胰島素在2型糖尿病合并冠心病中作用的研究進(jìn)展

方 慧, 王旭開

（第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心血管內(nèi)科, 重慶市心血管病研究所, 重慶 400042）

大型流行病學(xué)調(diào)查研究[1,2]發(fā)現(xiàn)2型糖尿?。ㄓ绕涫欠逝终撸┫嚓P(guān)的冠心病發(fā)生率和病死率呈上升趨勢，并逐漸成為公眾健康問題的焦點(diǎn)。絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為一系列代謝紊亂（如糖代謝、脂代謝紊亂），肥胖，高血壓，炎癥，胰島素抵抗，代償性高胰島素血癥等是2型糖尿病患者冠心病發(fā)生發(fā)展的高危因素，但其具體機(jī)制仍未完全研究清楚。尤其關(guān)于胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥自身的致病作用仍存在很大的爭議，本文著重從胰島素的角度，將其在2型糖尿病合并冠心病中的作用研究進(jìn)展作一簡短綜述。

1 胰島素在2型糖尿病患者合并冠心病中作用的流行病學(xué)資料

1.1 支持胰島素促冠心病發(fā)生發(fā)展的流行病學(xué)證據(jù)

早在1998年，經(jīng)典的赫爾辛基研究就發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥能增加非糖尿病患者患冠心病風(fēng)險(xiǎn)[3]。這項(xiàng)研究報(bào)道了高胰島素血癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，冠心病的其他危險(xiǎn)因素均與其存在顯著相關(guān)。這意味著血漿胰島素可能是這些冠心病危險(xiǎn)因素的“罪惡原宗”。但是，很少有研究在2型糖尿病患者中證明這一點(diǎn)。因?yàn)檠獫{胰島素在胰島素敏感性正常時(shí)實(shí)質(zhì)上代表的是胰島素抵抗指標(biāo)，而2型糖尿病患者核心致病機(jī)制正是胰島素抵抗的發(fā)生，此時(shí)胰島內(nèi)分泌功能已經(jīng)發(fā)生障礙，血漿胰島素水平再不能反映胰島素抵抗程度。因此，在2型糖尿病人群中的研究，學(xué)者們往往觀察或者是采用外源性的胰島素干預(yù)的方式進(jìn)行。來源于瑞典冠狀動(dòng)脈成形術(shù)注冊中心（Swedish Coronary Angiography And Angioplasty Registry，SCAAR）的大樣本回顧性隊(duì)列研究[4]將納入的1萬多名2型糖尿病患者按使用的降糖方案分為4個(gè)組（未治療組、口服降糖藥組、胰島素+口服降糖藥組以及僅胰島素治療組），以死亡為終點(diǎn)事件，并對其進(jìn)行約4.14年的隨訪。隨訪資料統(tǒng)計(jì)分析顯示4個(gè)組的病死率分別為19.2%、17.4%、22.9%以及28.1%，以未治療組為比較基底，胰島素+口服降糖藥組以及僅胰島素治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為1.27（95% CI 1.12～1.43）和1.62（95%CI 1.44～1.83），經(jīng)過多重調(diào)整后其死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，但仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為1.22（95%CI 1.06～1.40）和1.17（95%CI 1.03～1.35）。因此，推測胰島素可能是通過其他危險(xiǎn)因素發(fā)揮致血管病變作用的。而且，外源性的胰島素本身可能還具有促心血管病變的作用。但由于上述的研究類型決定了無法排除目前未知的混雜因素的存在，其結(jié)果可靠性仍需要證據(jù)級別更高的雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步檢驗(yàn)。這兩項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥與其他的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素具有顯著相關(guān)性，是否提示高胰島素血癥即根源呢？Reaven[5]提到全身各個(gè)組織（尤其是肝臟、肌肉、脂肪組織、腎臟以及交感神經(jīng)系統(tǒng)等）對胰島素作用的敏感性差異性很大，即使在同一器官組織中胰島素作用的通路對其敏感性也是有差別的。這就不難解釋2型糖尿病患者可能存在血糖紊亂、血脂紊亂、尿酸代謝紊亂以及高血壓等代謝紊亂綜合征。

能反映臨床真實(shí)世界的DES DE注冊研究[6]的基線資料表明：與非胰島素依賴性糖尿病組比較，胰島素依賴性糖尿病組的冠狀動(dòng)脈病變更為廣泛。為期約1年的隨訪資料分析發(fā)現(xiàn)：胰島素依賴糖尿病組的總死亡風(fēng)險(xiǎn)、靶血管再狹窄風(fēng)險(xiǎn)、血栓事件風(fēng)險(xiǎn)更高。該結(jié)果在扣除了兩組間的異質(zhì)性基線資料項(xiàng)目后仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該項(xiàng)研究資料來源于98個(gè)中心的581例胰島素依賴性糖尿病以及1078例非胰島素依賴糖尿病患者，一級終點(diǎn)事件、復(fù)合死亡事件包括所有原因所致的死亡，次級終點(diǎn)事件、靶血管再狹窄定義為針對于靶血管再次進(jìn)行的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等治療，得出了與赫爾辛基研究一致的結(jié)果。提示胰島素可能的確有促冠狀動(dòng)脈病變的作用。但研究時(shí)間僅有1年，有理由期待隨訪時(shí)間更長的分析結(jié)果。

1.2 不支持胰島素促冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生發(fā)展的流行病學(xué)證據(jù)

關(guān)于胰島素在2型糖尿病患者中對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的作用，研究結(jié)果不盡相同。Schelbert[7]采用PET檢測心肌的血流情況，卻發(fā)現(xiàn)胰島素的輸注治療能夠明顯改善2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈循環(huán)功能。但心肌血流的改善并不意味著冠狀動(dòng)脈病變好轉(zhuǎn)，其對冠狀動(dòng)脈血管的長期效應(yīng)值得進(jìn)一步地觀察和研究。

Breen等[8]指出，近年的研究表明在體內(nèi)的胰島素自身具有降低游離脂肪酸、抗血栓、抗炎癥以及舒張血管等功能，同時(shí)又具有促炎、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移等促冠狀動(dòng)脈病變作用。胰島素抵抗選擇性損壞了它的保護(hù)機(jī)制，從而導(dǎo)致各種“胰島素源”的代謝紊亂。但是在Frye等[9]的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中兩組間除血糖控制水平（主要影響微血管）外其他混雜因素基本匹配，2型糖尿病患者意味著胰島素抵抗的背景存在，這種情況下胰島素的保護(hù)作用無法完全發(fā)揮，而隨之產(chǎn)生的各項(xiàng)代謝紊亂在兩組間又人為地平衡了。所以，可能會(huì)出現(xiàn)陰性結(jié)果。例如，專門為2型糖尿病合并冠心病患者選擇最優(yōu)治療方案的大型隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)BARI 2D研究。該項(xiàng)研究[9]中Frye等隨機(jī)納入了2368例，以死亡事件和心血管事件（心肌梗死和卒中）為終點(diǎn)事件，隨訪5.3年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用胰島素增敏藥物組和使用胰島素組間的5年生存率和主要心血管事件發(fā)生率無顯著差異。

緊接著，在BARI 2D中的一項(xiàng)回顧性分析中，Pop-Busui等[10]發(fā)現(xiàn)了非常奇怪的現(xiàn)象——使用胰島素組的冠狀動(dòng)脈高度狹窄（≥70%）者數(shù)量較未使用組少，而伴隨更多的心血管疾病高危因素：炎癥因子水平增高、肥胖、血糖控制欠佳以及糖尿病患病時(shí)間長等。但必須明白，冠狀動(dòng)脈的狹窄程度不等于斑塊的危險(xiǎn)性，更不完全代表冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，而伴隨的炎癥等冠心病危險(xiǎn)因子才是使斑塊容易破裂的罪魁禍?zhǔn)?。所以，胰島素在2型糖尿病患者的背景下引發(fā)的各種危險(xiǎn)因子有促冠狀動(dòng)脈病變的作用，這才是需要警惕和干預(yù)的。遺憾的是目前此類研究很少采用冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲來評估冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度，從而進(jìn)一步證實(shí)此說法。

2 胰島素在2型糖尿病中促冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的機(jī)制

2型糖尿病患者冠心病的發(fā)生率、死亡率高，胰島素本身雖然對冠狀動(dòng)脈的作用具有雙向性，但在2型糖尿病背景下總體還是表現(xiàn)為促冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的作用。該致病機(jī)制目前仍未完全研究清楚，現(xiàn)將目前的研究結(jié)果簡述其下：Defronzo[11]指出來源于脂肪組織的細(xì)胞因子、游離脂肪酸等通過激活炎癥通路，使部分胰島素受體（IR）和胰島素受體底物（IRS）的絲、蘇氨酸磷酸化，抑制了它們在磷酸肌醇3激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3-K）途徑中的酪氨酸磷酸化，從而發(fā)生胰島素抵抗。此時(shí)，代償性高胰島素血癥作用于完整未受損的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）途徑，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖、遷移以及表型的轉(zhuǎn)化[12]，膠原物質(zhì)和炎癥介質(zhì)的大量合成；而介導(dǎo)正常代謝、血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗血栓等的PI3-K途徑受損不能完全發(fā)揮胰島素的保護(hù)作用（部分保護(hù)作用已經(jīng)在基因敲除動(dòng)物模型中被證實(shí)[8]）；同時(shí)產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)進(jìn)一步惡化胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，進(jìn)而產(chǎn)生惡性循環(huán)。繼而產(chǎn)生的血糖紊亂、血脂紊亂、高血壓、內(nèi)皮功能障礙、炎癥因子、血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化等共同促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展。即普遍被接受的“雙信號通路”假說。

3 展 望

綜上所述，已有的臨床研究中，多項(xiàng)大樣本臨床研究結(jié)果不完全一致，需要有更多像BARI 2D的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)胰島素在胰島素抵抗存在的情況下對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的作用，并制定出針對于2型糖尿病患者的防治冠心病最優(yōu)方案。但須更加注意對混雜因素和各環(huán)節(jié)的偏倚的嚴(yán)格控制（尤其保持血糖和體質(zhì)量在胰島素干預(yù)前后的無差異性）。其次，血管內(nèi)超聲在該類課題研究中的應(yīng)用以便更準(zhǔn)確地評估冠狀動(dòng)脈病變性質(zhì)及程度，顯得尤為重要，但遺憾的是在該領(lǐng)域中該項(xiàng)檢查手段應(yīng)用太少。在基礎(chǔ)研究方面，“胰島素雙信號通路假說”僅能解釋肥胖伴2型糖尿合并冠心病患者，而非肥胖者的致病機(jī)制仍待進(jìn)一步研究探討。再者，類似人體內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊破裂后血栓形成的動(dòng)物模型亟待復(fù)制，以便研究得出更接近人體內(nèi)環(huán)境的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。此外，探索相關(guān)的基因多態(tài)性的功能有望打破對胰島素作用認(rèn)識的瓶頸。

[1]Critchley J, Liu J, Zhao D,et al.Explaining the increase in coronary heart disease mortality in Beijing between 1984 and 1999[J].Circulation, 2004, 110(10): 1236-1244.

[2]Fox CS, Coady S, Sorlie PD,et al.Increasing cardiovascular disease burden due to diabetes mellitus:the Framingham Heart Study[J].Circulation, 2007,115(12): 1544-1550.

[3]Pyorala M, Miettinen H, Laakso M,etal.Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study[J].Circulation, 1998, 98(5):398-404.

[4]Saleh N, Petursson P, Lagerqvist B,et al.Long-term mortality in patients with type 2 diabetes undergoing coronary angiography: the impact of glucose-lowering treatment[J].Diabetologia, 2012, 55(8): 2109-2117.

[5]Reaven G.Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012, 32(8): 1754-1759.

[6]Akin I, Bufe A, Eckardt L,et al.Comparison of outcomes in patients with insulin-dependentversusnon-insulin dependent diabetes mellitus receiving drug-eluting stents(from the first phase of the prospective multicenter German DES.DE registry)[J].Am J Cardiol, 2010, 106(9):1201-1207.

[7]Schelbert HR.Coronary circulatory function abnormalities in insulin resistance: insights from positron emission tomography[J].J Am Coll Cardiol, 2009, 53(5 Suppl):S3-8.

[8]Breen DM, Giacca A.Effects of insulin on the vasculature[J].Curr Vasc Pharmacol, 2011, 9(3): 321-332.

[9]Frye RL, August P, Brooks MM,et al.A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease[J].N Engl J Med, 2009, 360(24): 2503-2515.

[10]Pop-Busui R, Lombardero M, Lavis V,et al.Relation of severe coronary artery narrowing to insulin or thiazolidinedione use in patients with type 2 diabetes mellitus (from the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes Study)[J].Am J Cardiol, 2009,104(1): 52-58.

[11]Defronzo RA.Is insulin resistance atherogenic? Possible mechanisms[J].Atheroscler Suppl, 2006, 7(4): 11-15.

[12]Wang Y, Zhang B, Bai Y,et al.Changes in proteomic features induced by insulin on vascular smooth muscle cells from spontaneous hypertensive ratsin vitro[J].Cell Biochem Biophys, 2010, 58(2): 97-106.