西酞普蘭對腦卒中后神經(jīng)功能康復機制的研究進展

付蓓蓓 劉煜敏

腦卒中患者由于生活能力減弱，生活角色發(fā)生了改變，往往存在不同程度持續(xù)性的神經(jīng)功能缺損，具體表現(xiàn)為一定程度的心理、行為和情感的障礙，其中以抑郁狀態(tài)最為常見。

各種研究表明，腦卒中后的抑郁狀態(tài)會直接影響患者的康復，而腦卒中后發(fā)生抑郁的病因和發(fā)病的機制尚不清楚，其多認為與心理、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)生物學等有關［1］。大量的研究表明抗抑郁藥可以改善腦卒中患者的抑郁癥狀，部分動物實驗研究其還可發(fā)揮神經(jīng)保護作用［2］。西酞普蘭是臨床常用的抗抑郁藥物，其具有較好的抗抑郁效果。此外，近來一些研究發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭對腦卒中后神經(jīng)功能康復也有顯著幫助［3］。本研究主要從腦卒中后抑郁對神經(jīng)功能康復的影響入手，綜述了西酞普蘭對腦卒中后神經(jīng)功能康復機制與目前臨床研究的進展。

1 腦卒中后抑郁對康復的影響

我國是老年人口大國，其腦卒中的發(fā)病率逐年上升，患者有較高的病死率和致殘率，因此會嚴重地影響我國人民的生活質(zhì)量。腦卒中后抑郁是臨床腦卒中患者最常見的一種并發(fā)癥，發(fā)病率在50%左右，其發(fā)生原因主要是由于患者腦卒中后神經(jīng)功能受到一定的影響，其社會、家庭的角色轉(zhuǎn)變等導致。而這種抑郁情況還會加重病死率的發(fā)生。腦卒中后抑郁對患者同時還會出現(xiàn)較為嚴重的焦慮狀態(tài)。這些行為會導致患者對醫(yī)生治療和康復的積極性明顯降低，對自身神經(jīng)功能、生活能力和獨立性的改善均有嚴重的影響。

而腦卒中患者發(fā)生抑郁障礙會直接導致患者對自己的能力有消極的評價，其對自己的社會地位、經(jīng)濟來源等過于擔憂，并對社會與家庭的支持產(chǎn)生了錯誤的認識，導致其喪失了康復的內(nèi)在動力，使治療的主動性降低，進而會影響其認知功能、神經(jīng)功能的康復。

國外一項雙盲，安慰劑對照的臨床試驗中，選取18歲～85歲之間有缺血性腦卒中偏癱或輕偏癱的患者，分為抗抑郁組和常規(guī)治療組，給予抗抑郁藥物治療。后發(fā)現(xiàn)，抗抑郁治療的患者FMMS、NIHSS和MADRS明顯高于常規(guī)治療組患者（95%CI 29.7～38.4，P＝0.003），說明抗抑郁對腦卒中患者的認知功能、日常生活能力、運動功能等均有積極正面的影響［4］。國外Jorge等對129例腦卒中3月內(nèi)的抑郁患者進行臨床研究，發(fā)現(xiàn)使用艾司西酞普蘭后患者的認知功能明顯優(yōu)于對照組［5］。有學者認為，腦卒中后抑郁的發(fā)生與大腦損害后的神經(jīng)生物學改變有明顯的關系，會破壞去甲腎上腺素能神經(jīng)元和5－羥色胺神經(jīng)元，兩者的神經(jīng)遞質(zhì)水平明顯下降，使患者發(fā)生抑郁［6］。而西酞普蘭的使用能夠選擇性地對5－羥色胺的再攝取起到抑制作用，促進突觸的形成過程，誘導神經(jīng)發(fā)生，使患者的脊髓運動神經(jīng)元的功能恢復，調(diào)節(jié)患者的目的性運動反射。因此，西酞普蘭能夠改善患者的抑郁狀態(tài)，使其神經(jīng)功能得到恢復。

2 西酞普蘭的理化性質(zhì)

西酞普蘭化學名稱為1，3二氫1［3（二甲胺基）丙基］1（4氟苯基）5異苯并呋喃氰，藥物的親脂性較高，患者一般在口服后能夠被迅速地吸收，其血漿峰濃度在服藥后2～4 h，藥物利用度在80%左右，且與年齡等無明顯的相關性，患者長期服用無明顯的蓄積作用。臨床上西酞普蘭主要用于抗抑郁治療、抗焦慮治療，治療驚恐障礙、治療經(jīng)前期綜合征、治療酒精依賴、治療癡呆和中風后遺癥等?；颊叩哪褪苄暂^好，常見的副反應主要為惡心、嗜睡、口干、出汗等，但均較為輕微，在1976年首次被應用到臨床中。為SSRI（選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑）類主要代表藥物，其對五羥色胺的再攝取抑制性強，且選擇性較高，而藥物對其他的神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺、去甲腎上腺素、組胺等）的影響則較小，能選擇性作用于突觸前膜5－HT 再攝取泵，抑制5－HT 再攝取，從而增加突觸間隙中5－HT 濃度，因而推測其對腦組織的保護作用可能與其作用于中樞5－HT 能系統(tǒng)而促進神經(jīng)功能康復有關。

3 西酞普蘭對腦卒中后神經(jīng)功能康復的作用機制

隨著對SSRI類藥物的進一步研究發(fā)現(xiàn)［7］，SSRI類抗抑郁藥物能改善腦卒中患者的預后，可能的機制包括（1）減少神經(jīng)元損害及細胞凋亡；（2）促進缺血部位的神經(jīng)發(fā)生；（3）促進神經(jīng)修復；（4）改善腦卒中患者后抑郁狀態(tài)并促進神經(jīng)功能康復。

3.1 減少神經(jīng)元損害及細胞凋亡

近年來有研究認為，SSRI類抗抑郁藥物西酞普蘭可以抑制細胞凋亡［8］。通過對嚙齒類動物的研究發(fā)現(xiàn)，在缺血前5 min給予選擇性5一羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）西酞普蘭，發(fā)現(xiàn)海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元死亡減少可達70%；在另外一項實驗中，沙鼠大腦中動脈閉塞后30 min～9 h給予SSRI類藥物，24 h后，藥物干預組腦梗死體積減少80%，并且這些沙鼠的運動、感覺、平衡及反射功能均明顯優(yōu)于對照組［9］。使用SSRI類藥物可起到逆轉(zhuǎn)海馬體積降低、促進海馬齒狀回前體細胞增殖、降低海馬神經(jīng)元凋亡的作用。在細胞層面的研究發(fā)現(xiàn)，在SK－NSH 細胞（1種內(nèi)源性表達5－HT1A 受體的人神經(jīng)母細胞瘤細胞株）加入DPAT（5－HT1A 受體激動劑）3天，即可以抑制Caspase－3細胞凋亡途徑［10］。因而，推測SSRI類藥物如西酞普蘭、氟西汀可能通過增加突觸間隙中5－HT 的濃度，上調(diào)5－HT 能受體從而抑制Caspase－3細胞凋亡途徑，起到神經(jīng)保護作用。

3.2 誘導缺血部位的神經(jīng)發(fā)生

一項動物實驗發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物促進神經(jīng)發(fā)生的可能機制之一為改變單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞［11］。將5一溴脫氧尿嘧啶（bromodeoxyuridine，BrdU）陽性細胞數(shù)作為神經(jīng)干細胞增殖的標記，給予大鼠SSRI類藥物氟西汀、去甲腎上腺素再攝取抑制劑瑞波西汀、單胺氧化酶抑制劑反苯環(huán)丙銨治療2～4周后，海馬BrdU 陽性細胞數(shù)增加了30%～200%，其中的一部分繼續(xù)分化為成熟神經(jīng)元［12］。使用SSRI治療2周后行為應激大鼠的前室管膜下區(qū)（sub ventricular zone，SVZ）Brdu陽性細胞數(shù)增加了35%。而給予氯苯丙氨酸（抑制5－HT 合成劑）或5，7－雙羥色胺（破壞5一HT 能神經(jīng)元劑）干預處理后大鼠的SVZ和海馬BrdU 標記的陽性細胞數(shù)明顯減少［13］，提示5－HT 促進神經(jīng)發(fā)生，可以從此實驗推測西酞普蘭作為5－羥色胺再攝取抑制劑的一種，很可能也是通過增強5－HT 功能，進而促進神經(jīng)發(fā)生。

此外，還發(fā)現(xiàn)促進生長因子分泌是抗抑郁藥物刺激神經(jīng)發(fā)生的另一可能機制［14］。動物實驗中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、成纖維細胞生長因子2（FGF2）均可啟動神經(jīng)發(fā)生，改善腦卒中預后。近來研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）可作用于5－HT 受體發(fā)揮抗抑郁作用［15］。通過進一步研究發(fā)現(xiàn)［16］，VEGFR2受體可通過促進血管內(nèi)皮細胞增殖和促進海馬神經(jīng)發(fā)生而發(fā)揮抗抑郁藥的作用，且抗抑郁藥發(fā)揮作用也與VEGF表達上調(diào)及它介導的細胞增殖密切相關，具體是否所有抗抑郁藥都通過此途徑發(fā)揮抗抑郁的作用，有待進一步深入研究。

3.3 促進神經(jīng)修復

在最近的一項前瞻性隨機安慰劑對照研究中，抗抑郁藥物與服用安慰劑的患者治療的10例腦卒中患者，選擇血清素藥物（西酞普蘭）或安慰劑使用平均劑量為10 mg／d與物理治療相結合，研究了單個和成對的經(jīng)顱磁刺激運動皮層興奮性，發(fā)現(xiàn)在口服西酞普蘭后的中風患者人群中通過經(jīng)顱磁刺激（TMS）實驗這些人群的運動皮層興奮性有所提高［17］。國外Zittel等人在一項臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，對8例腦卒中后3年的患者進行研究，這些患者給予單劑量西酞普蘭并結合物理治療，在給藥前及給藥2 h后觀察患者的握力，并對他們行動作的靈巧性實驗，即九孔釘板實驗，發(fā)現(xiàn)使用西酞普蘭對握力無明顯改善，但可以提高手的靈巧性［18］。

3.4 改善腦卒中患者抑郁狀態(tài)并促進神經(jīng)功能康復；

Acler M 等［19］對118例急性缺血性腦卒中后患者隨機給予安慰劑或5－羥色胺再攝取抑制劑治療3個月，經(jīng)過治療實驗組患者平均總FMMS評分改善顯著高于安慰劑組，經(jīng)校正治療中心、年齡、腦卒中病史和基線FMMS評分等影響因素后，兩組仍有顯著差異。另一項關于西酞普蘭的研究發(fā)現(xiàn)，其可以改善腦卒中后45～50 d患者的神經(jīng)功能HNISS（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分）?？梢?，對腦卒中后抑郁患者給予適當?shù)目挂钟羲幬铮軌虼龠M患者的康復及改善神經(jīng)功能缺損，提高其生活質(zhì)量。

此外，有學者還對西酞普蘭治療腦卒中后抑郁患者的SP、NPY 和CRH 進行了測定，此三種物質(zhì)為神經(jīng)肽，其在抑郁癥的生理和病理中均有重要的作用。其中SP 為腦腸肽，其廣泛分布在中樞神經(jīng)和胃腸系統(tǒng)，其受體NK1（神經(jīng)激肽）拮抗劑具有抗抑郁活性。NPY 在腦中分布廣泛，兩者與5－羥色胺有協(xié)調(diào)作用。CRH 則存在于下丘腦旁核與杏仁核，其通過影響患者的中間代謝和血壓，進而平衡患者的應激反應，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌。其中SP 與NPY 與抑郁癥發(fā)生有重要關系。而西酞普蘭對腦卒中后抑郁的改善，可能與其能夠增加NPY，降低SP和CRH 含量有關。國內(nèi)余漢取等為探討西酞普蘭對腦卒中后抑郁狀態(tài)和神經(jīng)功能康復的影響，將60例患者隨機分為兩組，分別為西酞普蘭和對照組，對照組給予常規(guī)的腦血管疾病治療，西酞普蘭組患者每日清晨飯后給予20 mg西酞普蘭，經(jīng)過8周的治療，西酞普蘭組患者的HAMD 量表和神經(jīng)功能缺損程度均明顯降低，而患者的日常生活能力則明顯提高，血漿P 物質(zhì)明顯降低、神經(jīng)肽Y 含量升高，與治療前比較，P＜0.05；對照組治療后比較，差異顯著，P＜0.05，進一步說明了西酞普蘭能夠改善腦卒中后抑郁的抑郁情緒，改善患者的神經(jīng)功能和日常的生活能力［20］。

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