繼發(fā)性遠隔改變研究進展

郎 悅 梁慶成 史曉東 叢 林 聶雪丹 于紅梅

神經(jīng)系統(tǒng)一旦發(fā)生局灶損害后，常常在遠離原始病灶部位出現(xiàn)功能或結構改變，研究者將其稱為繼發(fā)性遠隔改變（remote change／secondary change）。這種現(xiàn)象常出現(xiàn)于缺血性腦卒中或其它局灶性腦損傷中。它的存在是經(jīng)典的“神經(jīng)網(wǎng)絡”概念的一種體現(xiàn)。關注這種現(xiàn)象將有助于明確神經(jīng)網(wǎng)絡的傳導方式，并可能改變對腦卒中等局灶性腦損傷疾病診療的認識。

1 背景概述

1906年，Von Monakow 首次報道了腦組織發(fā)生局灶性損傷后在與原始病灶相連但距離較遠的部位出現(xiàn)功能抑制的現(xiàn)象，并將其稱為遠隔機能障礙（diaschisis），不過該報道并未得到廣泛重視［1］。直到1983年Forno等首次報道了原始病灶遠隔部位的病理學改變：基底節(jié)區(qū)梗死的動物其同側黑質存在神經(jīng)元缺失［2］；隨后，陸續(xù)有動物實驗和人體標本研究表明，大腦中動脈供血區(qū)皮層梗死后在同側梅內(nèi)特基底核、丘腦、黑質及對側大腦半球存在著神經(jīng)元損傷和軸突變性，這種繼發(fā)于原發(fā)缺血病灶的遠隔部位損害才逐漸引起了研究者們的關注。隨著研究的開展，已有神經(jīng)病理學、影像學和電生理檢查等多方面證據(jù)支持這種現(xiàn)象的存在，而腦卒中患者康復效果不理想可能也與該現(xiàn)象有關。目前，國內(nèi)外研究者將該現(xiàn)象稱為“繼發(fā)性遠隔改變”。

2 繼發(fā)性遠隔改變的形態(tài)學及影像學證據(jù)

目前已有神經(jīng)病理學、影像學和電生理檢查等多方面證據(jù)支持繼發(fā)性遠隔改變現(xiàn)象的存在。1990年Lizuka等通過FINK－HEMER銀染法證實，在大腦中動脈梗死模型（occlusion of the middle cerebral artery model，MCAO 模型）造模后1周在丘腦存在細胞核及核周體萎縮、層粘連蛋白的抗體免疫反應下降以及星形膠質細胞增生的異常反應現(xiàn)象，證明在MCAO 模型的非大腦中動脈供血區(qū)出現(xiàn)了病理改變［3］。其后，Tamura等多位研究者應用CT、MRI、PET 等影像學手段發(fā)現(xiàn)部分大腦中動脈閉塞患者在丘腦、黑質等部位存在異常改變［4］。2001年Colson等應用電生理檢測手段腦電圖亦證明繼發(fā)性遠隔改變的存在［5］。近年來，彌散張量成像技術（DTI）亦被應用于繼發(fā)性遠隔改變的研究－－已有多個研究報道大腦中動脈閉塞患者病后4周在丘腦、黑質、錐體束等部位存在彌散各向異性（fractionalanisotmpy，F(xiàn)A）值異常，且這種異常程度會隨時間延長而逐漸加重，并可能會阻礙患者神經(jīng)功能的恢復。以上均說明繼發(fā)性遠隔改變現(xiàn)象的存在。

3 繼發(fā)性遠隔改變發(fā)生機制

3.1 軸突變性

軸突變性是誘發(fā)遠隔改變的原因之一。多數(shù)神經(jīng)元之間存在著軸突作為聯(lián)絡纖維，局部病灶損傷波及到病灶處毗鄰的軸突，導致軸突發(fā)生變性引起遠端神經(jīng)胞體受損。如Lizuka H 等描述，丘腦投射至皮層的軸突變性先于神經(jīng)元損傷出現(xiàn)，表明軸突變性是遠隔改變的原因之一［3］。軸突變性的方式因軸突的投射方向不同而呈逆行性或順行性變性。在丘腦腹后核軸突變性形式為逆行性變性；在丘腦網(wǎng)狀核則為順行性變性［6］。受到原始病灶損傷的波及是軸突變性的明確原因之一，是否有其他因素的存在有待探究。Wang等已經(jīng)發(fā)現(xiàn)遠隔部位存在阻礙軸突再生的軸突生長抑制因子，參與遠隔部位繼發(fā)性病變［7］。

3.2 神經(jīng)遞質調節(jié)失衡

神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在抑制性神經(jīng)遞質GABA 和興奮性神經(jīng)遞質谷氨酸，局部病損引起此類遞質釋放異常，導致下位神經(jīng)元受到興奮性毒性損害：Redecker等發(fā)現(xiàn)，興奮性遞質受體N－甲基－D－天冬氨酸（N－methyl－D－aspartate，NMDA）受體拮抗劑MK－801能預防腦梗死后繼發(fā)性皮質損害［8］；Zuhayra等發(fā)現(xiàn)，吡格列酮（具有保護初級皮層神經(jīng)元抵抗興奮性毒性和氧化性損傷的作用）通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ），能夠防止MCAO 模型中黑質的神經(jīng)突缺失，支持受谷氨酸和6－羥基多巴胺作用的黑質神經(jīng)元建立突觸網(wǎng)絡［9］。

3.3 炎癥反應

在發(fā)生遠隔損害的部位可見中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫活性細胞的聚集、增殖及TNF－α、IL－6 等炎性因子的表達改變。Loos等在MCAO 模型中發(fā)現(xiàn)遠隔部位TNF－α表達上調及神經(jīng)系統(tǒng)炎性細胞激活先于神經(jīng)元變性出現(xiàn)［10］。Block等在紋狀體興奮性毒性損傷模型中也發(fā)現(xiàn)同樣現(xiàn)象，且應用TNF－α抑制劑咯利普蘭能夠同MK801同等程度地減輕（與溶劑組相比可減少TNF－α 陽性神經(jīng)元達30%）神經(jīng)損害［11］。因此，炎癥反應可能是損害的原因之一。此外，Viscomi等證實在小腦半球離斷后，在腦橋和橄欖體亦存在炎性改變和神經(jīng)元的變性［12］。以上均說明炎性反應與繼發(fā)性遠隔改變密切相關。

產(chǎn)生炎性反應的原因及其在遠隔損害中的作用機制尚不明確。根據(jù)Loos等報道，逆行性變性的炎性反應較順行性變性活躍，而TNF－α 表達上調可能與神經(jīng)遞質失衡有關［10］；TNF－α可能通過以下三種方式促進遠隔改變：（1）與谷氨酸鹽、NO 合酶等致神經(jīng)興奮性毒性的物質協(xié)同作用；（2）刺激凋亡通路；（3）抑制胰島素樣受體產(chǎn)生的生存信號。

IL－6被認為有可能是遠隔損害的保護性物質，因其在SNR 的表達量與神經(jīng)元損傷數(shù)量成反比［13］，但具體機制尚不明確。

3.4 Aβ沉積

丘腦的繼發(fā)性遠隔損害與Aβ沉積有關。Van Groen等發(fā)現(xiàn)在MCAO 模型中丘腦會出現(xiàn)Aβ（β淀粉樣蛋白）的蓄積［14］；Zhang等通過使用γ－分泌酶抑制劑DAPT 減少β－淀粉樣蛋白沉積，發(fā)現(xiàn)丘腦損害得到減輕［15］，進一步說明了Aβ沉積與丘腦繼發(fā)性損害具有相關性。

3.5 其它

神經(jīng)營養(yǎng)因子能夠為神經(jīng)細胞的生存提供必要的支持。熊麗等根據(jù)目前的研究推斷大腦中動脈閉塞后繼發(fā)的丘腦萎縮可能與神經(jīng)營養(yǎng)障礙有關［16］。Watanabe 等發(fā)現(xiàn)在MCAO 后的第3 d在梗死同側丘腦發(fā)現(xiàn)鈣離子的蓄積并持續(xù)達1個月［17］。說明繼發(fā)性遠隔改變可能與Ca2＋失衡有關。

4 改善繼發(fā)性遠隔改變的手段

目前為止，有關繼發(fā)性遠隔改變的治療手段仍在探索中。Viscomi等將對急性中風患者具有神經(jīng)保護作用的米諾環(huán)素試驗于小腦遠隔細胞死亡的模型，發(fā)現(xiàn)其能夠完全抑制小腦系統(tǒng)內(nèi)遠隔部位的小膠質細胞活性，但并不能夠改善神經(jīng)細胞死亡率［18］；相反的，能夠調節(jié)小膠質細胞、星形細胞和IL－1β 活性的糖皮質激素琥珀酸鈉甲基強的松龍（methylprednisolone sodium succinate，MPSS）在減少神經(jīng)元死亡方面有效［19］。這意味著減少膠質細胞參加的炎癥反應可能是探索治療方法的一個方向。不過MPSS對星形細胞和IL－1β的抑制是暫時的。不管MPSS的治療時間如何，一旦治療停止，星形細胞和IL－1β的活性即恢復并伴隨一個新的神經(jīng)細胞缺失高峰。這個情況是所有以抗炎機制治療遠隔損害的方法所面臨的主要問題。不過，Li等發(fā)現(xiàn)在繼發(fā)性損害的丘腦腹后核處存在新生神經(jīng)細胞和血管，表明遠隔部位的損傷有恢復的可能［20］。

5 展 望

隨著研究者們對繼發(fā)性遠隔改變認識的加深，及早地發(fā)現(xiàn)遠隔部位的改變并給予治療已成為該問題研究中的重要著眼點。在缺血性腦卒中為首的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中繼發(fā)性遠隔改變病程遷延，關系到患者的功能康復。雖然部分實驗室結果顯示阻斷遠隔改變病理過程可以減輕其損害，但尚無可應用于臨床的藥物研制成功。不過相信，隨著有關研究的擴展和深入，對繼發(fā)性遠隔改變認識將更加充分，同時也勢必對完善神經(jīng)網(wǎng)絡和缺血性腦卒中的認識產(chǎn)生推動作用。

1 Von Monakow C.Aphasie und diaschisis：Neurologisches Centralblatt，1906.1026－1038.

2 Forno LS.Reaction of the substantia nigra to massive basal ganglia infarction.Acta neuropathologica，1983，62（1）：96－102.

3 Iizuka H，Sakatani K，Young W.Neural damage in the rat thalamus after cortical infarcts.Stroke，1990，21（5）：790－794.

4 Tamura A，Tahira Y，Nagashima H et al.Thalamic atrophy following cerebral infarction in the territory of the middle cerebral artery.Stroke，1991，22（5）：615－618.

5 Colson C，Demeurisse G，Hublet C et al.Subcortical neglect as a consequence of a remote parieto－temporal dysfunction：A quantitative EEG study.Cortex：A Journal Devoted to the Study of the Nervous System and Behavior，2001，37（5）：619－625.

6 Dihne M，Grommes C，Lutzenburg M et al.Different mechanisms of secondary neuronal damage in thalamic nuclei after focal cerebral ischemia in rats.Stroke，2002，33（12）：3006－3011.

7 Wang F，Liang Z，Hou Q，et al.Nogo－A is involved in secondary axonal degeneration of thalamus in hypertensive rats with focal cortical infarction.Neuroscience Letters，2007，417（3）：255－260.

8 Redecker C，Wang W，F(xiàn)ritschy JM et al.Widespread and longlasting alterations in GABAA－receptor subtypes after focal cortical infarcts in rats＆colon；mediation by NMDA－Dependent processes.Journal of Cerebral Blood Flow ＆ Metabolism，2002，22（12）：1463－1475.

9 Zuhayra M，Zhao Y，von Forstner C et al.Activation of cerebral peroxisome proliferator‐activated receptorsγ （PPARγ）reduces neuronal damage in the substantia nigra after transient focal cerebral ischaemia in the rat.Neuropathology and Applied Neurobiology，2011，37（7）：738－752.

10 Loos M，Dihné M，Block F.Tumor necrosis factor－αexpression in areas of remote degeneration following middle cerebral artery occlusion of the rat.Neuroscience，2003，122（2）：373－380.

11 Block F，Loos M，F(xiàn)rohn C et al.Association between inflammation and nigral neuronal damage following striatal excitotoxic lesion.Brain Research，2004.998（1）：29－35.

12 Viscomi MT，F(xiàn)lorenzano F，Latini L et al.Remote cell death in the cerebellar system.The Cerebellum，2009.8（3）：184－191.

13 DihnéM，Block F.Focal ischemia induces transient expression of IL－6 in the substantia nigra pars reticulata.Brain Research，2001，889（1－2）：165－173.

14 Van Groen T，Puurunen K，M?ki HM，et al.Transformation of diffuseβ－amyloid precursor protein andβ－amyloid deposits to plaques in the thalamus after transient occlusion of the middle cerebral artery in rats.Stroke，2005，36（7）：1551－1556.

15 Zhang Y，Xing S，Zhang J，et al.Reduction ofβ－amyloid deposits byγ－secretase inhibitor is associated with the attenuation of secondary damage in the ipsilateral thalamus and sensory functional improvement after focal cortical infarction in hypertensive rats.Journal of Cerebral Blood Flow ＆ Metabolism，2010，31（2）：572－579.

16 熊 麗，曾進勝.大腦中動脈供血區(qū)梗死后遠隔部位繼發(fā)性損害的研究進展.國外醫(yī)學腦血管疾病分冊，2005，13（11）：835－838.

17 Watanabe H，Kumon Y，Ohta S et al.Changes in protein synthe－sis and calcium homeostasis in the thalamus of spontaneously hypertensive rats with focal cerebral ischemia.Journal of Cerebral Blood Flow ＆ Metabolism，1998，18（6）：686－696.

18 Viscomi M，Latini L，F(xiàn)lorenzano F et al.Minocycline attenuates microglial activation but fails to mitigate degeneration in inferior olive and pontine nuclei after focal cerebellar lesion.The Cerebellum，2008，7（3）：401－405.

19 Viscomi M，F(xiàn)lorenzano F，Latini L et al.Methylprednisolone treatment delays remote cell death after focal brain lesion.Neuroscience，2008，154（4）：1267－1282.

20 Ling L，Zeng J，Pei Z et al.Neurogenesis and angiogenesis within the ipsilateral thalamus with secondary damage after focal cortical infarction in hypertensive rats.Journal of Cerebral Blood Flow ＆ Metabolism，2009，29（9）：1538－1546.