抗抑郁藥對老年性癡呆治療作用的研究進(jìn)展

郝夢薇 任慶國

老年性癡呆（Alzheimer’s disease，AD）是一種以認(rèn)知功能全面衰退、伴發(fā)精神行為障礙、日常生活能力最終喪失為臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。它也是最常見的癡呆類型，約占癡呆總數(shù)的60%～80%。老年性癡呆目前病因及發(fā)病機(jī)制不清，尚無有效的治療手段。近年來，抗抑郁藥物一直應(yīng)用于伴有抑郁癥狀的老年性癡呆患者，本研究將對抗抑郁藥物在老年性癡呆治療中非情緒調(diào)節(jié)方面發(fā)揮的作用，特別是針對細(xì)胞凋亡的影響方面做一簡要綜述。

1 老年性癡呆與抑郁癥

老年性癡呆是最為常見的一種癡呆類型。其主要臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性的認(rèn)知功能下降，并伴有語言、識別以及執(zhí)行功能的障礙。除了認(rèn)知功能的損害，患者還經(jīng)常表現(xiàn)一系列的神經(jīng)精神癥狀，包括抑郁、焦慮以及精神錯亂等［1］。老年性癡呆患者的解剖病理改變主要表現(xiàn)在海馬、前額、顳葉區(qū)域顯著的萎縮性改變。這種改變繼發(fā)于神經(jīng)元以及突觸的大量丟失。老年性癡呆患者大腦中最主要的組織病理學(xué)特征是Aβ斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibrillarytangles，NFT）及神經(jīng)元的大量丟失。抑郁癥是一種包括情緒低落、快感缺乏等情緒問題并伴隨軀體癥狀和認(rèn)知功能失調(diào)的神經(jīng)精神綜合征。其主要的病理特點(diǎn)有下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸的失調(diào)、單胺能神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)。

老年性癡呆與抑郁癥之間存在著千絲萬縷的聯(lián)系。在臨床癥狀方面老年性癡呆患者常表現(xiàn)為伴隨認(rèn)知功能下降的精神癥狀。超過60%的老年性癡呆患者具有抑郁的癥狀，如情緒低落、社會活動能力減低、為人冷漠及自殺傾向。有研究表明抑郁癥狀也可以使患者隨后發(fā)展成為癡呆的風(fēng)險增高。最近的一些研究也證實了這種聯(lián)系的普遍性［2～4］。在病理和生化特征方面老年性癡呆和抑郁癥亦關(guān)系密切。首先，老年性癡呆患者大腦中的神經(jīng)退行性病變導(dǎo)致海馬、藍(lán)斑及腦干中縫核中單胺水平的下降，這些區(qū)域也正是抑郁癥病理改變的區(qū)域。老年性癡呆患者大腦中的神經(jīng)退行性病變也會擾亂CRH 信號；另一方面，繼發(fā)于HPA 軸失調(diào)的高水平CRH 和皮質(zhì)醇也被認(rèn)為使發(fā)展為老年性癡呆的危險性增高；其次，神經(jīng)元丟失在老年性癡呆和抑郁癥中都扮演著重要的角色。神經(jīng)元的大量丟失是老年性癡呆患者大腦中最主要的組織病理學(xué)特征。盡管在抑郁癥中大量的神經(jīng)元丟失還沒有被觀察到，一些實驗已經(jīng)觀察到在抑郁癥動物模型中促凋亡標(biāo)志的升高以及抗凋亡標(biāo)志的下降。抑郁癥患者大腦尸檢的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外相關(guān)激酶1／2的減少，這種激酶對于神經(jīng)可塑性及細(xì)胞存活有著重要意義；再次，兩種疾病的病理和生化改變中都涉及神經(jīng)營養(yǎng)因子。神經(jīng)營養(yǎng)因子對于神經(jīng)元的存活非常必要。神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生的減少以及神經(jīng)可塑性的損害。在老年性癡呆中神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF 信號涉及于海馬神經(jīng)元中淀粉樣蛋白生成途徑，BDNF 的破壞導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的激活，而受神經(jīng)營養(yǎng)因子影響的神經(jīng)再生以及神經(jīng)可塑性在抑郁癥的發(fā)展以及抗抑郁藥的分子機(jī)制中都有著重要的作用；最后，在抑郁癥及老年性癡呆患者中都發(fā)現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)或血小板中五羥色胺功能的下降，這表明五羥色胺系統(tǒng)可能同時涉及這兩種情況。

無論從臨床表現(xiàn)、發(fā)病的病理基礎(chǔ)，還是生化機(jī)制等多方面都可以看出，老年性癡呆與抑郁癥之間有著密切的聯(lián)系，二者具有一定的共病基礎(chǔ)。

2 抗抑郁藥在老年性癡呆中的應(yīng)用

目前抗抑郁藥物主要根據(jù)抑郁癥的單胺假說研制。依據(jù)對于大腦有機(jī)胺類的作用抗抑郁藥主要分為五大類型，即非選擇性單胺再攝取抑制劑（NSRI）、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）以及不典型抗抑郁藥。

目前研究認(rèn)為，部分抗抑郁藥可能調(diào)節(jié)并影響老年性癡呆的病程。其可能機(jī)制主要有（1）抗抑郁藥可以促進(jìn)神經(jīng)元再生。包括SNRIs、SSRIs、MAOIs及不典型抗抑郁藥中都發(fā)現(xiàn)了這種作用，其作用具體包括促進(jìn)神經(jīng)元增殖率和新生神經(jīng)元存活率的增高［5］?？挂钟羲庍@種作用的潛在機(jī)制與神經(jīng)營養(yǎng)因子如纖維原細(xì)胞生長因子－2、胰島素樣生長因子－1（IGF－1）以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）增多有關(guān)［6］；（2）抗抑郁藥提升學(xué)習(xí)和記憶水平。動物研究報道，抗抑郁藥的長期干預(yù)可以使齒狀回的長時程電位（LTP）增長，這種作用類似于電磁刺激［7，8］的作用；（3）抗抑郁藥調(diào)節(jié)NMDA受體功能。很多實驗支持NMDA 刺激的不足是抑郁癥和老年性癡呆共同的病理生理基礎(chǔ)，一些實驗證明長期抗抑郁藥治療可以調(diào)節(jié)特殊NMDA 受體亞單位并且最終影響NMDA 受體功能，從而影響老年性癡呆進(jìn)展［9］；（4）、抗抑郁藥對五羥色胺的調(diào)節(jié)作用。目前普遍認(rèn)為神經(jīng)元的死亡和突觸功能失調(diào)是由于五羥色胺信號途徑被激活能力的下降導(dǎo)致，因此五羥色胺信號途徑被認(rèn)為參與老年性癡呆病理發(fā)展［10］。尸檢老年性癡呆患者大腦結(jié)果表明存在五羥色胺含量及其代謝能力的減弱，提示抗抑郁藥物可能通過對五羥色胺信號途徑的調(diào)節(jié)作用影響AD 的發(fā)展。

總之，越來越多的臨床證據(jù)表明，抗抑郁藥物可能通過多途徑影響老年性癡呆的發(fā)病，同時由于細(xì)胞凋亡在包括老年性癡呆在內(nèi)的多種疾病中均發(fā)揮重要的作用，部分學(xué)者將研究的焦點(diǎn)放在了抗抑郁藥物對細(xì)胞凋亡的影響方面，并取得了一定的成果。

3 抗抑郁藥物在老年性癡呆中對細(xì)胞凋亡的影響

目前認(rèn)為，細(xì)胞凋亡在老年性癡呆的發(fā)病過程中起重要的作用。首先，在老年性癡呆患者的大腦中TUNEL 染色陽性的細(xì)胞數(shù)和激活的caspase－3要高于同年齡對照組；其次，在轉(zhuǎn)突變的淀粉樣蛋白（APP）基因的細(xì)胞中Aβ水平升高，同時DNA 片段化增多，并且在原代神經(jīng)元或者細(xì)胞株培養(yǎng)基中加入Aβ可以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，除了Aβ的自身毒性作用外，Aβ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可能在其中也起重要作用；再次，在對SY5Y 神經(jīng)瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的過程中觀察到tau蛋白的過度磷酸化，而caspase－12敲除小鼠可對抗過量Aβ引起的細(xì)胞凋亡。從這些研究中可推測細(xì)胞凋亡的確在老年性癡呆中有著重要地位，且Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化可能是細(xì)胞凋亡的原因。

然而，研究結(jié)果并不一致，有研究發(fā)現(xiàn)Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化非但不引起細(xì)胞凋亡，可能還有對抗細(xì)胞凋亡的作用。大量老年性癡呆尸檢標(biāo)本的研究顯示老年性癡呆患者神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量沒有明顯減少，只是神經(jīng)元的神經(jīng)纖維消失。另外，在原代神經(jīng)元或細(xì)胞株培養(yǎng)基中加Aβ不引起細(xì)胞凋亡，且亞毒性劑量的Aβ可以增加抗凋亡蛋白Bcl－xL的表達(dá)，對抗氧自由基對神經(jīng)元的損傷。在SY5Y 細(xì)胞中抑制細(xì)胞凋亡可導(dǎo)致tau蛋白的持續(xù)過度磷酸化，在大鼠大腦持續(xù)激活GSK－3可導(dǎo)致tau蛋白的持續(xù)磷酸化，但同時沒有觀察到明顯的細(xì)胞凋亡［11］。

一些學(xué)者提出了老年性癡呆中的細(xì)胞“凋亡逃避”現(xiàn)象：在老年性癡呆的某一個階段或整個病程中可能的確有細(xì)胞凋亡的啟動，然而大部分細(xì)胞中這種啟動的凋亡反應(yīng)通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的交叉對話，使細(xì)胞逃避凋亡而進(jìn)入其他代謝過程。

盡管實驗結(jié)果存在不一致，但目前觀點(diǎn)傾向認(rèn)為細(xì)胞凋亡在老年性癡呆的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，很多學(xué)者在抗抑郁藥物防治老年性癡呆中的細(xì)胞凋亡方面展開了研究。Wang等研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物Rolipram 可以通過影響cAMP／CREB信號通路來減少神經(jīng)元的炎癥以及凋亡，并可以逆轉(zhuǎn)Aβ誘導(dǎo)的記憶損害［12］。Rizk等發(fā)現(xiàn)長期系統(tǒng)性的使用選擇性α2－腎上腺受體拮抗劑dexefaroxan治療小鼠，可以通過減少凋亡而使海馬新生的神經(jīng)元存活更長的時間，從而達(dá)到改善老年性癡呆癥狀的目的［13］。雷沙吉蘭是一種選擇性可逆的單胺氧化酶B 抑制劑，將氨基甲酸酯部分引入雷沙吉蘭形成的新的復(fù)合物TV3326。這種復(fù)合物因可以提高腦內(nèi)五羥色胺水平而有抗焦慮作用。同時研究發(fā)現(xiàn)，TV3326可以抑制膽堿酯酶、對抗細(xì)胞凋亡來治療AD。此外，TV3326明顯降低凋亡誘導(dǎo)的holo－APP的水平，并且刺激非淀粉樣變的可溶的APP的釋放［14，15］。

綜上所述，抑郁癥與老年性癡呆之間存在極其密切的關(guān)系，盡管目前尚缺乏更多的實驗結(jié)果說明抗抑郁藥物在老年性癡呆患者中非情緒障礙中的作用，但從目前的已有的證據(jù)來看，我們有理由相信在不久的將來，抗抑郁藥物將在老年性癡呆治療中發(fā)揮更多的作用。

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