表現(xiàn)為局灶性磨玻璃密度影的肺腺癌影像學(xué)研究進展

李瓊 綜述 劉士遠 審校

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)科，上海 200003

隨著CT設(shè)備分辨率的提高和普通人群體檢意識的增強，越來越多的肺內(nèi)局灶性磨玻璃密度影（focal ground-glass opacity，fGGO）被檢出。fGGO在CT上表現(xiàn)為邊界清楚或不清的肺內(nèi)局灶性結(jié)節(jié)狀密度增高影，但其密度又不足以掩蓋在其中走行的血管和支氣管影。根據(jù)其內(nèi)是否含實性成分，分為單純磨玻璃密度影（pure ground-glass opacity，pGGO）和混合型磨玻璃密度影（mixed ground-glass opacity，mGGO）。fGGO是一種非特異性的影像學(xué)表現(xiàn)，可由多種病變引起，包括炎癥性病變、局限性纖維化、出血、不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、腺癌等。與實性結(jié)節(jié)相比，fGGO更具惡性潛能，且其預(yù)后與GGO含量百分比有關(guān)。pGGO結(jié)節(jié)的倍增時間明顯較惡性mGGO結(jié)節(jié)和實性結(jié)節(jié)長[1-4]。因此，研究fGGO對提高早期周圍型肺癌的診斷率具有重大意義。

1 低劑量螺旋CT篩查的價值和缺陷

最近有研究發(fā)現(xiàn)，相比于普通X線平片檢查，低劑量CT能檢出更多的肺結(jié)節(jié)和肺癌（包括早期肺癌）。研究顯示，低劑量CT篩查組和胸部X線片篩查組的陽性率分別為24.2%和6.9%。低劑量CT篩查可降低肺癌相關(guān)病死率20%[5]。低劑量CT的肺結(jié)節(jié)檢出率與結(jié)節(jié)的大小有關(guān)[6]。當(dāng)結(jié)節(jié)最大徑>5 mm時，檢出靈敏度為82%；≤5 mm時，靈敏度為74%。非實性結(jié)節(jié)和部分實性結(jié)節(jié)的檢出率明顯較實性結(jié)節(jié)低（65% vs.83%）。合理的CT參數(shù)對fGGO的客觀顯示非常重要。目前低劑量CT常規(guī)用于肺癌的篩查，但并不能完全反映fGGO的特征。輻射劑量過低，圖像噪聲增大，容易造成假象或漏診，尤其是對部分有基礎(chǔ)肺病的人群（如陳舊性肺結(jié)核、肺氣腫、肺纖維化等）。Li等[7]研究83例病理學(xué)證實的肺癌中，39%的fGGO因能見度低被誤診。近幾年來，多數(shù)學(xué)者致力于低劑量螺旋CT對肺內(nèi)fGGO檢測的研究。Koyama等[8]研究重建算法對低劑量CT檢出GGO及其圖像質(zhì)量的影響，采用5種不同管電流對肺部GGO模型進行掃描并采用標準A算法和高分辨率B算法進行重建，結(jié)果表明重建算法是影響肺內(nèi)GGO檢測率的一個重要因素，且管電流<25 mA標準算法重建下的GGO結(jié)節(jié)顯示率明顯降低。另有研究表明[9]，不同管電流水平影響GGO體積測量的準確性。也有學(xué)者對比GGO在高分辨CT（high-resolution CT，HRCT）和64層容積CT上顯示的圖像質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)64層容積CT探測GGO的準確率高，與HRCT相比，提供了較好的空間和時間分辨率，還有更好的圖像后處理技術(shù)[10]。Funama等[11]通過仿真胸部GGO結(jié)節(jié)體模研究發(fā)現(xiàn)，管電流降至21、45 mA時，CT值為-800 HU或更低密度的模擬GGO的漏檢率約為60%、36%，CT高于-650 HU的模擬GGO的漏檢率分別為17%、8%。因此，低劑量CT應(yīng)用于肺部GGO的檢出有一定限度。近年來隨著迭代重建技術(shù)回歸，在輻射劑量減低情況下同樣可降低噪聲保證圖像質(zhì)量，因此更低劑量的胸部CT掃描方案尤其是適合GGO篩查的方案仍在不斷摸索中。

2 肺腺癌的病理分類

周圍型腺癌是最常見的肺癌類型，占原發(fā)性肺癌的30%～35%，近年來有增加趨勢。1995年，Noguchi等[12]對周圍型小腺癌（≤2 cm）進行組織病理研究，基于腫瘤生長特征將其分為6種亞型（A型：局限性細支氣管肺泡癌；B型：局限性細支氣管肺泡癌伴局灶性肺泡萎陷；C型：局限性細支氣管肺泡癌伴活動性成纖維細胞增生；D型：低分化腺癌；E型：管狀腺癌；F型：乳頭狀腺癌）。

最近，由國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美國胸科學(xué)會（American Thoracic Society，ATS）、歐洲呼吸學(xué)會（European Respiratory Society，ERS）聯(lián)合公布了新的肺腺癌國際多學(xué)科分類標準[13]。簡單地說，新分類取消了原細支氣管肺泡癌和混合型肺腺癌的名稱。新分類主要包括：①癌前病變：包括AAH和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），病變最大徑通?！?cm，病理上表現(xiàn)為單純的鱗屑樣生長。②惡性病變：主要包括微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸潤性腺癌和浸潤性黏液腺癌。MIA最大徑≤3 cm，為孤立性病灶，以鱗屑樣生長方式為主，浸潤生長范圍≤0.5 cm；浸潤性腺癌在病理上進一步分為鱗屑樣、腺泡樣、乳頭狀或?qū)嶓w型，另新增了微乳頭樣亞型。將有明顯浸潤性的腺癌即先前的黏液型細支氣管肺泡癌從非黏液型腺癌中區(qū)分出來，歸類于浸潤性黏液型腺癌中，它不同于非黏液性腺癌亞型和癌前病變AAH。針對浸潤性腺癌，另外分為3個等級，重點強調(diào)其復(fù)雜多樣的病理亞型。這3個等級包括預(yù)后差的實體微乳頭型病變、浸潤性黏液腺癌和膠樣腺癌；預(yù)后好的非黏液樣鱗屑樣生長的病變；以及預(yù)后中等的乳頭、腺泡為主的腺癌亞型。

3 良惡性fGGO的CT鑒別診斷

fGGO是一種非特異性的影像學(xué)表現(xiàn)，由肺泡腔不完全填充、炎癥致肺間質(zhì)增厚、水腫、纖維化、腫瘤性增生、肺泡部分萎陷、正常呼吸狀態(tài)或毛細血管血容量增加所致。良惡性病灶的CT表現(xiàn)有重疊，異病同影情況比較突出，但不同病理基礎(chǔ)的預(yù)后卻有顯著差異。良性病變?nèi)缪装Y、出血或局灶性纖維化等，大多在短期內(nèi)可縮小、消散或長期不變。AIS和MIA 若接受根治性手術(shù)，則5年無病生存率分別為100%或接近100%[14]，故對fGGO進行良惡性鑒別診斷有重要意義。

大量研究證明mGGO較pGGO惡性可能性大[15]。Henschke等[16]報道，mGGO的惡性率為63%，pGGO的惡性率為18%，實性結(jié)節(jié)的惡性概率為7%。即使在不同大小的結(jié)節(jié)之間，mGGO的惡性率顯著高于實性結(jié)節(jié)或pGGO。最大徑大的pGGO更有侵襲性。mGGO內(nèi)實性成分多少可作為判斷良惡性的一個依據(jù)，實性成分增多強烈提示病變?yōu)橄侔15-19]。采用CT半定量方法，計算GGO所占整個病灶的比例，對表現(xiàn)為fGGO的肺癌病灶進行影像學(xué)分型，不僅能預(yù)測病理分型，還可預(yù)測患者的預(yù)后。影像學(xué)上一般將fGGO病灶分為3型，即單純fGGO、GGO成分≥50%和GGO成分<50%的fGGO[20]；也有將fGGO病灶按GGO成分所占比例進一步細分為Ⅰ（0%）、Ⅱ（1%～25%）、Ⅲ（26%～50%）、Ⅳ（51%～75%）及Ⅴ（76%～100%）5型[21]。研究結(jié)果表明，GGO成分≥50%的fGGO肺癌病灶病理多屬原位癌，一般無淋巴和血管浸潤，手術(shù)切除后亦無腫瘤復(fù)發(fā)，3、5年生存率分別為100%和98%；GGO成分<50%的fGGO肺癌病灶具有侵襲性特征，術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴和血管浸潤及術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)占13.6%（8/59）。Sakao等[22]通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，fGGO中實性成分增加、腫瘤最大徑≥2 cm及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）升高均為影響預(yù)后的風(fēng)險因子。因此，GGO比例是腫瘤侵襲性的顯著指標，GGO比例越大，腫瘤的侵襲性越小，復(fù)發(fā)率越低。客觀量化分析fGGO有助于臨床確定肺癌手術(shù)治療方式（限制性或非限制性切除）。

Kim等[23]對一組fGGO病例分析，發(fā)現(xiàn)81%持續(xù)存在的非實性結(jié)節(jié)術(shù)后病理證實為AAH或腺癌，剩下的19%則為機化性肺炎或非特異性纖維化，良惡性病變的形態(tài)、邊緣特征、胸膜凹陷征無明顯差異。與上述研究不一致的是，Lee等[24]回顧性分析了80個部分實性結(jié)節(jié)，其中47個惡性、33個良性。結(jié)果表明，GGO最大徑＞8 mm、分葉狀高度提示惡性可能。在此研究中，所有最大徑約4 mm的pGGO都證實為良性病變。Nambu等[25]對表現(xiàn)為fGGO的38個腫瘤性病變和44個非腫瘤性病變進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，瘤肺界面清楚、含氣腔隙征象均提示此fGGO病變或GGO為主的病變具有腫瘤的可能性。Park 等[26]回顧性分析9個表現(xiàn)為fGGO的局灶性間質(zhì)纖維化的CT表現(xiàn)，表明其在薄層CT上表現(xiàn)為純GGO，隨訪過程中無變化。

同病異影，異病同影。對CT所發(fā)現(xiàn)的fGGO病變性質(zhì)不能確定者，可定期隨訪，基于其生長速率來進行鑒別診斷。隨訪內(nèi)容包括病灶的大小、形態(tài)、邊緣、密度及其內(nèi)實性成分的改變。臨床上通常以倍增時間來計算腫瘤的生長速率。AAH可向AIS、MIA發(fā)展，但其生長緩慢，pGGO的倍增時間明顯長于實性結(jié)節(jié)[15]。有研究表明[27]，HRCT上的pGGO、mGGO及實性結(jié)節(jié)的平均倍增時間分別為813、457、149 d。Min等[28]報道了1例侵襲性腺癌的動態(tài)發(fā)展過程，最初表現(xiàn)為pGGO，經(jīng)過10年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)其內(nèi)實性成分逐漸增多，最終術(shù)后病理證實為腺癌。Kim等[29]認為，pGGO若在連續(xù)薄層CT掃描持續(xù)存在至少1個月以上且結(jié)節(jié)最大徑?jīng)]有變化或增大，仍不能排除AAH、細支氣管肺泡癌、肺部淋巴增生障礙、機化性肺炎/纖維化的診斷。急性炎癥或出血造成的fGGO通常在隨訪的最初3個月內(nèi)消失；與此相比，腫瘤或局灶性纖維化經(jīng)長期隨訪后可長期存在，不會變小或吸收。Lee等[15]報道一組長期隨訪無明顯變化的pGGO患者，最終組織病理學(xué)診斷有局灶性纖維化、AAH、細支氣管肺泡癌和腺癌。所以pGGO的隨訪時間可長于mGGO及實性結(jié)節(jié)的隨訪時間。只有少數(shù)研究表明[30]，最大徑＞8 mm的pGGO必須行常規(guī)手術(shù)切除，高達20%的持續(xù)存在的pGGO被證明是良性病變[18,31]。

若隨訪過程中fGGO出現(xiàn)以下征象：病灶增大、大小無變化但密度升高、內(nèi)部出現(xiàn)實性成分、實質(zhì)性成分增多，則提示惡性可能性明顯增大，需及早手術(shù)。

4 fGGO與PET/CT

PET/CT可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的原發(fā)、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病灶，在腫瘤分期、惡性程度分級和療效判斷方面，PET/CT有顯著優(yōu)勢。但對于fGGO，PET/CT的診斷價值有限。小的pGGO在PET上常不顯示，且此類病變常為局灶性，特別是＜1 cm的病變不太可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肺外侵犯[32-33]。Tsunezuka等[32]評價2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET對最大徑≤2 cm腺癌的顯示率，A型假陰性率為100%，B型為80%，C型為47%，D～F型分別為67%、100%、86%。Chun等[33]對一組炎性和惡性GGO進行分析，在部分實性結(jié)節(jié)，炎性結(jié)節(jié)的最大標準攝取值（maxium standardized uptake value，SUVmax）（2.00±1.18，范圍0.48～5.6）明顯高于惡性（1.26±0.71，范圍0.32～2.6）（P=0.018）。相反，在pGGO中，惡性結(jié)節(jié)的SUVmax值（0.64±0.19，范圍0.43～0.96）與炎性結(jié)節(jié)（0.74±0.28，范圍0.32～1.00）沒有差異，鑒別惡性與炎性GGO的最佳SUV臨界值取1.2（P=0.01）。據(jù)Yap等[34]報道，46例肺fGGO患者術(shù)后證實為腺癌，其中67%的pGGO PET成像為陰性。Heyneman[35]也有類似報道。

PET表現(xiàn)也與預(yù)后相關(guān)，低FDG攝取的惡性結(jié)節(jié)往往預(yù)后較好，而高FDG攝取的惡性結(jié)節(jié)則預(yù)后差。

5 fGGO的處理原則

Fleischner學(xué)會在綜合了大量文獻及各專家的意見后，制定了6條肺非實性結(jié)節(jié)的處理指南：①孤立的最大徑≤5 mm的pGGO不需CT隨訪觀察。②孤立的＞5 mm的pGGO，發(fā)現(xiàn)病變后3個月進行CT復(fù)查以確定病變是否依然存在；如果病變?nèi)源嬖谇覜]有變化，則每年CT隨訪復(fù)查，至少持續(xù)3年③孤立的部分實性GGO，特別是那些實性成分＞5 mm的病變，3個月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)病變增長或沒有變化時，應(yīng)考慮惡性可能。④多發(fā)＜5 mm、邊界清楚的GGO，應(yīng)采取比較保守的方案，建議2年及4年CT隨訪；⑤多發(fā)pGGO，至少1個病變＞5 mm，但沒有特別突出的病灶，推薦首次檢查后3個月CT隨訪，之后長期隨訪，至少3年。⑥有突出病灶的多發(fā)GGO，主要病變需進一步處理。首次檢查后3個月進行CT隨訪證實病灶仍存在，建議對較大病灶進一步給予更積極的診斷和處理，尤其是對內(nèi)部實性成分＞5 mm的病灶[36]。

6 展望

盡管近年來涌現(xiàn)出大量關(guān)于fGGO的研究，但仍有許多問題有待解決。AAH或AIS進展為浸潤性癌需多長時間？對這些病變演變的認識還需進一步研究。對于不能定性的fGGO，其低劑量隨訪方案也需進一步完善，且需進一步開發(fā)可靠的定量方法來三維評估非實性結(jié)節(jié)，以便在隨訪過程中評估其變化。

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