急性腎損傷的尿生物標(biāo)記物研究進(jìn)展

趙建輝 何紅權(quán)

●綜 述

急性腎損傷的尿生物標(biāo)記物研究進(jìn)展

趙建輝 何紅權(quán)

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）的概念進(jìn)行了廣泛而深入的論證。急性、相對(duì)輕度的腎臟損傷或腎功能受損（表現(xiàn)為尿量與血液生化指標(biāo)的改變），常提示臨床預(yù)后不良。因此，國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)腎臟病基金會(huì)及急診醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)組成的專(zhuān)家組于2005年將ARF更名為急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。AKI的發(fā)展，特別是在重癥監(jiān)護(hù)病房的環(huán)境中，與不斷增加的發(fā)病率、病死率和住院費(fèi)用有關(guān)。及時(shí)診斷和危險(xiǎn)分層對(duì)指導(dǎo)治療和預(yù)防疾病進(jìn)展是必要的，但目前可用的診斷工具大部分對(duì)AKI的早期診斷不敏感。近年來(lái)，人們將更多的目光投向尿生物標(biāo)記物的研究，其對(duì)腎臟疾病的診斷特異性強(qiáng)，又屬于非侵入性檢查，因此受到越來(lái)越多研究的重視。許多尿液中的蛋白質(zhì)被研究可能是AKI的早期標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（Cys C）、白介素18（IL-18）和腎損傷分子1（KIM-1）已經(jīng)很有前景。本文就AKI的尿液生物標(biāo)記物綜述如下。

1 AKI的定義

AKI是指各種原因引起腎臟功能損害，在短時(shí)間內(nèi)引起氮質(zhì)代謝產(chǎn)物積聚，水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)及全身并發(fā)癥，是一種嚴(yán)重的臨床綜合征。2002年急性透析質(zhì)量倡議組（ADQI）制定RIFLE分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將其分為風(fēng)險(xiǎn)期、損傷期、衰竭期、丟失期和終末期腎病。但這一分期標(biāo)準(zhǔn)存在一定局限性，如診斷的靈敏度和特異度不高，未考慮年齡、性別、種族等因素。2005年急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（AKIN）制定了新的共識(shí)。AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為腎功能在48h內(nèi)突然減退，表現(xiàn)為血肌酐升高（絕對(duì)值≥26.4μmol/L或血肌酐比基礎(chǔ)值升高＞50%）或尿量減少＜0.5ml/（kg·h），時(shí)間超過(guò)6h。該共識(shí)仍使用分層診斷標(biāo)準(zhǔn)但僅保留前3個(gè)急性病變期，且對(duì)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)作了調(diào)整，其規(guī)定診斷的時(shí)間窗為48h，強(qiáng)調(diào)了血肌酐的動(dòng)態(tài)變化，為臨床的早期干預(yù)提供了可行性。2012年全球腎臟病改善預(yù)后工作組（KDIGO）AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)融合了先前的ADQI-RIFLE標(biāo)準(zhǔn)和AKIN-AKI標(biāo)準(zhǔn)的各自?xún)?yōu)點(diǎn)。符合以下情況之一者即可被診斷AKI：（1）48h內(nèi)血肌酐升高超過(guò)26.5μmol/L；（2）血肌酐升高超過(guò)基礎(chǔ)1.5倍（確認(rèn)或推測(cè)在7d內(nèi)發(fā)生）；（3）尿量＜0.5ml/（kg· h），且持續(xù)6h以上。注意單用尿量改變作為判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需除外尿路梗阻及其它原因?qū)е碌哪蛄繙p少。

2 AKI早期診斷的尿生物標(biāo)記物

雖然對(duì)AKI的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)有了很大提高，治療方法有了很大進(jìn)步，但AKI的發(fā)生率和病死率仍然較高，是重癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AKI的早期診斷有利于預(yù)后的改善，但臨床常用的診斷指標(biāo)往往滯后于AKI的發(fā)生，導(dǎo)致早期診斷困難，阻礙了AKI臨床研究和治療進(jìn)展[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn)，許多新的生物標(biāo)記物可用于早期診斷AKI及評(píng)估預(yù)后，并且優(yōu)于傳統(tǒng)診斷指標(biāo)[3-6]。NGAL、IL-18、KIM-1、Cys C是目前最受關(guān)注的幾種標(biāo)記物，對(duì)AKI早期診斷及預(yù)后有確切的預(yù)測(cè)能力。在所有生物標(biāo)記物中，NGAL是最有前途的AKI標(biāo)志物，其預(yù)測(cè)腎功能衰竭遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于血清肌酐[7]。通過(guò)測(cè)定尿NGAL，可以極早期發(fā)現(xiàn)AKI，給予及時(shí)有效的治療，終止進(jìn)一步發(fā)展為AKI或限制AKI的嚴(yán)重程度，并由此減少腎臟替代治療（RRT）率、住院天數(shù)和（或）病死率風(fēng)險(xiǎn)。NGAL檢測(cè)將成為危重病急救醫(yī)學(xué)、兒科和手術(shù)治療中的一個(gè)極為重要的診斷工具[8]。Torregrosa等[9]的研究表明，在接受心臟手術(shù)和冠狀動(dòng)脈造影的急性冠脈綜合征或心臟衰竭患者中，尿NGAL是AKI的早期標(biāo)志物，比Cys C或IL-18具有較高的預(yù)測(cè)值，尿NGAL增加是心臟手術(shù)后急性腎損傷的早期征兆[10]。Shavit等[11]的研究數(shù)據(jù)顯示，在一般的外科手術(shù)人群中，NGAL可作為術(shù)后感染有效的早期生物標(biāo)記物，但由于慢性腎臟病和糖尿病的存在升高了NGAL的水平，可能影響其預(yù)測(cè)值。一項(xiàng)前瞻性、多中心隊(duì)列研究顯示，尿IL-18和尿NGAL，但不是血漿NGAL，與接受心臟手術(shù)的兒童后續(xù)的AKI和不良預(yù)后相關(guān)[12]。

在衡量生物標(biāo)記物對(duì)AKI早期診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值時(shí)，也需要綜合考慮其他一些影響因素。Endre等[13]對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房的529例患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性觀察研究，評(píng)估γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（AP）、NGAL、Cys C、KIM-1、IL-18對(duì)腎損傷的診斷和預(yù)測(cè)性能。使用ROC曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）對(duì)急性腎損傷、透析或死亡的診斷和預(yù)測(cè)進(jìn)行比較，并依據(jù)基線(xiàn)腎功能（估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率，eGFR）、腎損傷的持續(xù)時(shí)間對(duì)患者進(jìn)行分層后重新評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者中沒(méi)有任何一個(gè)生物標(biāo)記物診斷或預(yù)測(cè)AKI的AUC在0.7以上，NGAL、Cys C和IL-18能預(yù)測(cè)透析（AUC在0.7以上），KIM-1以外的所有生物標(biāo)記物能夠預(yù)測(cè)7d內(nèi)的死亡（AUC為0.61～0.69）。依據(jù)eGFR、腎損傷持續(xù)時(shí)間或兩者進(jìn)行分層后，生物標(biāo)記物的的預(yù)測(cè)性能得到了改進(jìn)。當(dāng)eGFR＜60ml/（min·1.73m2），Cys C、KIM-1的AUC在損傷后6h內(nèi)分別為0.69和0.73，在12～36h，Cys C（0.88）、NGAL（0.85）和IL-18（0.94）也有相似表現(xiàn)。當(dāng)eGFR＞60ml/（min·1.73m2），GGT、Cys C、NGAL在損傷后6h內(nèi)AUC達(dá)到最高（0.73、0.68、0.68）；在損傷后6～12h，AP以外的所有生物標(biāo)記物AUC在0.68～0.78；12h以后，NGAL（0.71）和KIM-1（0.66）表現(xiàn)是最好的。因此，評(píng)估生物標(biāo)記物診斷AKI的性能時(shí)，應(yīng)把基線(xiàn)的腎功能和損傷的持續(xù)時(shí)間考慮在內(nèi)。Ralib等[14]比較了生物標(biāo)記物的3種定量方法的診斷和預(yù)后價(jià)值：生物標(biāo)記物的絕對(duì)濃度，尿肌酐標(biāo)準(zhǔn)化后的濃度及標(biāo)志物的排泄率。結(jié)果顯示尿生物標(biāo)記物的標(biāo)準(zhǔn)化濃度提高了早期AKI和臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)，但對(duì)已經(jīng)確定AKI診斷的患者沒(méi)有任何優(yōu)勢(shì)。

3 不同病因中的尿生物標(biāo)記物

3.1 肝臟移植 NGAL是一種新型、敏感和特異的生物標(biāo)記物，在腎臟損傷后迅速釋放。在多種臨床情況中均可預(yù)測(cè)AKI。Wagener等[15]研究收集92例肝臟移植患者的尿液（18例活體親屬和74例死者），在手術(shù)前、肝移植再灌注后0、3、18和24h后分別用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定NGAL，通過(guò)計(jì)算尿NGAL/CRE校正尿NGAL濃度。AKI的定義為RIFLE階段腎臟疾病的Risk標(biāo)準(zhǔn)（血清肌酐值增加＞50%）。結(jié)果顯示手術(shù)前尿NGAL/CRE比值較低，再灌注后立即增加，3h達(dá)到頂峰，18h和24h仍持續(xù)升高。再灌注后3、18h后發(fā)生AKI的患者，尿NGAL/ CRE更高。尿NGAL/CRE預(yù)測(cè)AKI的AUC，再灌注后3h為0.800，18h為0.636。因此認(rèn)為NGAL/CRE能夠預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后3、18h發(fā)生的AKI，并具有良好的辨別力。酈憶等[16]的研究結(jié)果也顯示，尿NGAL在肝移植術(shù)后早期AKI的診斷上表現(xiàn)出較高的靈敏度和特異度，也許能作為肝移植術(shù)后AKI早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。

3.2 造影劑相關(guān)性腎損害 一項(xiàng)前瞻性、非盲、隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)顯示尿NGAL明顯升高的患者將受益于早期臨床干預(yù)，并且尿NGAL值升高明顯的患者，造影劑相關(guān)性腎損害（CIN）的發(fā)生率也在較高[17]。

3.3 心臟病手術(shù) AKI通常發(fā)生在小兒心臟病手術(shù)后，并引起不良后果。Parikh等[18]進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性、多中心、隊(duì)列研究，結(jié)果顯示術(shù)后尿IL-18和尿NGAL與嚴(yán)重AKI強(qiáng)烈相關(guān)，多變量調(diào)整后，尿IL-18和NGAL水平最高的1/5 AKI患者分別是最低的1/5患者的6.9和4.1倍。高水平的IL-18、NGAL與較長(zhǎng)的住院時(shí)間，較長(zhǎng)的ICU住院時(shí)間以及機(jī)械通氣時(shí)間有關(guān)。另有研究顯示，心臟手術(shù)后AKI患者術(shù)后入住重癥監(jiān)護(hù)病房即刻的尿NGAL水平顯著升高，對(duì)診斷AKI具有較高的準(zhǔn)確性，其診斷AKI的時(shí)間早于血肌酐，尿NGAL可作為成人心臟術(shù)后AKI的早期診斷標(biāo)志物[19]。

3.4 重癥監(jiān)護(hù)病房 Siew等[20]前瞻性評(píng)估研究在患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房24h內(nèi)，尿IL-18預(yù)測(cè)AKI、死亡和急性透析的能力。結(jié)果451例患者中，86例在進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房48h內(nèi)發(fā)生AKI，尿IL-18中位數(shù)為426pg/ mg，未發(fā)生AKI的的患者為248pg/mg。尿IL-18在24h內(nèi)預(yù)測(cè)后續(xù)AKI的ROC面積為0.62，對(duì)于eGFR在75ml/（min·1.73m2）以上的患者，ROC曲線(xiàn)下面積會(huì)小幅提高到0.67。IL-18中位數(shù)最高的是入院時(shí)發(fā)生敗血癥的患者，為508pg/mg，這些患者在入住重癥監(jiān)護(hù)病房28d內(nèi)接受急性透析時(shí)的中位數(shù)為571pg/mg,臨近死亡時(shí)為532pg/mg，顯示尿IL-18可以獨(dú)立預(yù)測(cè)入住重癥監(jiān)護(hù)病房28d內(nèi)發(fā)生急診透析和死亡的復(fù)合結(jié)果。石海鵬等[21]研究發(fā)現(xiàn)，隨著尿KIM-1濃度的升高，患者重癥監(jiān)護(hù)病房的住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)，機(jī)械通氣的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間明顯增加，表明尿KIM-1濃度的升高和多臟器功能不全發(fā)生率的增加密切相關(guān)，尿KIM-1濃度的升高反映了重癥監(jiān)護(hù)病房患者腎臟的進(jìn)行性損傷，芪參活血顆?？煽s短腎功能恢復(fù)時(shí)間，縮短機(jī)械通氣時(shí)間及血管活性藥物使用時(shí)間，但在改善AKI預(yù)后方面，并未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)[22]。

3.5 腎移植 Szeto等[23]研究了63例因腎功能逐步惡化需要移植活檢的腎移植患者，研究表明對(duì)腎移植患者，如果不考慮腎臟病理，尿KIM-1的表達(dá)提供了有關(guān)腎功能衰退發(fā)生率的預(yù)后信息。

3.6 腎毒性 Ferreira等[24]的研究顯示尿再生胰島細(xì)胞源性蛋白IIIβ和凝溶膠蛋白均能夠區(qū)別由順鉑或慶大霉素引起的腎毒性，在由順鉑引起的腎毒性患者中,這兩種標(biāo)志物均未發(fā)現(xiàn)升高。

3.7 鑒別診斷 Singer等[25]研究顯示尿NGAL水平可有效區(qū)分腎性和腎前性AKI，AUC為0.87。NGAL水平超過(guò)104mug/L提示腎性AKI（似然比為5.97），而NGAL水平＜47mug/L可以排除腎性AKI（似然比為0.2）。Heller等[26]研究顯示尿鈣衛(wèi)蛋白對(duì)AKI的鑒別診斷的準(zhǔn)確度是很高的，腎性AKI與腎前性AKI比較，鈣衛(wèi)蛋白濃度顯著增加，大約高出腎前性AKI60倍，ROC曲線(xiàn)下面積為0.97，提示在預(yù)測(cè)腎性AKI方面有很高的準(zhǔn)確度。

4 展望

由于疾病的特殊性，AKI需要準(zhǔn)確和快速地作出診斷，以期早期干預(yù)、改善患者預(yù)后。雖然許多生物標(biāo)記物在早期快速診斷中有很大的應(yīng)用前景，但其病理生理機(jī)制及不同的病因?qū)W機(jī)制導(dǎo)致每種生物標(biāo)記物在不同病因中的靈敏度和特異度不盡相同。近期,生物標(biāo)記物組概念的引入在較大程度上校正偏差，統(tǒng)一特異度和靈敏度，提高診斷準(zhǔn)確率。一個(gè)多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示尿NGAL和KIM-1聯(lián)合可預(yù)測(cè)透析開(kāi)始時(shí)間或住院期間死亡的復(fù)合終點(diǎn)，與傳統(tǒng)的評(píng)估比較，兩者都提高了凈風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)[27]，聯(lián)合應(yīng)用尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、NGAL可在心臟術(shù)后比血肌酐更早診斷AKI[28]。迄今為止,AKI生物標(biāo)記物研究中存在的主要問(wèn)題在于現(xiàn)有的研究大多是單中心的研究，包括數(shù)量有限的患者，使用冷凍樣品，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)。但作為臨床敏感且無(wú)創(chuàng)傷性的檢測(cè)，AKI的尿液生物標(biāo)記物大有前景。目前許多臨床醫(yī)療中心正在積極進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，以便積累相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，盡早應(yīng)用于臨床。

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2013-05-02）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

312500 新昌縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科

趙建輝，Email:zhaojianhui_2008@sina.com