急性心肌梗死后心肌重塑與microRNAs表達(dá)的研究進(jìn)展

張麗娜，張 亮，張文琪

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033）

在各種心血管疾病中，急性心肌梗死（MI）發(fā)病率及致死率較高。MI急性期階段具有突然猝死的風(fēng)險(xiǎn)性，繼以后數(shù)周至數(shù)年可發(fā)生心肌重塑，最終發(fā)展為心力衰竭。MI的疾病進(jìn)展與MI事件發(fā)生數(shù)小時(shí)內(nèi)心肌梗死面積大小、心肌細(xì)胞壞死數(shù)量，心肌細(xì)胞肥厚及間質(zhì)纖維化程度，各種細(xì)胞因子被激活等因素有關(guān)。近年來(lái)，逆轉(zhuǎn)心肌重塑成為臨床上治療MI，改善MI預(yù)后的研究熱點(diǎn)。microRNAs參與心肌重塑過(guò)程，是重要的調(diào)控分子，現(xiàn)就它在MI后心肌重塑發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展做一綜述。

1 MI后心肌肥厚與miRNAs的表達(dá)

心肌肥厚是各種心臟疾病發(fā)展過(guò)程中顯著的病理學(xué)改變，致心臟收縮功能下降，最終發(fā)展為心力衰竭，在MI時(shí)這種表現(xiàn)更為常見(jiàn)，患者多死于心力衰竭或猝死。因此，關(guān)于心肌肥厚的發(fā)病機(jī)制及藥物靶點(diǎn)治療研究成為熱點(diǎn)。在體外通過(guò)增加miRNAs的表達(dá)或敲除某些miRNAs基因培養(yǎng)心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)miRNAs在心肌肥厚過(guò)程中起到一定的作用［1，2］。在體外原代心肌細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)給與心肌細(xì)胞一定刺激可以誘導(dǎo)miR－21表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)心肌生長(zhǎng)及激活胚胎基因表達(dá)，但miR－21對(duì)心肌肥厚的影響尚且存在爭(zhēng)議［1，3］。Cheng［1］報(bào)道敲除 miR－21基因時(shí)能夠抑制心肌細(xì)胞肥大及胚胎基因激活，而 Tatsuguchi［3］發(fā)現(xiàn)敲除 miR－21可以促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大。在大鼠心肌缺血－再灌注損傷時(shí)，miR－21過(guò)表達(dá)可減少梗死區(qū)心肌壞死面積及大量細(xì)胞凋亡，非梗死區(qū)膠原蛋白I、Ⅲ重塑減少，最終改善心功能及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，減輕左室重塑及肥厚［4］。miR－195屬于miR－15家族成員，其表達(dá)上調(diào)與心肌肥厚呈正相關(guān)，無(wú)論轉(zhuǎn)基因小鼠模型還是小鼠原代心肌細(xì)胞培養(yǎng)中當(dāng)miR－195基因過(guò)表達(dá)時(shí)，均可引起心臟擴(kuò)張，心肌肥厚，最終引起擴(kuò)張型心肌病及心力衰竭［5］。Bcl－2為一種抗凋亡蛋白，在各種心力衰竭及心肌梗死中均有其表達(dá)，參與心肌肥厚病理過(guò)程并調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡［6］。因此，miR15家族成員中的miR－195在參與心肌肥厚中是否與誘導(dǎo)Bcl－2表達(dá)相關(guān)值得關(guān)注。miR－133和miR－1在心肌肥厚過(guò)程中表達(dá)下調(diào)，敲除大鼠miR－133表達(dá)與對(duì)照組相比大鼠心肌明顯肥厚及擴(kuò)張，相反，介導(dǎo)miR－133過(guò)表達(dá)則抑制心肌細(xì)胞肥厚［7］，這些結(jié)果可能為臨床治療抑制心肌肥厚提供新的治療靶點(diǎn)。

2 MI后心肌纖維化與miRNAs表達(dá)

正常情況下心肌由膠原纖維網(wǎng)所包圍，維持正常的心肌收縮、舒張功能，完成心臟攝血。當(dāng)心肌急性供血不足發(fā)生心肌梗死時(shí)，心肌周?chē)睦w維母細(xì)胞將會(huì)大量吞噬細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，心肌纖維化，心肌收縮功能減低，這是MI后典型的心臟病理學(xué)改變［8］。與心肌細(xì)胞相比，miRNAs家族中成員中miR－21和 miR－29在纖維母細(xì)胞中的含量更高［9］。研究發(fā)現(xiàn)［10］在腫瘤發(fā)生過(guò)程中miR－21的表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，推斷其參與心肌纖維化的過(guò)程，增加纖維組織表達(dá)，抑制miR－21表達(dá)時(shí)可以減少纖維母細(xì)胞的數(shù)量及減輕心肌纖維化。為臨床上抑制心肌纖維化進(jìn)程提供了一個(gè)新思路。急性心肌梗死（MI）可以引起心肌梗死區(qū)嚴(yán)重纖維化及非梗死區(qū)出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥厚及重塑，在梗死區(qū)域miR－29基因表達(dá)下調(diào)，此區(qū)域的膠原纖維大量增生，細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)增加，提示MI后心肌纖維化與miR－29表達(dá)下降有關(guān)。因此在臨床治療上給予上調(diào)miR－29基因藥物治療，可能會(huì)抑制MI后心肌纖維化，維持心臟功能，改善預(yù)后。

3 miRNAs介導(dǎo)心肌重塑的分子生物學(xué)途徑

miRNA－21在MI梗死區(qū)纖維母細(xì)胞內(nèi)及浸潤(rùn)細(xì)胞中高表達(dá)，在心力衰竭心臟纖維母細(xì)胞內(nèi)表達(dá)明顯上調(diào)，其作用機(jī)制為抑制SPYR1的表達(dá)（SPYR1為ERK－MAP激酶信號(hào)途徑的負(fù)向調(diào)節(jié)因子）。MI時(shí)，miRNA－21表達(dá)上調(diào)，ERK－MAP激酶信號(hào)途徑被激活，導(dǎo)致纖維母細(xì)胞增生及纖維化［11］。miR－21抑制細(xì)胞凋亡基因 Bid和 Bcl－10的表達(dá)，減少心肌細(xì)胞凋亡，引起心肌重塑，其作用途徑是通過(guò)與靶基因PDCD4及AP1結(jié)合。通過(guò)AKT途徑也可誘導(dǎo)miR－21表達(dá)增加，進(jìn)而抑制FasL表達(dá)發(fā)揮抗凋亡作用［12，13］。miRNA－21是否還通過(guò)其它分子激活途徑參與心肌重塑還有待進(jìn)一步研究。P27為miR－221的直接作用靶點(diǎn)，癌癥中miR－221抑制P27的表達(dá)，心肌細(xì)胞中p27表達(dá)豐富，研究顯示當(dāng)心肌細(xì)胞肥厚時(shí)出現(xiàn)其表達(dá)下調(diào)，因此當(dāng)心肌重塑時(shí)miRNA－221的作用與p27表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。

4 MI后心肌細(xì)胞凋亡與miRNAs表達(dá)

已經(jīng)描述過(guò)幾種miRNAs與MI后心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)，它們之間可形成一個(gè)凋亡網(wǎng)。Liu［14］描述MI后miRNAs家族在心肌細(xì)胞凋亡與血管生成之間的作用，在凋亡途徑調(diào)節(jié)中miR－214的靶目標(biāo)為CADM1和PPP3CB，而 MI后miR－1和miR－206參與凋亡細(xì)胞死亡過(guò)程是通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后對(duì)IGF表達(dá)的抑制。低氧條件下導(dǎo)致miR－106b在H9c2細(xì)胞中表達(dá)明顯增加，而抑制miR－106b表達(dá)將會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。CDKN1A是一種編碼p21蛋白的基因，研究證實(shí)p21為miR－106b的靶基因，能通過(guò)直接抑制p21表達(dá)發(fā)揮抗凋亡作用。MiR－15b與VEGF及Ang表達(dá)存在負(fù)相關(guān)性，因此miR－15b具有抗血管生成作用。He［15］發(fā)現(xiàn)大鼠 MI后，miR－1及miR－133a表達(dá)明顯上調(diào)，抗凋亡基因Bcl－2表達(dá)增加，凋亡基因Bax及CASP－9的表達(dá)下降，從而發(fā)揮抗心肌細(xì)胞凋亡效應(yīng)。在眾多miRNAs家族成員中，關(guān)于心肌梗死后參與調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡成員的認(rèn)識(shí)還只是鳳毛麟角，對(duì)于其具體作用機(jī)制國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)暫無(wú)確切報(bào)道，但是其對(duì)于MI后調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡的作用是肯定的，因此還有大量的研究等待我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

5 展望

第一次從哺乳類(lèi)動(dòng)物中認(rèn)識(shí)到miRNAs的功能至今為止有近10年。近幾年人們對(duì)miRNAs在體內(nèi)功能的研究取得突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。在急性心肌梗死后miRNAs的表達(dá)與心肌重塑的關(guān)系闡明上越來(lái)越清晰，其參與心肌細(xì)胞纖維化，心肌肥厚，心肌細(xì)胞凋亡過(guò)程，乃至最后發(fā)展為心力衰竭階段亦可見(jiàn)miRNAs的表達(dá)。因此，把miRNAs作為分子調(diào)控的靶目標(biāo)成為研究的熱點(diǎn)，這可能為臨床治療提供一個(gè)全新的突破。同時(shí)，miRNAs與靶分子相互作用為主線的分子調(diào)節(jié)機(jī)制途徑提出了新挑戰(zhàn)。還有待于臨床工作者及科研人員進(jìn)一步的研究，為治療MI患者改善預(yù)后提供新的思路。

［1］Cheng Y，Ji R，Yue J，et al.MicroRNAs are aberrantly expressed in hypertrophic heart：do they play a role in cardiac hypertrophy？［J］.Am J Pathol，2007，170：1831.

［2］Sayed D，Hong C，Chen IY，et al.MicroRNAs play an essential role in the development of cardiac hypertrophy［J］.Circ Res，2007，100：416.

［3］Tatsuguchi M，Seok HY，Callis TE，et al.Expression of microRNAs is dynamically regulated during cardiomyocyte hypertrophy［J］.J Mol Cell Cardiol，2007，42：1137.

［4］Yanjun Qin，Yueqing Yu，Hua Dong，et al.MicroRNA 21Inhibits Left Ventricular Remodeling in the Early Phase of Rat Model with Ischemia－reperfusion Injury by Suppressing Cell Apoptosis［J］.Int J Med Sci，2012，9（6）：413.

［5］van Rooij E，Sutherland LB，Liu N，et al.A signature pattern of stress－responsive microRNAs that can evoke cardiac hypertrophy and heart failure［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103：18255.

［6］Scarabelli TM，Knight R，Stephanou A，et al.Clinical implications of apoptosis in ischemic myocardium［J］.Curr Probl Cardiol，2006，31：181.

［7］Care A，Catalucci D，F(xiàn)elicetti F，et al.MicroRNA－133controls cardiac hypertrophy［J］.Nat Med，2007，13：613.

［8］Berk BC，F(xiàn)ujiwara K，Lehoux S.ECM remodeling in hypertensive heart disease［J］.J Clin Invest，2007，117：568.

［9］Thum T，Catalucci D，Bauersachs J.MicroRNAs：novel regulators in cardiac development and disease［J］.Cardiovasc Res，2008，79：562.

［10］Tong AW，Nemunaitis J.Modulation of miRNA activity in human cancer：a new paradigm for cancer gene therapy？［J］.Cancer Gene Ther，2008，15：341.

［11］Thum T，Gross C，F(xiàn)iedler J，et al.MicroRNA－21contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts［J］.Nature，2008，456：980.

［12］Yin C，Wang X，Kukreja RC.Endogenous microRNAs induced by heat－shock reduce myocardial infarction following ischemiareperfusion in mice［J］.FEBS Lett，2008，582：4137.

［13］Dong S，Cheng Y，Yang J，et al.MicroRNA expression signature and the role of microRNA－21in the early phase of acute myocardial infarction［J］.J Biol Chem，2009，284：29514.

［14］Zhihua Liu，Dan Yang，Ping Xie，et al.MiR－106band MiR－15b Modulate Apoptosis and Angiogenesis in Myocardial Infarction［J］.Cell Physiol Biochem，2012，29：851.

［15］Bin He，Jian Xiao，An－Jing Ren，et al.Role of miR－1and miR－133ain myocardial ischemic postconditioning［J］.Journal of Biomedical Science，2011，18：22.