才能達(dá)到持續(xù)應(yīng)答。伯賽匹韋可阻斷丙型肝炎病毒復(fù)制再生途徑可在更短時(shí)間內(nèi)治愈更多患者。配合現(xiàn)有治療手段，伯賽匹韋可使治愈率提高20%～25%，療程縮短1/2。不少患者完成伯賽匹韋療程6個(gè)月后，已檢測(cè)不到HCV。正在研發(fā)中的藥物公布的一些臨床數(shù)據(jù)，也顯示抗丙型病毒性肝炎的新藥聯(lián)合聚乙二醇α-干擾素和利巴韋林治療丙型病毒性肝炎有明顯優(yōu)勢(shì)。如百時(shí)美施貴寶公司在研制的核苷酸NS5A復(fù)制復(fù)合體抑制劑達(dá)拉他韋(daclatasvir，BMS-790052)的Ⅱb期臨床中期分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，395位基因1型和4型初治丙型病毒性肝炎患者在使用2種劑量的達(dá)拉他韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療12周后，可獲得比聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林控制組更高的病毒學(xué)應(yīng)答(2種劑量的試驗(yàn)組分別為78%和75%，而對(duì)照組為43%)，而不良事件發(fā)生率相當(dāng)。此外，核苷酸多聚酶抑制劑sofobuvir、CNS蛋白酶抑制劑啊asunaprevir和非核苷酸多聚酶抑制劑BMS-791325也在臨床研究中，后者12周的療效可達(dá)94%。

3 貢聯(lián)兵:肝膽疾病輔助治療藥物的研究進(jìn)展

3.1 常見的肝膽疾病輔助治療藥物

目前，常見的肝病疾病輔助治療藥物主要包括解毒類藥、促肝細(xì)胞再生類藥、利膽類藥、促進(jìn)能量代謝類藥、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成類藥與中藥制劑(抗炎類、降酶類)。

3.1.1 解毒類藥:可以提供巰基或葡萄糖醛酸，增強(qiáng)解毒功能，主要有葡醛內(nèi)酯(肝泰樂)、谷胱甘肽(古拉定、綠汀諾)、硫普羅寧(凱西萊、同達(dá)瑞)。(1)葡醛內(nèi)酯在酶的催化下內(nèi)酯環(huán)被打開，轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸是體內(nèi)重要解毒物質(zhì)之一，能與肝內(nèi)或腸內(nèi)含有酚基、羥基、羧基和氨基的代謝產(chǎn)物、毒物或藥物結(jié)合，形成無毒的葡萄糖醛酸結(jié)合物隨尿排出體外;同時(shí)可降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原增加、脂肪貯量減少。(2)還原型谷胱甘肽(GSH)由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基(-SH)，主要在肝臟合成，廣泛分布于各組織器官，它與體內(nèi)過氧化物和自由基結(jié)合，對(duì)抗氧化劑對(duì)細(xì)胞中含巰基的蛋白和酶的破壞，對(duì)抗其對(duì)臟器的損傷。還能促進(jìn)膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素(如維生素A、維生素D、維生素E、維生素K)。(3)硫普羅寧具有提供巰基、解毒、抗組胺和清除自由基的作用，可促進(jìn)肝糖元合成、抑制膽固醇增高，使血清白蛋白/球蛋白比值回升。其不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)(如皮疹、皮膚瘙癢、面部潮紅等)、消化系統(tǒng)反應(yīng)(如食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，罕見味覺異常)。臨床用法與用量:0.2 g硫普羅寧溶于5% ～10%葡萄糖注射液250～500 mL中靜脈滴注，qd，連續(xù)30 d。

3.1.2 促肝細(xì)胞再生類藥:小分子多肽類活性物質(zhì)用于各種重型病毒性肝炎(急性、亞急性、慢性重癥肝炎的早期或中期)的輔助治療;高能多烯磷脂酰膽堿可用于各種類型的肝臟疾病，以及手術(shù)前后的治療，尤其是肝膽手術(shù)。(1)小分子多肽類活性物質(zhì)，能明顯刺激新生肝細(xì)胞的DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，防止來自腸道毒素對(duì)肝細(xì)胞進(jìn)一步的損害，實(shí)驗(yàn)顯示其對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷有較好的保護(hù)作用，并且能提高D-氨基半乳糖誘致的肝衰竭的存活力。臨床用法與用量:促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素注射液(威佳)80～100 mg加入10%葡萄糖注射液250 mL中，iv，qd，4～6或8～12周。(2)多烯磷脂酰膽堿是以大豆中提取的粗制磷脂物質(zhì)精制而成，可補(bǔ)充肝損害伴有的磷脂丟失，通過補(bǔ)充人體外源性磷脂成分，并結(jié)合到肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中，對(duì)肝細(xì)胞的再生和重構(gòu)具有非常重要的作用;其次它還可以分泌入膽汁，起到穩(wěn)定膽汁的作用。大劑量時(shí)偶爾會(huì)出現(xiàn)胃腸道紊亂(如腹瀉);同時(shí)，該藥含有苯甲醇，少數(shù)人對(duì)此會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)。臨床應(yīng)用時(shí)嚴(yán)禁用電解質(zhì)溶液稀釋。

3.1.3 利膽類藥:如腺苷蛋氨酸(思美泰)、熊去氧膽酸(憂思弗)、茴三硫(膽維他)。(1)腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子，作為甲基供體和生理性巰基化合物的前體參與重要生化反應(yīng)，在肝內(nèi)有助于防止膽汁淤積。初始治療:0.5 ～1 g，qd，iv，2 周;維持治療:1 ～2 g，qd，po。(2)熊去氧膽酸用于增加膽汁酸分泌，并使膽汁成分改變，降低膽汁中膽固醇及膽固醇脂，有利于膽結(jié)石中的膽固醇逐漸溶解。(3)茴三硫?yàn)榉置谛岳懰?，它不增加肝臟負(fù)擔(dān)，可降低肝臟門脈壓力，消除肝炎病灶的肝充血等癥狀，促進(jìn)肝細(xì)胞活化，有助于肝功能的改善和恢復(fù)。其適應(yīng)證為膽囊炎、膽結(jié)石及消化不適，并用于急、慢性肝炎輔助治療;用法與用量:25 mg，tid，po。

3.1.4 促進(jìn)能量代謝類藥:維生素類如維生素C、維生素E、復(fù)合維生素B等，另外，維生素K可參與肝臟合成凝血酶原，促進(jìn)肝臟合成凝血因子。門冬氨酸鉀鎂參與三羧循環(huán)和鳥氨酸循環(huán)，促進(jìn)細(xì)胞除極化和細(xì)胞代謝，維持正常功能，其注射劑僅作靜脈使用，將1～2支門冬氨酸鉀鎂注射液(潘南金)溶于5%葡萄糖溶液中緩慢滴注，如有需要可在4～6 h后重復(fù)此劑量，或遵醫(yī)囑;但應(yīng)注意，滴注過快時(shí)可能引起高鉀血癥和高鎂血病。復(fù)方二氯醋酸二異丙胺(甘樂)可消耗和轉(zhuǎn)運(yùn)肝脂肪，降低動(dòng)脈血中的三酰甘油及游離脂肪酸的濃度，改善肝細(xì)胞的能量代謝;用法與用量:40 mg，1日 1～2次，im、iv，或 40～80 mg，1日1～2次，ivgtt;偶見眩暈、口渴、食欲減退等不良反應(yīng)，可自行消失。

3.1.5 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成類藥:包括人血白蛋白、支鏈氨基酸、復(fù)合氨基酸膠囊等。

3.1.6 中成藥:對(duì)于病毒性肝炎，可用草仙乙肝膠囊、復(fù)方三葉香茶菜、水飛薊濱、海麒舒肝膠囊、護(hù)肝顆粒、護(hù)肝寧片、護(hù)肝片、雙虎清肝顆粒、巖黃連注射液等;藏茵陳、齊墩果酸片可用于黃疸型肝炎;膽康片、膽石片可用于膽結(jié)石;清肝利膽膠囊、消炎利膽膠囊、消炎利膽片用于膽囊炎、膽管炎;大豆磷脂散用于肝損害;胰膽舒顆粒用于胰腺炎。

3.2 肝膽疾病輔助治療藥的研究進(jìn)展

(1)第1代甘草酸制劑:1945年，荷蘭學(xué)者Revers首先報(bào)道甘草治療胃潰瘍有良效;1948年，甘草酸是甘草的有效成分被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過吸附提取，制成甘草甜素片劑和注射劑，成為第1代甘草酸制劑;20世紀(jì)60年代初，英國(guó)發(fā)明甘珀酸鈉，廣泛用于治療胃潰瘍。(2)第2代甘草酸制劑:1988年，經(jīng)過進(jìn)一步化學(xué)及制劑研究及改進(jìn)，復(fù)方甘草酸苷在中國(guó)上市，其主要成分為β體甘草酸單銨鹽，可用于肝炎及皮膚病的治療，療效較好。(3)第3代甘草酸制劑:1994年，第3代甘草酸制劑(α、β體甘草酸二銨鹽，甘利欣)問世，并在此后有了不同的劑型，在我國(guó)臨床應(yīng)用十分廣泛。甘草酸的研發(fā)是從甘草酸粗提混合物開始，經(jīng)歷了以β體甘草酸單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑、β體甘草酸單銨、α體甘草酸為主，直至異甘草酸鎂、甘草酸二胺脂質(zhì)復(fù)合物的升級(jí)的歷程。

3.3 常用的肝膽疾病輔助治療中草藥

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)病毒性肝炎的治療尚無特效藥物，大多采用對(duì)癥、保肝等手段。近年來，人們從中草藥中找到了不少有保肝作用的藥物。肝臟疾病專家提醒大家，中草藥對(duì)保肝、護(hù)肝有一定的療效，但是一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。常用的肝膽疾病輔助治療中草藥有靈芝、甘草、垂盆草、冬蟲夏草、五味子、豬苓、丹參、姜黃等。中藥保肝獨(dú)辟新徑，復(fù)合組方突破了單方的局限，使效果增強(qiáng);同時(shí)，可綜合改善臨床癥狀。

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