甲狀腺良性結(jié)節(jié)L-T4抑制性治療的研究

韓靜靜 吳藝捷

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,山東 泰安 271000;上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院,上海 200080)

甲狀腺良性結(jié)節(jié)是內(nèi)分泌臨床的常見、多發(fā)病，文獻(xiàn)報(bào)道可觸及的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為4～7%，而采用高頻率的超聲檢查，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率明顯上升，有報(bào)道大于50%[1]。臨床上對(duì)于除需手術(shù)治療的良性結(jié)節(jié)，常采取定期隨訪、補(bǔ)充碘、L-T4抑制性治療、放射性碘、經(jīng)皮酒精注射和激光光凝術(shù)等多種治療方法[2]。雖然臨床采用L-T4抑制性治療較常用，但對(duì)其療效、影響因素及不良反應(yīng)等方面仍存在爭議。本研究旨在進(jìn)一步評(píng)價(jià)L-T4抑制性治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的療效、量效關(guān)系、療效影響因素及不良反應(yīng)等，為提高甲狀腺疾病的診治水平提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

選擇在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院就診的經(jīng)甲狀腺細(xì)針穿刺(FNA)細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為良性甲狀腺結(jié)節(jié)的患者450例為研究對(duì)象。女性373例，男性77例；年齡16～87歲，平均年齡55.7±13.4歲。

1.2 方法

入選患者分為L-T4抑制性治療組和對(duì)照組。(1)非巨大結(jié)節(jié)>20mm、TSH>1mIU/L、ECT非熱結(jié)節(jié)、FNA提示良性結(jié)節(jié)、無嚴(yán)重心臟疾病及同意接受治療者給予L-T4抑制性治療為治療組。予L-T4口服，起始劑量根據(jù)初始TSH水平?jīng)Q定，定期復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)結(jié)果調(diào)整藥物用量，直至TSH達(dá)到0.3-0.4mIU/L。(2)對(duì)照組未予藥物治療。分別于治療后3、6、9、12月時(shí)隨診甲狀腺功能和超聲結(jié)節(jié)大小的變化、計(jì)算有效率(最大結(jié)節(jié)容積縮小≥50%)、不良反應(yīng)發(fā)生率。將隨訪至12月份時(shí)治療組患者分為有效組、無效組，采用單因素分析比較兩組在年齡、性別、病程、TSH、TPOAb(甲狀腺過氧化物酶)、Tg(甲狀腺球蛋白)、細(xì)胞病理學(xué)類型、B超結(jié)節(jié)性狀和L-T4治療量等的差異，并根據(jù)單因素分析結(jié)果，以有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，采用逐步回歸分析的方法，探討影響L-T4抑制性治療療效的因素。

甲狀腺功能檢測：檢測設(shè)備為法國IMMUNOTECH公司試劑盒，檢測方法為放射免疫試驗(yàn)法(RIA)。

甲狀腺B超：甲狀腺超聲掃描采用美國ATL公司HDI5000彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為5～12MHz，患者取仰臥位，充分暴露頸部，常規(guī)探查甲狀腺兩葉及峽部。

公式:甲狀腺結(jié)節(jié)計(jì)算公式(ml)：長×寬2×π/6×1000(長、寬的單位為cm)

△TSH=治療前TSH-治療后TSH(單位為mIU/L)

△FT3=治療前FT3-治療后FT3(單位為pmol/L)

△FT4=治療前FT4-治療后FT4(單位為pmol/L)

△TPOAb=治療前TPOAb-治療后TPOAb(單位為U/mL)

△Tg=治療前Tg-治療后Tg(單位為U/mL)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件包(SPSS 16.0版本)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表達(dá)，計(jì)量參數(shù)的兩樣本間均數(shù)差異的比較采用t檢驗(yàn)，單因素分析用t檢驗(yàn)。原始數(shù)據(jù)為正態(tài)分布的用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)參數(shù)的兩樣本間差異的比較用χ2檢驗(yàn)、校正檢驗(yàn)χ2或Fisher′s確切概率檢驗(yàn)，多因素分析用Logistic回歸分析。P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1在2007年1月～2009年9月間有450例證實(shí)為良性結(jié)節(jié)的患者，治療組315例，對(duì)照組135例。結(jié)果治療組在3、6、9、12月時(shí)最大結(jié)節(jié)容積較基線值縮小，而對(duì)照組6、9、12月時(shí)最大結(jié)節(jié)容積與基線值比較則呈現(xiàn)增大趨勢(見圖1)。治療組在治療3、6、9、12月時(shí)治療有效率分別為9.9%、28.8%、46.5%、48.3%，而對(duì)照組除3月時(shí)有3例(4.3%)患者出現(xiàn)最大結(jié)節(jié)容積縮小≥50%，余隨訪時(shí)間均未觀察到結(jié)節(jié)明顯縮小者。大于60歲的患者服用L-T4后易發(fā)生心悸、失眠。體重變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2治療組在治療12月時(shí)有效組152例，無效組163例。比較兩組相關(guān)參數(shù)，結(jié)果TSH被抑制水平較低(<0.43mIU/L)、結(jié)節(jié)含大量膠質(zhì)、基線結(jié)節(jié)容積較小(<0.53ml)患者治療效果較好，而病理上皮細(xì)胞為主，B超提示結(jié)節(jié)鈣化者治療效果欠佳，以上指標(biāo)有效組與無效組間相比兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而年齡、性別、病程、L-T4劑量、△TSH、FT3、△FT3、FT4、△FT4、Tg、△Tg、TPOAb、△TPOAb、病理淋巴細(xì)胞為主、病理含鐵血紅素細(xì)胞為主、液化兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，按回歸系數(shù)從大到小依次排列為TSH抑制值、鈣化、含大量膠質(zhì)。圖2為最大結(jié)節(jié)直徑與TSH的關(guān)聯(lián)圖，可見隨著TSH的降低，結(jié)節(jié)直徑縮小。

圖1 最大甲狀腺結(jié)節(jié)容積隨時(shí)間變化

圖2 最大結(jié)節(jié)直徑與TSH的關(guān)聯(lián)

3 討 論

L-T4應(yīng)用于治療甲狀腺結(jié)節(jié)已有50年的歷史，但是關(guān)于L-T4療效、療效的影響因素、不良反應(yīng)等仍存在爭議。

大多數(shù)研究提示L-T4抑制性治療為有效的治療方法，TSAI等[3]對(duì)60例非毒性良性甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行了為期6個(gè)月的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，治療組TSH被抑制到<0.3mIU/L，結(jié)果36.7%接受L-T4抑制性治療的患者甲狀腺結(jié)節(jié)體積下降達(dá)50%與對(duì)照組相比有顯著性差異，提示L-T4抑制性治療是治療甲狀腺結(jié)節(jié)的有效方法。但另一些研究則認(rèn)為L-T4抑制性治療療效欠佳，Papini等[4]將甲狀腺結(jié)節(jié)體積>5ml，細(xì)胞病理學(xué)證實(shí)為良性結(jié)節(jié)的62例甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者隨機(jī)分成：PLA組即經(jīng)皮甲狀腺結(jié)節(jié)激光切除術(shù)、L-T4組及隨訪組，進(jìn)行了為期12個(gè)月的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。其中L-T4組L-T4的劑量為1.5ug/Kg?d，TSH抑制至<0.3uIU/ml。結(jié)果PLA組甲狀腺結(jié)節(jié)的體積顯著減小(△體積=-5.2±3.1ml)，33.3%患者甲狀腺結(jié)節(jié)體積減小>50%。而L-T4組甲狀腺結(jié)節(jié)體積無顯著性縮小(△體積=-0.6±2.3ml)，無甲狀腺結(jié)節(jié)體積減小>50%者，隨訪組甲狀腺結(jié)節(jié)體積無顯著性增大(△體積=+0.7±2.2ml)，無甲狀腺結(jié)節(jié)體積減小>50%者。其中L-T4組與隨訪組兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究提示體積較大的甲狀腺結(jié)節(jié)對(duì)L-T4抑制性治療的療效欠佳。本研究顯示結(jié)節(jié)最大容積在治療組中明顯縮小而在對(duì)照組中則有增大趨勢，兩組治療前后結(jié)節(jié)容積變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

甲狀腺結(jié)節(jié)的細(xì)胞學(xué)類型可影響L-T4抑制性治療的療效，例如富含膠質(zhì)、退行性變結(jié)節(jié)的療效較好，而增生和纖維化的結(jié)節(jié)療效較差[5]。結(jié)節(jié)大小也是影響因素之一[6]，一般結(jié)節(jié)徑線<1cm者治療效果較好，而1cm以上者則治療效果較差。以上影響抑制性治療療效的因素早有報(bào)道，最近有學(xué)者報(bào)道血清Tg水平是影響L-T4抑制性治療療效的重要因素。TSAI等[3]發(fā)現(xiàn)經(jīng)L-T4治療后甲狀腺結(jié)節(jié)體積顯著性減小者血清Tg水平較對(duì)照組低，治療前血清甲狀腺球蛋白水平越高，L-T4抑制性治療療效越好而血清TSH水平、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)滴度與甲狀腺結(jié)節(jié)體積變化無相關(guān)性。本研究顯示TSH抑制值、基線結(jié)節(jié)容積大小、結(jié)節(jié)有無鈣化、是否含大量膠質(zhì)、病理是否以上皮細(xì)胞為主影響L-T4抑制性治療的有效性，其中TSH抑制值與療效的關(guān)系最為密切。

關(guān)于L-T4抑制治療的副作用，一些研究提示接受L-T4抑制治療者常出現(xiàn)房顫、骨質(zhì)疏松、肌無力等副作用。Papini報(bào)道有25% L-T4抑制性治療患者出現(xiàn)心悸、震顫等癥狀。Gammage等[7]研究亦顯示L-T4增加房顫的發(fā)生率。Chen等則發(fā)現(xiàn)接受 L-T4抑制性治療患者可有骨密度降低。但另一些研究則未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。Dubois等[8]用前瞻性隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)方法研究L-T4抑制性治療對(duì)心血管及骨骼肌肉系統(tǒng)疾病的影響，37例女性甲狀腺結(jié)節(jié)患者隨機(jī)分為兩組L-T4治療組和對(duì)照組進(jìn)行了為期12個(gè)月的前瞻性研究。治療組最初給予L-T4 1.7ug/Kg?d，之后根據(jù)TSH 調(diào)整L-T4劑量,使血清TSH處于正常低限。利用生物電阻抗分析、雙能X線檢測技術(shù)、腰圍測量、皮膚皺褶測量等觀察肌肉、脂肪和水份變化、能量消耗及肌肉功能。結(jié)果L-T4治療組及隨訪組機(jī)體組份、心率、能量代謝、肌肉功能等無明顯差異，提示L-T4抑制性治療對(duì)女性機(jī)體組份或肌肉功能無明顯影響。Reverter等[9]則證實(shí)L-T4抑制性治療對(duì)骨密度無明顯影響。本研究顯示大于60歲的患者服用L-T4后易發(fā)生心悸、失眠，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而體重變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，L-T4抑制性治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)是可選擇的有效的方法，但年齡較大患者易發(fā)生心悸、失眠等不良反應(yīng)。TSH抑制值、基線結(jié)節(jié)容積大小、結(jié)節(jié)有無鈣化、是否含大量膠質(zhì)、病理是否以上皮細(xì)胞為主影響L-T4抑制性治療的有效性。為獲得L-T4抑制性治療的最佳效果，臨床工作中治療前應(yīng)重視對(duì)患者年齡、結(jié)節(jié)基線容積、結(jié)節(jié)鈣化、細(xì)胞病理學(xué)、TSH抑制值等情況綜合評(píng)價(jià)。

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