氬氦刀低溫冷凍治療前列腺癌：26例報(bào)告

李 琿, 胡文勇, 畢泗成, 孫曉俊, 靖萬林, 張 訊, 崔 亮, 李景敏

（北京大學(xué)民航臨床醫(yī)學(xué)院 民航總醫(yī)院泌尿外科, 北京 100123）

前列腺癌是老年男性泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。前列腺癌在西方發(fā)達(dá)國家發(fā)病率較高，在我國發(fā)病率較低。但近幾年我國前列腺癌的發(fā)病率也有明顯上升，多數(shù)患者初診時(shí)已為晚期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。我院自1990至2012年采用經(jīng)會(huì)陰冷凍、冷凍后口服氟他胺（Flutamide）和皮下注射諾雷德治療晚期前列腺癌26例，效果滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 臨床資料

本組26例前列腺癌患者，平均年齡73.2（65～89）歲。患者均經(jīng)直腸指診、前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）、穿刺活檢確診。其中腺癌23例、鱗癌2例、低分化癌1例。病理分期（Jewett分期法）：B1期5例，B2期16例，C1期3例，C2期1例，D2期1例。術(shù)前患者PSA均＞4ng/ml，有21例＞10ng/ml，同位素骨掃描（emission computed tomography，ECT）檢查，18例提示有骨轉(zhuǎn)移，6例有明顯骨痛或局部疼痛。本組患者均有排尿困難、尿頻、夜尿增多、排尿延遲、尿渚留等癥狀。10例曾發(fā)生急性尿渚留，7例曾有肉眼血尿，3例有尿失禁。術(shù)前均進(jìn)行尿細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)。最大尿流率（maximum flow rate，MFR）平均為10～20ml/s。

1.2 儀器與設(shè)備

采用美國ENDOCARE公司（Cryocare Surgical System CS全能型）冷凍手術(shù)系統(tǒng)（簡稱氬氦刀），高壓冷媒氬氣壓力為6000PSI，高壓熱媒氦氣壓力為2500PSI，穿刺針為18GPTC針，擴(kuò)張管/鞘為COCO公司8F、11F產(chǎn)品，超聲儀器型號(hào)：丹麥醫(yī)學(xué)公司B&K Medical 2102 hawk彩色多譜勒成像儀，雙平面直腸超聲探頭頻率為5～10MHz。

1.3 治療方法

采用腰麻或連續(xù)硬膜外麻醉，患者取截石位，消毒后插入三腔氣囊導(dǎo)尿管，經(jīng)直腸超聲雙平面探頭掃描顯示前列腺、膀胱三角區(qū)、精囊腺及尿道，根據(jù)前列腺大小及腫瘤分布情況設(shè)計(jì)、選擇前列腺穿刺靶點(diǎn)及會(huì)陰皮膚穿刺點(diǎn)并標(biāo)記。通常選擇2mm冷刀3～4把，尿道兩側(cè)左右葉合理排列。遵循原則：冷刀距前列腺邊緣的距離＜1cm、任何部位的冷刀距尿道＞0.8cm、冷刀間距＜1.8cm[1]，同時(shí)經(jīng)肛門直腸置入F14兩腔導(dǎo)尿管和直徑1cm肛管。冷凍開始后，用40℃～42℃生理鹽水持續(xù)灌注，以避免低溫冷凍時(shí)對尿道、直腸及膀胱頸部黏膜及肌層的損傷。根據(jù)前列腺大小以及腫瘤分部選擇2或3mm冷凍刀2～4支，在超聲引導(dǎo)下，將冷凍刀（針）逐漸推進(jìn)至擬冷凍的前列腺癌中心位置，部分病例在冷凍時(shí)前列腺周圍約1cm處放置2～4支溫差電偶，以觀察冷凍時(shí)溫差變化。冷凍開始時(shí)，冷媒（氬氣）通過空心低溫刀（針）輸入。隨著溫度的下降，刀頭會(huì)形成一個(gè)冰球，通過超聲儀屏幕觀察冰球大小形狀。直徑3mm刀頭可在3min內(nèi)達(dá)－175℃，2mm刀頭可達(dá)－145℃。溫度越低，冰球越大，當(dāng)冰球達(dá)到前列腺被膜或超過前列腺被膜時(shí)，停止冷媒輸送，冷凍時(shí)間在15～20min。用熱媒（氦氣）復(fù)溫。冷凍復(fù)溫兩次，平均手術(shù)時(shí)間80～120min。為防止尿道狹窄，患者術(shù)后均留置導(dǎo)尿管2～3周。

2 結(jié) 果

患者分別于術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月在直腸超聲引導(dǎo)下，行前列腺穿刺活檢及PSA檢查，19例病理檢查結(jié)果為陰性（B期16例、C期3例），7例病理檢查結(jié)果為陽性。治療后排尿梗阻癥狀均有好轉(zhuǎn)，血尿減輕或消失。26例隨訪3～24個(gè)月，20例恢復(fù)自行排尿，血清PSA明顯降低，骨轉(zhuǎn)移灶部分消失或縮小，骨痛緩解。術(shù)后3～24個(gè)月患者PSA均＜4ng/ml。

3 討 論

目前，前列腺根治性切除術(shù)仍是治療前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但前列腺癌患者年齡分布偏大，合并癥多，難以承受較大的手術(shù)創(chuàng)傷和出血等。前列腺癌治療方案的選擇可根據(jù)患者的一般狀況、年齡、預(yù)期生存時(shí)間、腫瘤分期及Gleason評分等決定。目前，臨床治療常用的方法有開放性或腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)、雄激素阻斷治療、放療放射粒子置入治療及冷凍治療等。

20世紀(jì)60年代末，超低溫首次用于前列腺癌的治療，達(dá)到了摧毀癌細(xì)胞組織的目的。20世紀(jì)70年代開始，Bonney等[2]報(bào)告了使用超低溫治療前列腺癌的經(jīng)驗(yàn)，并指出在癌癥的每一階段，經(jīng)超低溫治療的患者長期存活率與接受手術(shù)切除的患者相同。由于前列腺癌的解剖及毗鄰關(guān)系復(fù)雜，國內(nèi)進(jìn)行冷凍治療的較少。李景敏等[3]在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮將直徑3mm液氮冷凍針插入前列腺內(nèi)對中晚期前列腺癌進(jìn)行冷凍治療取得了較好療效。但由于液氮機(jī)對冷凍范圍的可控性差、并發(fā)癥多等原因而難以普遍開展。超低溫冷凍術(shù)的并發(fā)癥主要有尿道直腸瘺、尿道壞死、膀胱頸攣縮、尿失禁、排尿無力等。

20世紀(jì)90年代末，美國ENDOCARE公司研制了新一代的以氬氣制冷、氦氣制熱的外科冷凍手術(shù)系統(tǒng)，并成功應(yīng)用于前列腺癌的冷凍手術(shù)[4,5]。普林斯頓醫(yī)院Onik等[6]認(rèn)為，對前列腺PSA檢測值高、Gleason評分高、腫瘤較大或前列腺兩側(cè)均有腫瘤的病例，超低溫冷凍術(shù)較開放手術(shù)更加合理，對放射治療失敗的患者，超低溫冷凍治療后效果亦較好。David等[5]報(bào)道93例前列腺癌患者，其中18例為放療失敗的挽救治療，75例首選靶向冷凍治療中腫瘤分期T1aT2a 59例、T2b2T3 16例，ECT顯示無骨轉(zhuǎn)移，冷凍結(jié)果顯示：84%的患者PSA＜0.4μg/L，無手術(shù)死亡病例，無尿瘺、腸瘺，尿失禁發(fā)生率5.4%，嚴(yán)重尿失禁僅1例，尿潴留發(fā)生率為6.7%，尿道凍傷發(fā)生率為6.7%。Ghafar等[4]報(bào)道38例放療失敗后經(jīng)皮氬氦靶向冷凍治療前列腺癌，結(jié)果相似。

近年來，冷凍治療技術(shù)日趨成熟，適應(yīng)證亦不斷拓寬，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同的適應(yīng)證有[7]：（1）因高齡合并心腦血管疾病等不適合或拒絕外科手術(shù)的早期前列腺癌（A、B期）；（2）根治性外科手術(shù)、經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（transurethral resection of the prostate，TURP）治療后腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，內(nèi)分泌治療失敗者；（3）腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移或有尿路梗阻者。冷凍不僅能直接摧毀腫瘤組織，還能通過免疫方式對未遭受冷凍損傷的前列腺癌細(xì)胞和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶發(fā)揮作用。細(xì)胞經(jīng)冷凍破裂，復(fù)溫時(shí)使細(xì)胞的組成蛋白釋放入血，成為自身抗原，誘發(fā)抗體產(chǎn)生，這種抗體不僅對釋放的蛋白起作用，也對未遭受冷凍損傷的前列腺癌細(xì)胞和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶起作用，能夠使遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移灶縮小[7,8]。因此，經(jīng)尿道冷凍治療晚期前列腺癌明顯優(yōu)于TURP和經(jīng)尿道前列腺電汽化切除術(shù)（transurethral electrovaporization of prostate，TUVP）。

結(jié)合本組病例分析顯示：應(yīng)用氬氦冷凍手術(shù)系統(tǒng)經(jīng)皮完全性冷凍前列腺組織理論上、技術(shù)上是可行的。其技術(shù)關(guān)鍵為良好的直腸超聲設(shè)備和定位引導(dǎo)技術(shù)、術(shù)中對冷凍范圍的精確控制和監(jiān)測。為防止尿道可能凍傷后狹窄所致排尿困難，本組患者術(shù)后以導(dǎo)尿管作為支撐管至少留置2～3周，術(shù)后均無排尿困難和尿潴留發(fā)生。但留置尿管時(shí)間過長患者不愿接受，且易感染，可否縮短留置時(shí)間有待進(jìn)一步研究。治療晚期前列腺癌除解除尿路梗阻、提高生活質(zhì)量外，還應(yīng)控制腫瘤生長，防止腫瘤復(fù)發(fā)，阻斷雄激素是控制腫瘤生長、防止腫瘤復(fù)發(fā)的最有效手段[9,10]。前列腺為雄激素依賴性器官[7]，前列腺組織中的雙氫睪酮有60%來自于睪丸，40%來自于腎上腺。睪丸切除后前列腺中的雙氫睪酮降低75%，其余25%足以刺激腫瘤生長[11,12]。Flutamide是一種單純抗雄激素的非類固醇化合物，對前列腺組織靶細(xì)胞膜上的雄激素受體有特異性阻斷作用，可以阻斷腎上腺雄激素的作用。術(shù)后加用Flutamide以及皮下注射諾雷得可以有效地撤除雄激素，使前列腺癌細(xì)胞凋亡。本組26例隨訪3～24個(gè)月，均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，且PSA均＜4ng/ml。

經(jīng)尿道冷凍是治療晚期前列腺癌所致尿路梗阻的有效方法，皮下注射諾雷德加用Flutamide綜合治療可獲得滿意療效。氬氦刀低溫冷凍治療前列腺癌，具有微創(chuàng)、無出血、手術(shù)時(shí)間短、術(shù)后恢復(fù)快、療效確切、患者痛苦少等特點(diǎn)，因而易被廣泛接受[11,13]。

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