仿生表面改性技術(shù)研究進(jìn)展

張靜姝，田 磊

（1.西安醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，陜西 西安710021；2.西北大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，陜西 西安710069）

自然界中的生物經(jīng)歷了億萬年的進(jìn)化，其結(jié)構(gòu)與功能不僅適應(yīng)自然而且程度接近完善。人們通過模仿動(dòng)物和植物的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能及行為來解決所面臨的技術(shù)問題，嘗試在生物學(xué)和技術(shù)之間架起一座橋梁，這就是仿生學(xué)的思想［1］。仿生是受自然界生物特性的啟示，模仿或利用生物體結(jié)構(gòu)、功能和生化過程并應(yīng)用到材料設(shè)計(jì)中，以便獲得接近或超過生物材料優(yōu)異特性的新材料［2］。

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，仿生學(xué)已進(jìn)入分子水平，從更微觀的層次師法自然，利用仿生原理對(duì)天然生物材料進(jìn)行表面改性，挖掘材料的新性質(zhì)及新應(yīng)用，從而得到高效、低能耗、智能響應(yīng)和環(huán)境友好的新型仿生高分子材料［3］，是近年來迅速崛起并快速發(fā)展的研究領(lǐng)域。

1 結(jié)構(gòu)仿生改性

結(jié)構(gòu)仿生是通過制備與生物形態(tài)或結(jié)構(gòu)相似的高分子，得到人造材料新的性能以及與生物高分子不同的特異性能［4］。例如，仿造骨骼和動(dòng)物牙齒的復(fù)合結(jié)構(gòu)制備超強(qiáng)度材料；仿造蜘蛛和蠶紡絲的成型過程得到高強(qiáng)度的人工纖維；仿造蜻蜓翼表面的納米結(jié)構(gòu)，制備超疏水表面的抗熱震性陶瓷材料；仿造貝殼珍珠層有機(jī)／無機(jī)交替堆砌排列的特殊結(jié)構(gòu)合成高力學(xué)性能的有機(jī)／無機(jī)層狀復(fù)合材料［5］；仿造自然界球形細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)制備納米厚度的聚合物空心囊泡膜，用于研制高效的生物微反應(yīng)器等［6］。

根據(jù)與生物高分子結(jié)構(gòu)的相似程度，仿生高分子可分為三個(gè)仿生層次［7］：（1）生物高分子的表面改性，通過重組、交聯(lián)、引入新基團(tuán)和固定化等技術(shù)，合成具有新功能的生物高分子；（2）將生物高分子的活性部位（如活性片斷、輔基和輔酶等）引入人工高分子的主鏈或側(cè)鏈上；（3）模擬生物高分子的作用機(jī)理，用合成高分子實(shí)現(xiàn)生物高分子的功能，這是仿生高分子的最終目標(biāo)。目前最引人注目的結(jié)構(gòu)仿生表面改性技術(shù)為基于分子識(shí)別的分子印跡技術(shù)、模擬生物酶催化以及仿細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改性。

1.1 基于分子識(shí)別的分子印跡技術(shù)

分子印跡技術(shù)（Molecular imprinting technique，MIT）是20世紀(jì)出現(xiàn)的一種高選擇性分離技術(shù)，是源于人們對(duì)“抗體－抗原”專一性的認(rèn)識(shí)，模擬生物體系，利用具有分子識(shí)別能力的新型高分子仿生材料——分子印跡聚合物（Molecular imprinting polymers，MIPs）來分離、篩選、純化化合物的一種仿生技術(shù)［8］。

MIPs的制備過程［9］：（1）功能單體與模板分子以共價(jià)鍵或非共價(jià)鍵形式按一定比例混合，使功能單體按一定序列排列在模板分子周圍；（2）加入交聯(lián)劑制得高交聯(lián)度的剛性聚合物；（3）洗脫去除模板分子，在聚合物內(nèi)部得到大量與模板分子空間大小、形狀完全一致的三維孔穴，同時(shí)孔穴內(nèi)按一定順序排列的功能基團(tuán)也能提供具有一定方向性的、與模板分子作用位置一一對(duì)應(yīng)的作用位點(diǎn)，其基本原理如圖1所示。

MIPs模擬天然抗體具有很大的優(yōu)越性，其對(duì)模板分子的特異識(shí)別性和高度選擇性源于它擁有大量與印跡分子空間立體結(jié)構(gòu)相吻合、作用位點(diǎn)一一對(duì)應(yīng)的印跡孔穴［10］，被人們稱為人工抗體或人工接受器。MIPs具有類抗體的高特異性、高選擇性、高強(qiáng)度等優(yōu)點(diǎn)，另外還具有制備簡單、模板分子可重復(fù)利用等天然抗體不具備的特點(diǎn)，再加上耐高溫、耐高壓、耐酸堿等特性，越來越受到科學(xué)工作者的青睞［11］。Vlatakis等［12］用MIPs代替抗體在RIA測定中檢測藥物中的嗎啡、茶堿等，取得了與單抗相似的交叉反應(yīng)。這證明印跡聚合物抗體和受體完全可以作為生物抗體的理想替代品和有益補(bǔ)充。近年來，分子印跡技術(shù)已廣泛應(yīng)用于手性藥物分離、固相萃取分離、色譜分離、臨床藥物分析、生物模擬、生物傳感器、催化合成等諸多領(lǐng)域，顯示出良好的應(yīng)用前景［13］。

圖1 分子印跡技術(shù)的基本原理Fig.1 The principle of molecular imprinting technique

1.2 模擬生物酶催化

生物的一切代謝過程幾乎都是在溫和條件下經(jīng)酶的催化反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的，酶催化反應(yīng)以高效性、高專一性及條件溫和而令人注目，但由于天然酶來源有限、難于純制、易失活、難以回收和重復(fù)利用，其實(shí)際應(yīng)用尚有不少困難［14］。仿效生物過程，開發(fā)具有與生物酶功能相似甚至更優(yōu)越的人工酶已成為當(dāng)代化學(xué)與仿生科技領(lǐng)域極具創(chuàng)新性和發(fā)展?jié)摿Φ闹匾n題之一。模擬酶就是從天然酶中選出起主導(dǎo)作用的因素，如活性中心結(jié)構(gòu)、疏水微環(huán)境、與底物的多種非共價(jià)鍵相互作用及其協(xié)同效應(yīng)等，進(jìn)而設(shè)計(jì)合成既能表現(xiàn)酶的優(yōu)異性能又比酶簡單、穩(wěn)定的非蛋白質(zhì)分子或分子集合體，模擬酶對(duì)底物的識(shí)別、結(jié)合及催化作用［15］。

20世紀(jì)60年代中期，以卟啉化合物為基礎(chǔ)的生物模擬研究發(fā)展十分迅速［16］，其中最活躍的領(lǐng)域是模擬單加氧酶細(xì)胞色素P－450的研究。細(xì)胞色素P－450是光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上一類含鐵的膜整合蛋白，其核心結(jié)構(gòu)是鐵卟啉配合物（圖2）［17］。

圖2 細(xì)胞色素P－450及其催化過程Fig.2 Cytochrome P－450and its catalytic process

細(xì)胞色素P－450酶可以看成是由卟啉配體和金屬離子形成的大配位化合物，從這一點(diǎn)出發(fā)可以合成在結(jié)構(gòu)或功能上與P－450酶相似的小分子配合物［18，19］。卟啉化合物作為仿生酶催化劑具有顯著的催化性能，但是大部分合成酶通常都缺乏P－450中蛋白質(zhì)的部分特征，且卟啉分子本身易二聚，影響了其性能，因此對(duì)卟啉化合物進(jìn)行化學(xué)改性迫在眉睫。要想合成高效的仿生催化劑，必須掌握各種功能與結(jié)構(gòu)單元間的關(guān)系，仿酶設(shè)計(jì)一般都是通過在卟啉平面的一側(cè)引入龐大的疏水基團(tuán)以模擬天然酶的蛋白質(zhì)環(huán)境，從而防止單分子不可逆氧化生成雙分子，使吸氧絡(luò)合物趨于穩(wěn)定［20］。作為單加氧酶的模型，金屬卟啉化合物的應(yīng)用主要表現(xiàn)在催化烷烴的氧化、催化烯烴的環(huán)氧化、環(huán)境污染物的氧化消除以及催化某些藥物的氧化代謝等［21］。

1.3 仿細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改性——表面磷脂化

細(xì)胞是具有生命功能的最小結(jié)構(gòu)和功能單元，細(xì)胞膜以兩層脂質(zhì)雙分子層為骨架，膜內(nèi)表面結(jié)構(gòu)的主要成分是磷脂酰絲氨酸和磷脂酰乙醇胺，而膜外表面結(jié)構(gòu)則主要由卵磷脂構(gòu)成［22］。卵磷脂中的兩親性磷酸膽堿（Phosphorylcholine，PC）基團(tuán)具有很強(qiáng)的抗凝血性能，因?yàn)樗慕Y(jié)構(gòu)中含有的PC端基表面對(duì)血細(xì)胞惰性，不會(huì)吸附和激活血小板，又因PC端基帶有等量正、負(fù)電荷，具有很好的親水性，會(huì)減弱與蛋白的相互作用，而且它對(duì)蛋白的吸附基本上為可逆吸附，因此被吸附的蛋白可以保持其自然構(gòu)象［23］。據(jù)此可設(shè)計(jì)出含有磷酸膽堿基的細(xì)胞膜仿生材料，可有效改善、提高材料的血液相容性。Gong等［24］合成了帶有磷酸膽堿基團(tuán)的芳香疊氮類化合物，通過紫外光照射可使其接枝于材料表面，具有良好的親水性，血小板粘附實(shí)驗(yàn)和凝血酶生成實(shí)驗(yàn)均顯示改性材料比原材料有較長的凝血時(shí)間，吸附的血小板數(shù)量大幅減少，并且絕大部分未被激活，材料的血液相容性得到很好的改善。Kon－no等［25］利用甲基丙烯酸和2－甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿共聚物側(cè)鏈上的羧基來修飾芳香疊氮基團(tuán)，在“掩蔽曝光”條件下進(jìn)行特定位點(diǎn)的接枝反應(yīng)，相比于表面未改性區(qū)域，改性區(qū)域明顯達(dá)到了抑制蛋白吸附和血小板粘附的效果［26］，材料的血液相容性明顯改善。細(xì)胞膜及磷酰膽堿聚合物仿細(xì)胞外層結(jié)構(gòu)示意圖如圖3所示。

圖3 細(xì)胞雙層膜及仿細(xì)胞膜聚合物的結(jié)構(gòu)示意圖Fig.3 Schematic structure of cell membrane and the mimetic cell membrane polymer

Ishihara等［27］用表面聚合法將磷酰膽堿接枝到材料表面，所修飾材料的血液相容性明顯提高。

近年來的研究表明，用仿細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)聚合物對(duì)生物材料表面進(jìn)行改性，可顯著提高材料的生物相容性［28］，降低其對(duì)蛋白質(zhì)的吸附及對(duì)血小板的粘附作用［29］，具有重大的學(xué)術(shù)意義和巨大的市場潛力。隨著仿細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)表面改性研究的深入，生物相容性事例不斷增加，各種機(jī)理相繼被提出，如Ishihara等［27］的磷酰膽堿基團(tuán)水合理論、林思聰［30］的“維持正常構(gòu)象”假說等等，均肯定仿細(xì)胞膜外層結(jié)構(gòu)改性無疑是改善生物相容性的最佳方法之一。

2 功能仿生改性

以仿造自然界動(dòng)物和植物的特異功能和智能響應(yīng)為目標(biāo)，研究發(fā)展具有與生物功能相似或超越生物現(xiàn)有功能的高分子材料稱為功能仿生。例如，荷葉等植物的超疏水特性，是因其具有微米－納米二次表面結(jié)構(gòu)而得到的，仿造得到具有可與荷葉相媲美的超疏水性質(zhì)和荷葉不具備的疏油特性的高分子仿生表面，用于制備自清潔涂層材料；通過基因改造的方法仿造天然產(chǎn)物的高效制備和可自然降解特性，研究在生物體系中制備環(huán)境友好、可生物降解功能的高分子新材料；仿造生物在環(huán)境中的應(yīng)變特性，制備在外場作用下具有快速響應(yīng)功能的高分子和凝膠智能材料等［3］。

2.1 仿生智能高分子凝膠

仿生智能材料要求材料集感知、驅(qū)動(dòng)和信息處理于一體，具有類似生物材料的智能屬性，具備自感知、自診斷、自適應(yīng)、自修復(fù)等功能［31］，其中應(yīng)用最廣泛的是智能高分子凝膠。生物體的大部分是由柔軟而又含有水的物質(zhì)——凝膠構(gòu)成的，凝膠由液體和高分子網(wǎng)絡(luò)組成，由于液體和高分子網(wǎng)絡(luò)的柔和性，液體被高分子網(wǎng)絡(luò)封閉，從而失去流動(dòng)性［32］。正如生物體一樣，用凝膠材料構(gòu)成的仿生系統(tǒng)也能感知周圍環(huán)境的變化并作出響應(yīng)，因此該領(lǐng)域的探索引起了人們的高度重視。

20世紀(jì)70年代，Tanaka［33］發(fā)現(xiàn)了凝膠的體積相轉(zhuǎn)變現(xiàn)象，促進(jìn)了凝膠科學(xué)的發(fā)展。智能高分子凝膠在外界環(huán)境（如pH值、溫度、光、電場、離子強(qiáng)度、溶劑組成等）的變化或刺激下，體積發(fā)生膨脹或收縮。它是一種三維高分子網(wǎng)絡(luò)和溶劑組成的體系，可隨環(huán)境變化產(chǎn)生可逆的、非連續(xù)的體積變化。高分子凝膠的溶脹收縮循環(huán)可用于化學(xué)閥、吸附分離、傳感器和記憶材料；循環(huán)提供的動(dòng)力可用來設(shè)計(jì)“化學(xué)發(fā)動(dòng)機(jī)”；網(wǎng)孔的可控性適用于藥物釋放體系［34］。Yoshida等［35］用N－異丙基丙烯酰胺制成了一種無需外部刺激就能自行如心臟般膨脹收縮的仿生凝膠，由于不需要其它附加裝置，能最大程度地縮小體積，該凝膠可用于微型起搏器。He等［36］設(shè)計(jì)了一種釋藥系統(tǒng)，包括一個(gè)具有粘附功能的儲(chǔ)藥器和雙層的水凝膠門，該雙層門由聚HEMA和聚甲基乙烯酸－g－乙烯乙二醇分別形成的兩層水凝膠層構(gòu)成。通過不同pH值條件下溶脹速率的差異來控制雙層門的開啟和關(guān)閉，該系統(tǒng)能自動(dòng)在最有效的部位、最恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)釋放出最適量的藥物，從而降低藥物的毒副作用。

一般來說，人工合成的高分子凝膠的構(gòu)造均為無定型態(tài)，沒有規(guī)則，對(duì)外部環(huán)境的刺激反應(yīng)遲鈍，沒有協(xié)同性［32］。將一些具有特殊效應(yīng)或功能的基團(tuán)等接枝到聚合物的側(cè)鏈或一端，是構(gòu)成智能聚合物的基本思想，隨著仿生智能材料研究的深入，研究與開發(fā)具有多重響應(yīng)功能的智能高分子凝膠備受關(guān)注。Hoffman等將對(duì)胃有刺激作用的藥物吲哚美辛包埋在pH值和溫度敏感水凝膠中，藥物在胃液中只有少量釋放、而在腸液中大量釋放，其副作用大大減輕。陳雙基等［37］報(bào)道了甲基丙烯酸－N，N－二甲氨基乙酯及其聚合物水凝膠的熱和pH值響應(yīng)性，表明輕度交聯(lián)的水凝膠的吸水率隨溫度升高而下降，其隨pH值變化的性質(zhì)有望成為藥物吸附、釋放的功能材料。

2.2 生物傳感器

生物體內(nèi)存在許多分子識(shí)別功能物質(zhì)，如酶、蛋白質(zhì)、DNA、抗體、抗原、動(dòng)植物細(xì)胞和組織等，能選擇性地識(shí)別特定物質(zhì)。生物傳感器正是巧妙地利用生物體分子固有的識(shí)別性能，將其固定在適當(dāng)載體上形成生物功能膜，再應(yīng)用生物化學(xué)和電化學(xué)反應(yīng)原理，將生化反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，經(jīng)過放大及模／數(shù)轉(zhuǎn)換測定濃度的一種先進(jìn)測試儀器［38］。這是發(fā)展生物技術(shù)必不可少的一種先進(jìn)的檢測方法與監(jiān)控方法，也是物質(zhì)分子水平的快速、微量分析方法。

2001年我國科研人員研制出的蛇形機(jī)器人是一種新型的仿生機(jī)器人，它實(shí)現(xiàn)了像蛇一樣的“無肢運(yùn)動(dòng)”，是機(jī)器人運(yùn)動(dòng)方式的一個(gè)突破。這種機(jī)器蛇可用于危險(xiǎn)作業(yè)、搶險(xiǎn)救災(zāi)及軍事探測，被國際機(jī)器人業(yè)界稱為“最富于現(xiàn)實(shí)感的機(jī)器人”［39］。目前，生物傳感器研究的重要內(nèi)容是以生物感受器系統(tǒng)水平為主攻目標(biāo)，以期開發(fā)出像人類嗅覺器官、味覺器官那樣更靈敏、更新穎的仿生傳感器，而且在感觸、刺激以及視聽等方面已有最新研究成果問世。

從實(shí)用角度考慮，多功能傳感器中應(yīng)用較多的是多功能觸覺傳感器，譬如人造皮膚觸覺傳感器，這種傳感器系統(tǒng)由PVDF材料、無觸點(diǎn)皮膚敏感系統(tǒng)以及具有壓力敏感傳導(dǎo)功能的橡膠觸覺傳感器等組成。隨著基因測序的完成，即可定位裝配基因，開辟預(yù)測、診斷和預(yù)防許多病變的新途徑［40］。將一定長度與序列的寡核苷酸“探針”共價(jià)鍵合在高分子、膜材、電極、膠粒和光纖上，可為親和生物傳感器的開發(fā)創(chuàng)造條件?？茖W(xué)家們還制備了含雙鏈DNA碎片的雜化材料，用于迅速測定能與天然DNA相互作用的不同物種，可望用于制藥工業(yè)以促進(jìn)新藥開發(fā)；進(jìn)一步將寡核苷酸衍生物附著于刺激響應(yīng)高分子，開發(fā)了有多維傳感行為的“靈巧”診斷裝置［41］。在未來21世紀(jì)知識(shí)經(jīng)濟(jì)發(fā)展中，生物傳感器技術(shù)必將是介于信息和生物技術(shù)之間的新增長點(diǎn)，將進(jìn)一步涉及醫(yī)療保健、疾病診斷、食品與環(huán)境監(jiān)測、生物芯片的各個(gè)領(lǐng)域。

3 小結(jié)

仿生高分子材料不僅要求仿效生物體的結(jié)構(gòu)，而且要求充分有效地仿效其特定功能，實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)與功能一體化是仿生材料研究前沿的重要分支，也是發(fā)展新材料的重要方向。它將模仿自然與超越自然有機(jī)結(jié)合；將結(jié)構(gòu)與功能的協(xié)同互補(bǔ)有機(jī)結(jié)合；并在基礎(chǔ)學(xué)科與應(yīng)用技術(shù)之間架起了一座橋梁，為新型材料的設(shè)計(jì)、制備和加工提供了新概念、新原理和新方法。仿生結(jié)構(gòu)及其功能材料對(duì)高新技術(shù)的發(fā)展起著重要的推動(dòng)和支撐作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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