視網(wǎng)膜血管瘤樣增生治療進(jìn)展

薛瑩 張勇進(jìn)

視網(wǎng)膜血管瘤樣增生(retinal angiomatous proliferation，RAP)是滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)的一種新形式，由 Hartnett等［1］于1992 年首先描述，Yannuzzi等［2］于2001年予以命名。其組織學(xué)特征為:新生血管膜(neovascular membranes)起源于黃斑旁視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管，在網(wǎng)膜下空間延伸;疾病晚期階段伴發(fā)脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularlzation，CNV)，隱匿性居多［2］。相較于其他類型的滲出性AMD，視網(wǎng)膜-脈絡(luò)膜血管吻合(retinalehoroidal anastomosis，RCA)出現(xiàn)較早，盤變前期即可出現(xiàn)［1］。其發(fā)生多伴有多灶性點(diǎn)片狀視網(wǎng)膜內(nèi)出血、視網(wǎng)膜內(nèi)水腫及出血性色素上皮脫離(pigment epithelial detachment，PED)。RAP多發(fā)生于女性，比例大于2∶1，確診年齡較高(平均80歲)，大多見于白種人［2］。RAP占新診斷滲出性AMD的12% ～15%，是一種侵襲性的雙眼性疾?。?］。初診時(shí)為單眼的患者，一般100%于3年內(nèi)發(fā)展為雙眼［3］。吲哚青綠造影(indocyanine green fluorescence angiography，ICGA)造影有助于RAP的診斷，典型表現(xiàn)為:造影中晚期視網(wǎng)膜內(nèi)局灶性強(qiáng)熒光，即所謂的“熱點(diǎn)”，滲出脫離區(qū)域則始終表現(xiàn)為弱熒光［4］。

未經(jīng)治療的RAP預(yù)后較差，大多于3～12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)顯著的視力下降(下降大于6行);同時(shí)，纖維瘢痕的發(fā)生比例較高(62%)。與典型的CNV不同，RAP對多種治療反應(yīng)較差，治療后發(fā)生地圖樣萎縮的比例較高［5］，預(yù)后多不理想。近年來，相關(guān)學(xué)者針對RAP的治療進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)研究，現(xiàn)綜述如下。

1 常規(guī)治療方法

1.1 激光光凝治療 激光治療的原理是:在熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)和ICGA的引導(dǎo)下，對病灶區(qū)進(jìn)行光凝，熱封閉新生的異常血管。因此，對視網(wǎng)膜內(nèi)病變施以較強(qiáng)的光凝可能是控制無PED的1期和早2期RAP滲出的途徑［6］。然而，由于RAP的病灶大多位于中心凹旁，直接激光光凝可能會(huì)導(dǎo)致永久性中心暗點(diǎn)的出現(xiàn)。同時(shí)，有研究指出，RCA的存在是直接激光光凝預(yù)后差的征兆［1，7］，特別是那些伴有PED的患眼。在疾病晚期，直接激光閉合RAP十分困難，這可能是由于RCA使新生血管的血流量更大造成的。

因此，對于距離中心凹較遠(yuǎn)的不伴有PED的早期RAP(1期、早2期)患者，可以在嚴(yán)格遵循造影(FFA、ICGA)的指導(dǎo)下，謹(jǐn)慎選擇直接激光光凝治療，封閉異常血管組織。

1.2 經(jīng)瞳孔溫?zé)嶂委?經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?transpupillary thermotherapy，TTT)是將連續(xù)發(fā)射的810 nm紅外激光經(jīng)透明的眼屈光間質(zhì)，加上低溫(45°～60℃)、大光斑、60 s的長照射作用于視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜病灶上，使新生血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性損傷，破壞新生血管組織，最終導(dǎo)致異常血管封閉。治療時(shí)，首先產(chǎn)生反應(yīng)的是新生血管，然后才是一些正常的血管，因而對操作者有較高的要求。研究顯示，TTT在治療隱匿新CNV時(shí)，具有一定療效［7］，中期視力穩(wěn)定，但遠(yuǎn)期下降和復(fù)發(fā)依然存在［8］。由于RAP晚期伴發(fā)的CNV大多為隱匿性CNV，同時(shí)，TTT溫度升高較為溫和，對鄰近組織損傷較小，相較于直接激光光凝，可能更加適用于接近中心凹的病灶。然而，有學(xué)者［9］報(bào)道，TTT在減輕CNV導(dǎo)致滲出的同時(shí)，于病灶區(qū)治療后迅速生成盤狀瘢痕的比例較高。因此，對于處于疾病早期的RAP患者，TTT能夠中期穩(wěn)定視力，促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)、下積液吸收，但晚期可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)。對于伴有PED的患者，TTT治療后可能迅速發(fā)生盤狀瘢痕并有可能在治療中發(fā)生急性視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)撕裂，不推薦作為首選。

1.3 手術(shù)治療 隨著顯微手術(shù)的技術(shù)進(jìn)展，為滲出性AMD的治療提供了新的方法。目前比較常用治療RAP的術(shù)式為滋養(yǎng)血管(動(dòng)脈與靜脈)切除術(shù)，通過截?cái)喈惓Ｑ芙M織的滋養(yǎng)與引流血管，間接關(guān)閉RAP病灶。研究［10］顯示，由于1期病灶滋養(yǎng)血管較為隱匿，增加了手術(shù)難度，3期病灶部分已經(jīng)形成盤狀瘢痕或RCA，高血流量和血管深度可能使手術(shù)無效，故2期患者較為理想。術(shù)后患者中期視力有所提高，視網(wǎng)膜內(nèi)、下積液吸收，中心凹厚度下降，取得了一定的療效。同時(shí)，亦有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)，舊病灶消失的同時(shí)出現(xiàn)新發(fā)病灶，這可能是由于血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的持續(xù)存在導(dǎo)致的［11］。

因此，一般認(rèn)為，手術(shù)治療適用于2期RAP患者，治療早中期視力有所改善，晚期可能復(fù)發(fā)，建議聯(lián)合治療控制復(fù)發(fā)。

1.4 球筋膜囊下注射曲安奈德 皮質(zhì)類固醇類藥物主要通過降解細(xì)胞間質(zhì)，從而抑制新生血管形成［12］。曲安奈德是一種人工合成的長效腎上腺皮質(zhì)激素，主要抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的移行及血管形成。球筋膜囊下注射曲安奈德具有較好的滲透性，能夠達(dá)到一定的局部藥物濃度，同時(shí)還有助于減少玻璃體腔內(nèi)注射藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥(如眼內(nèi)炎等)。在隱匿性CNV的治療中，球筋膜下注射曲安奈德可于短期內(nèi)維持視力穩(wěn)定，具有一定的療效［13］。研究顯示，對于RAP，該種治療效果不如隱匿性CNV，隨訪10～11個(gè)月，只有26%的患者視力維持穩(wěn)定，84%的患者視力下降3行或3行以上。同時(shí)，尚且有部分患者(15%)出現(xiàn)眼內(nèi)壓升高［14］，故不推薦。

1.5 光動(dòng)力治療 光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)于1995年首次應(yīng)用于眼科，它是從靜脈泵入一種特殊的光敏劑verteporfin，然后利用689 nm波長的激光照射病灶區(qū)域。由于光敏藥物選擇性在新生血管部位蓄積，在激光照射下，光敏藥物被激活發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，釋放出大量的自由基和活性氧物質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和新生血管閉塞。由于不產(chǎn)熱，故而不會(huì)損傷鄰近的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜組織，一定程度上保留了患者的中心視力［15］，克服了光凝治療在這方面的缺點(diǎn)。研究顯示，單純PDT對于疾病早期的小病灶RAP或僅伴有小范圍PED的RAP患者，可能具有一定的效果［16］，治療后RAP病灶減小甚至消失，PED部分吸收;而當(dāng)PED范圍大于50%病灶范圍時(shí)，治療效果差，有可能加劇大病灶的自然病程，大多數(shù)眼形成擴(kuò)大的盤狀瘢痕或發(fā)生RPE撕裂［16］。對于治療后患者視力的遠(yuǎn)期改善，單純PDT可能沒有明顯效果［17］。同時(shí)，因?yàn)镽CA形成導(dǎo)致的高血流量，易于沖破缺少纖維化的凝塊，導(dǎo)致較高的復(fù)發(fā)可能［16］。

因此，單純的PDT對RAP患者，在疾病早期(1、2期)階段可能有一定的療效，但有較高的中遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)可能;對于疾病晚期或是伴有較大PED的病灶，單純PDT治療效果差，形成大的盤狀瘢痕和發(fā)生RPE撕裂的可能性高。故雖然部分學(xué)者報(bào)道該種治療可能可以穩(wěn)定視力，但對于進(jìn)展期的RAP患者，推薦PDT聯(lián)合其他治療。

2 治療進(jìn)展

2.1 玻璃體腔內(nèi)注射抗新生血管藥物 眼內(nèi)異常血管增生是滲出型AMD發(fā)生和發(fā)展的主要原因之一，也是AMD患者視功能受損的最主要原因。目前，應(yīng)用于臨床的抗新生血管藥物有抗血管生成藥物和糖皮質(zhì)激素類藥物，尤其是抗新生血管生成藥物更是近年來研究的熱點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，單一使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療RAP效果差［2］。臨床上常用的抗VEGF類藥物有哌加他尼鈉(pegaptanib sodium)、貝伐單抗(bevacizumab)、蘭尼單抗(ranibizumab)等。對于PDT、玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德等治療效果不佳的新生血管性AMD患者，采用玻璃體腔內(nèi)注射抗-VEGF藥物后，可以取得較好的療效［18］。研究顯示，玻璃體腔內(nèi)注射抗-VEGF類藥物單一治療RAP可以穩(wěn)定甚至改善視力［19-21］，促進(jìn)視網(wǎng)膜水腫消退［20，22-23］，部分 PED 吸收［20，22］，中心凹厚度下降［21，23］，造影顯示病灶減小甚至消失［24］。對于 3期患者，雖然中心凹厚度有所下降，但是視力未有明顯改善［25］。對于PED范圍較大的患者，單一使用玻璃體腔內(nèi)注射抗-VEGF治療可能效果不佳［22，25-26］。同時(shí)，部分患者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的副反應(yīng):眼壓升高、白內(nèi)障生成、RPE撕裂等［26］。

因此，玻璃體腔內(nèi)注射抗-VEGF類藥物在治療早期有助于改善視力，促進(jìn)RAP病灶的吸收，視網(wǎng)膜下、內(nèi)水腫消退，大多數(shù)患者中心凹厚度較治療前明顯下降。中遠(yuǎn)期部分患者出現(xiàn)功能下降和復(fù)發(fā)，可能需要多次注射。對于疾病晚期的病灶，單一注射治療對視網(wǎng)膜功能改善不明顯。在伴有較明顯PED的患者，治療效果差，存在較多較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.2 聯(lián)合治療 由于RAP病灶大多伴有明顯的視網(wǎng)膜內(nèi)水腫、出血性PED，RCA出現(xiàn)較典型的CNV要早，因而多種單一治療效果可能不佳。近年來，研究熱點(diǎn)多集中在聯(lián)合治療，主要包括PDT聯(lián)合激素類藥物注射及PDT聯(lián)合抗-VEGF類藥物注射。

2.2.1 PDT聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德 皮質(zhì)類固醇類藥物通過降解細(xì)胞間質(zhì)抑制新生血管形成，曲安奈德玻璃體腔內(nèi)注射，無論是實(shí)驗(yàn)還是臨床［27］，都可以抑制新生血管的發(fā)生，但是只為短期;而PDT通過激光誘導(dǎo)光敏劑發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，選擇性破壞病灶區(qū)的新生血管，在PDT治療后大約1周，來源于新生血管和RPE［27］的VEGF濃度升高。目前，大部分學(xué)者選擇PDT治療后玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德。研究顯示，聯(lián)合治療有助于穩(wěn)定甚至提高視力，促進(jìn)病灶及滲漏吸收，部分患者PED吸收，中心凹厚度明顯下降［28-30］，造影顯示RAP的滋養(yǎng)血管消失，恢復(fù)正常血管弓解剖結(jié)構(gòu)［30］。但治療后仍存在一定的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)比例［29］，需要多次重復(fù)治療。部分患者在隨訪后期(9個(gè)月時(shí))出現(xiàn)眼壓持續(xù)性升高［29］。

因此，曲安奈德可以在PDT后早期減輕炎癥反應(yīng)和減少VEGF表達(dá)［28］。與PDT或玻璃體腔內(nèi)注射藥物的單一治療相比，PDT聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德同樣能夠改善視網(wǎng)膜水腫滲出的情況，促進(jìn)病灶吸收，而視力的預(yù)后優(yōu)于單一治療［28］，同時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥(大于1 PD的視網(wǎng)膜下/RPE下出血、RPE撕裂和嚴(yán)重的纖維化等)的比例明顯下降，所需要的總治療次數(shù)也有所下降［28］。但同時(shí)，亦有學(xué)者認(rèn)為，這一治療措施可能會(huì)在因?yàn)閺?fù)發(fā)而需要多次治療的患者中，導(dǎo)致明顯的RPE和脈絡(luò)膜毛管層萎縮［31］。

2.2.2 PDT聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF類藥物 PDT本身將引起VEGF上調(diào)，因而PDT聯(lián)合抗VEGF藥物治療可以抑制PDT源性VEGF的產(chǎn)生。玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗在短期隨訪中并不能完全消退滋養(yǎng)血管［21］。隨著病程的進(jìn)展，新生血管增多，逐步形成RCA，血流動(dòng)力學(xué)的改變使單一注射貝伐單抗可能需要多次才能改變RAP的解剖學(xué)病灶［2］。目前，大部分學(xué)者選擇PDT前注射抗VEGF藥物。研究顯示，這種治療方法可以迅速穩(wěn)定和改善視力，消退水腫滲出，促進(jìn)病灶吸收［32］，并減輕PDT后可能引起的視網(wǎng)膜水腫和維替泊芬滲漏。同時(shí)，嚴(yán)重的并發(fā)癥，如RPE撕裂亦較少發(fā)生［33］。對于伴有嚴(yán)重PED的RAP患者，PDT聯(lián)合抗VEGF治療可以有效控制病情，促進(jìn)PED吸收，穩(wěn)定視力，而威脅視力的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生較少［34］。在部分患者，RAP病灶吸收消退的同時(shí)，出現(xiàn)了治療后造影顯示弱熒光區(qū)域增大，這可能是由于聯(lián)合治療加重了脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的光化學(xué)損傷導(dǎo)致毛細(xì)血管網(wǎng)缺血引起的。

因此，相較于PDT聯(lián)合曲安奈德療法在穩(wěn)定視力、改善水腫的同時(shí)，有較高的導(dǎo)致眼壓升高、白內(nèi)障生成的比例，PDT聯(lián)合抗VEGF治療更加傾向于改善視網(wǎng)膜的功能［35］，部分患者視力改善更優(yōu)于PDT聯(lián)合曲安奈德治療，持續(xù)的時(shí)間更長［32，34］。同時(shí)少見并發(fā)癥，所需治療次數(shù)也較前一種為少，是一種十分有前景的治療方式。

總之，新生血管性AMD的發(fā)病率在逐年升高，作為其中的一種特殊類型，RAP無論是在自然病程還是治療反應(yīng)上都與典型的CNV有所不同。聯(lián)合其他學(xué)科廣泛深入研究RAP的發(fā)病機(jī)制，完善各項(xiàng)早期檢查，開辟和聯(lián)合特異性強(qiáng)、療效好、不良反應(yīng)少的新治療途徑，力爭在RAP引起嚴(yán)重視力損害前得到早期診斷和及時(shí)有效的治療，將視功能受損降低到最低程度，是未來研究的方向。

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