胰島素在糖尿病認(rèn)知障礙發(fā)病中的作用

李 梅，馬 蘭，李 靜，劉 鑫，丁海峰，夏珍珍

隨著人們生活方式的改變和老齡化的進(jìn)程，2型糖尿病和癡呆正在成為老年人群的重要公共衛(wèi)生問題，越來越多的證據(jù)表明，糖尿病是導(dǎo)致癡呆的高危因素［1－3］。糖尿病與認(rèn)知功能受損存在著密切聯(lián)系。其中包括胰島素生物作用的影響。

1 糖尿病與認(rèn)知損害的相關(guān)性

糖尿病是一種常見的代謝綜合征，其發(fā)生是由多種原因引起的胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足，造成人體對(duì)糖、蛋白質(zhì)、脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)的代謝障礙。根據(jù)發(fā)病原因，將其分為1型和2型，1型糖尿病是常染色體遺傳疾病，由于胰島細(xì)胞破壞而使胰島素生成減少，引起糖尿病。2型糖尿病主要是由于胰島素作用缺陷，分泌相對(duì)不足引發(fā)的代謝障礙。

糖尿病可導(dǎo)致腦血管改變，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使大腦在神經(jīng)結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)電生理等方面發(fā)生病理改變，引起認(rèn)知功能損害。糖尿病患者中有60%～70%存在輕、中度認(rèn)知功能障礙。主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力下降，記憶功能減退，理解、語言、判斷等方面受影響。也可伴有神情淡漠，反應(yīng)遲鈍，表情呆滯，嚴(yán)重者生活不能自理。而學(xué)習(xí)記憶障礙是糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的主要表現(xiàn)。其中1型糖尿病認(rèn)知功能損害主要在聯(lián)想記憶和學(xué)習(xí)技能、注意力方面，2型糖尿病主要在學(xué)習(xí)和記憶方面，可能存在記憶攝取過程的缺陷［4］。而輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是指?jìng)€(gè)體的社會(huì)職業(yè)或日常生活功能未受影響，是介于正常老化和早期癡呆之間的一種臨床狀態(tài)［5］。具有轉(zhuǎn)化為癡呆的高風(fēng)險(xiǎn)，許多縱向研究表明每年有10%～15%這類人會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆，其中絕大部分是Alzheimer?。ˋD）［6］。2011年美國國立老年研究所和AD協(xié)會(huì)推薦了AD新的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，將AD視為連續(xù)的疾病過程，包括輕度認(rèn)知功能障礙前期（pre－MCI）、輕度認(rèn)知障礙期（MCI）和癡呆期三個(gè)階段。其中T2DM是MCI和AD重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。因?yàn)锳D是不可逆轉(zhuǎn)的病程，T2DM和MCI作為AD的危險(xiǎn)因素及前期表現(xiàn)，成為人們研究的熱點(diǎn)及干預(yù)治療AD的關(guān)鍵機(jī)會(huì)。

2 胰島素在腦內(nèi)的生物作用方式

胰島素是人體的重要激素，在腦內(nèi)廣泛存在著胰島素和胰島素受體。腦內(nèi)胰島素主要由胰腺產(chǎn)生，少量由局部如海馬、額葉皮質(zhì)等外分泌［9］。胰島素可通過一定的機(jī)制穿過血腦屏障進(jìn)入大腦，由胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）催化失活［10］。有試驗(yàn)在外周血液內(nèi)注射胰島素之后，腦脊液中胰島素濃度上升。而胰島素受體主要集中在部分腦組織，包括海馬、下丘腦、嗅球和邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元中。胰島素受體的mRNA定位于神經(jīng)元胞體上，并密集在海馬CA1區(qū)的錐體細(xì)胞軸突、下丘腦腎上腺素能神經(jīng)元末端，并在下丘腦、海馬、嗅球及與認(rèn)知密切相關(guān)的皮層腦區(qū)有豐富表達(dá)［11］。胰島素與胰島素受體對(duì)學(xué)習(xí)和記憶等高級(jí)腦功能活動(dòng)有一定調(diào)節(jié)作用。

胰島素對(duì)中樞認(rèn)知的影響，目前大致有兩種觀點(diǎn)，一種認(rèn)為胰島素主要影響腦內(nèi)葡萄糖代謝，一種認(rèn)為胰島素是維持神經(jīng)存活的營養(yǎng)因子，對(duì)于胰島素受體密集分布的神經(jīng)元有支持和保護(hù)作用。

3 胰島素影響認(rèn)知的機(jī)制

3．1 胰島素及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常 在腦內(nèi)胰島素發(fā)揮神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和再攝取，改善學(xué)習(xí)和記憶能力。糖尿病時(shí)，當(dāng)胰島素缺乏、胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)異常、受體障礙或胰島素受體后信號(hào)通路發(fā)生異常時(shí)，均可引起包括MCI和AD中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)生。葡萄糖是大腦能量的主要來源，還是胰島素從神經(jīng)元囊泡釋放的必要條件。而胰島素－胰島素受體信號(hào)通路對(duì)維持正常的腦血流量、氧化代謝、維持正常的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體功能以及正常的細(xì)胞周期發(fā)揮作用，并影響著腦內(nèi)葡萄糖代謝。腦內(nèi)胰島素受體在海馬、下丘腦、嗅球及與認(rèn)知功能密切相關(guān)的皮層表達(dá)豐富［11］，而且能產(chǎn)生局部胰島素，如被破壞則造成嚴(yán)重的學(xué)習(xí)和記憶損傷。曾有試驗(yàn)向大鼠腦室內(nèi)注入小劑量鏈脲佐菌素（STZ），使胰島素受體脫敏，大鼠的學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知行為出現(xiàn)明顯缺陷，以及能力代謝、膜磷脂成分、膽堿能和兒茶酚胺能功能異常［12］。這些變化與 MCI和早期AD十分相似。由此可見，胰島素－胰島素受體信號(hào)通路與認(rèn)知功能密切相關(guān)。

3．2 胰島素對(duì)tau蛋白過度磷酸化以及β－淀粉樣蛋白沉積的影響

在癡呆的發(fā)生中，tau蛋白磷酸化和β－淀粉樣蛋白（Aβ）神經(jīng)毒性是2個(gè)重要的病理變化。而Tang等［13］的評(píng)價(jià)和Leow等［14］研究均提示，在MCI患者腦中也可找到同樣的病理改變。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)胰島素可以通過調(diào)節(jié)Aβ的釋放和清除而調(diào)節(jié)其水平［15］，有神經(jīng)毒性的Aβ增加，促進(jìn)老年斑形成和神經(jīng)元退行性變。同時(shí)Aβ可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到胰島素受體上，從而影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［16］，使神經(jīng)元處于能量“饑渴”狀態(tài)而使神經(jīng)元逐漸凋亡。曾有研究用胰島素處理海馬神經(jīng)元，通過激活胰島素傳導(dǎo)通路，使磷脂酰肌醇－3（PI－3）激酶活性提高，同時(shí)使胰島素降解酶 （IDE）水平上調(diào)，減少Aβ沉積，干預(yù)MCI及AD的發(fā)生。

在腦內(nèi)過度磷酸化的tau蛋白形成的各種沉積物，可引起神經(jīng)元損傷變性。而破壞胰島素受體酪氨酸激酶信號(hào)途徑，則可導(dǎo)致海馬中異常磷酸化的tau蛋白堆積［17］，糖原合成激酶－3β（GSK－3β）可使tau蛋白、糖原合成酶和丙酮酸脫氫酶磷酸化，而當(dāng)胰島素缺乏時(shí)，GSK－3β被激活，促進(jìn)tau蛋白的磷酸化，并使這兩種酶失活，影響能量代謝和乙酰膽堿合成。這些改變將促進(jìn)tau蛋白堆積及神經(jīng)纖維纏結(jié)等病理改變及神經(jīng)元凋亡［18］，而以上的病理改變均是導(dǎo)致MCI及AD認(rèn)知功能損害的主要機(jī)制。

3．3 胰島素與神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏

3．3．1 神經(jīng)營養(yǎng)因子 胰島素不僅參與能量代謝的調(diào)節(jié)，同時(shí)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞也是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF），長(zhǎng)時(shí)間嚴(yán)重不足可造成神經(jīng)元退行性變［19］，影響學(xué)習(xí)和記憶等方面的認(rèn)知功能。因神經(jīng)元的存活依賴神經(jīng)營養(yǎng)因子的支持和保護(hù)，胰島素作為重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在腦內(nèi)能促進(jìn)胚胎的神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)細(xì)胞的突觸形成，增大胞體面積、促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，還可促進(jìn)神經(jīng)功能的維持、結(jié)構(gòu)完整及損傷后再生。神經(jīng)營養(yǎng)因子還可以通過影響細(xì)胞內(nèi)多種激酶、蛋白酶及其他復(fù)雜的信息傳遞系統(tǒng)，在缺血、氧化應(yīng)激等情況下，抑制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程的發(fā)生。2型糖尿病時(shí)，阻斷性受體即低親和力的NGF受體濃度增高，使NGF的轉(zhuǎn)運(yùn)及作用受到影響，導(dǎo)致應(yīng)激性蛋白激酶對(duì)神經(jīng)絲的磷酸化發(fā)生異常，同時(shí)神經(jīng)營養(yǎng)因子功能發(fā)生下降，致使神經(jīng)元存活、修復(fù)及生長(zhǎng)發(fā)育受到明顯影響，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡和退行性變的發(fā)生。

3．3．2 胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF） 是一種具有胰島素樣作用的生長(zhǎng)因子，包括IGF－1和IGF－2兩種，有促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)和修復(fù)的作用。胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)通路具有調(diào)節(jié)血糖利用、新陳代謝及ATP合成、細(xì)胞所需內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)調(diào)整等作用［20］。二者與胰島素受體（insulin receptor，InsR）、IGF受體（IGFR1、IGF2）結(jié)合后，在維持神經(jīng)元正常的生理功能和形態(tài)［21］中發(fā)揮重要作用。2型糖尿病時(shí)，在能量代謝缺陷、胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)抑制時(shí)，氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和促炎細(xì)胞因子激活增加［22］。氧化應(yīng)激導(dǎo)致活性氧（ROS）和活性氮物種（RNS）增加，攻擊細(xì)胞成分和細(xì)胞器，造成神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能障礙，進(jìn)而造成神經(jīng)細(xì)胞喪失細(xì)胞膜功能、神經(jīng)細(xì)胞骨架破壞、突觸結(jié)構(gòu)神經(jīng)元的形態(tài)改變以及神經(jīng)細(xì)胞凋亡［23］。在胰島素不足的狀態(tài)下，線粒體功能發(fā)生障礙，使ATP生成減少、ROS產(chǎn)物增多和神經(jīng)細(xì)胞炎性因子釋放增加，造成細(xì)胞器功能不良，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡信號(hào)。同時(shí)，氧化應(yīng)激還可以引起Aβ產(chǎn)生增多，磷酸化tau蛋白增加［24，25］，進(jìn)一步加快 MCI和 AD的進(jìn)程。

3．4 胰島素對(duì)海馬突觸可塑性的影響 胰島素除了降糖和營養(yǎng)神經(jīng)元的雙重作用，還可提高海馬突觸可塑性。可通過調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元caspase－3、BAX∕BCL－2的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，從而延緩或抑制糖尿病認(rèn)知損害的發(fā)生［26］。而當(dāng)胰島素缺乏時(shí)，海馬突觸可塑性將受到影響。海馬等與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元及其軸突、突觸的形態(tài)和功能改變將影響學(xué)習(xí)記憶能力，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的發(fā)生。

曾有體外研究表明，在無胰島素、無血清培養(yǎng)時(shí)，略高于正常濃度的葡萄糖對(duì)神經(jīng)元有損傷作用，但存在神經(jīng)營養(yǎng)作用和神經(jīng) 保 護(hù) 作 用 的 APP（β－Amyloid precursor prolein）17 肽 或APP11肽時(shí)能防止神經(jīng)元損傷。在學(xué)習(xí)和記憶方面，胰島素可通過調(diào)節(jié)長(zhǎng)時(shí)程強(qiáng)化作用（LTP）而發(fā)揮功能。已證實(shí)胰島素還可以促進(jìn)N－甲基－D－天門冬氨酸（NMDA）受體在細(xì)胞膜的表達(dá)，而LTP通過激活NMDA受體被誘導(dǎo)。NMDA受體還可以增加神經(jīng)元Ca2＋內(nèi)流，增加α鈣調(diào)節(jié)蛋白激酶和其他鈣依賴性酶，加強(qiáng)神經(jīng)元之間的突觸聯(lián)系［27］。而胰島素通過對(duì)NMDA受體途徑的影響，誘導(dǎo)LTP，加強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶功能。

4 結(jié) 語

胰島素作用障礙與糖尿病認(rèn)知功能損害的關(guān)系是顯而易見的。對(duì)于糖尿病患者，由于胰島素諸多作用的減弱，必將會(huì)導(dǎo)致大腦認(rèn)知功能受損［28］。已有研究表明，盡早使用胰島素進(jìn)行干預(yù)可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)發(fā)生障礙和學(xué)習(xí)記憶異常，這將有利于防治認(rèn)知損害的發(fā)生［29］。早期使用胰島素還可使糖尿病引起的皮層超微結(jié)構(gòu)改變恢復(fù)正常，對(duì)糖尿病引起的中樞神經(jīng)病變有防治作用。

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