利伐沙班對非瓣膜性房顫患者抗凝治療的療效觀察

沈陽醫(yī)學(xué)院沈洲醫(yī)院干診二科（沈陽110002） 滕 旭 劉麗敏

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常，并且有很高的致殘率和致死率［1］。我國30歲以上人群房顫患病率是0．77%，據(jù)此估計我國約有800萬房顫患者［2］。國內(nèi)研究表明：北京地區(qū)非瓣膜性房顫患者年缺血性卒中發(fā)病率為5．3%［3］。年齡每增加10歲，房顫的發(fā)病率增加1．4倍［4］，80歲以上合并房顫腦卒中的患者達(dá)到25%，即每1000人每年發(fā)生40次腦卒中［5］。華法林能有效防治血栓栓塞病，其療效已被世人公認(rèn)［6］，但我國現(xiàn)實(shí)情況是華法林使用率非常低。2004年的資料顯示：我國房顫患者華法林使用率僅為1．7%［2］，遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家水平［7］。由于其治療窗口狹窄，出血風(fēng)險高，影響因素多，個體差異大，很多醫(yī)生望而止步。利伐沙班的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)較少受性別、體重或年齡的影響，較少發(fā)生與其他藥物的相互作用，每天1次固定劑量，無需監(jiān)測特殊血液指標(biāo)，是一種比較理想的口服抗凝新藥。我院于2009年8月至2010年4月對172例非瓣膜性房顫患者比較使用利伐沙班及華法林預(yù)防抗凝治療，以觀察其有效性和安全性，現(xiàn)分析報告如下。

資料與方法

1 臨床資料 選擇我院門診及住院非瓣膜性房顫患者172例，排除以下疾?。孩俪鲅约膊』蜓“鍦p少；②近一年內(nèi)有消化道或泌尿道出血史；③出血性腦卒中史或半年內(nèi)有新發(fā)缺血性腦卒中；④近期（3個月內(nèi)）有外傷、手術(shù)、心肺復(fù)蘇及穿刺史；⑤有其他嚴(yán)重疾病如：惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病、嚴(yán)重肺疾病。并根據(jù)房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險CHADS2評分〔C：心力衰竭，積1分；H：高血壓病，積1分；A：年齡＞75歲，積1分；D：糖尿病，積1分；S：卒中或短暫腦缺血發(fā)作（TIA）史，積2分〕進(jìn)行估算。隨機(jī)分為兩組，其中利伐沙班組86例（男51例，女35例），年齡45～81歲，平均73．3歲，CHADS2評分：2．71分；華法林組86例（男49例，女37例），年齡43～80歲，平均72．9歲，CHADS2評分：2．68分。觀察時間1年。兩組患者治療前在性別、年齡、體重、血、尿、便常規(guī)及大便潛血，肝、腎功能、血脂、凝血酶原時間以及CHADS2評分等方面均無顯著性差異（P＞0．05），具有可比性。

2 研究方法 患者入選后均檢查血、尿、便常規(guī)及大便潛血，肝、腎功能、血脂、凝血酶原時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、心電圖、超聲心動圖，有腦卒中史者行頭CT檢查。

利伐沙班組給予利伐沙班20mg，1次／d，每天上午餐后頓服，其中中度慢性腎功不全者（內(nèi)生肌酐清除率在30～49ml／min之間）給利伐沙班15mg，1次／d。華法林組初始劑量2．5mg，1次／d，每3天復(fù)查INR，根據(jù)INR逐漸加量，每次加量0．5mg，每次調(diào)整劑量后每3天復(fù)查INR，INR目標(biāo)值定為2．0～3．0，INR達(dá)到預(yù)定目標(biāo)的華法林劑量作為維持劑量并長期服用。當(dāng)INR連續(xù)3次穩(wěn)定在2．0～3．0時每月測INR 1次，根據(jù)INR調(diào)整華法林用量。

3 觀察方法 每兩周進(jìn)行一次隨訪，隨訪期為1年。記錄：①任何部位發(fā)生的血栓栓塞；②各種自發(fā)出血現(xiàn)象，分為輕微出血（如齒齦滲血、皮膚出血點(diǎn)／淤斑、結(jié)膜出血點(diǎn)、鏡下血尿、痰中帶血）；少量出血（如肉眼血尿、咯血／嘔血、血便／黑便、陰道出血等）和嚴(yán)重出血（如一次出血量≥300ml，出血性腦卒中等）。

4 統(tǒng)計學(xué)處理 本組對所有數(shù)據(jù)采用SPSS11．5統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理分析，組間比較采用卡方（χ2）檢驗，以P＜0．05為有顯著性差異，P＜0．01為有極顯著性差異。

結(jié) 果

1 兩組患者血栓發(fā)生率比較 見附表。172例患者中有7例發(fā)生栓塞，發(fā)生率為4．07%。其中利伐沙班組發(fā)生血栓栓塞為3例（占3．49%），腦栓塞3例；華法林組發(fā)生血栓栓塞4例（占4．65% ），其中腦栓塞3例，腸系膜動脈栓塞1例。利伐沙班組與華法林組在血栓栓塞事件發(fā)生率無顯著性差異（P＞0．05）。

2 兩組患者出血發(fā)生率比較 見附表。輕微出血：利伐沙班組1例（1．16%），華法林組5例（5．81%）；少量出血：利伐沙班組1例（1．16%），華法林組3例（3．49%）；嚴(yán)重出血：華法林組1例（1．16%）。利伐沙班組較華法林組出血發(fā)生率明顯降低（P＜0．05），且無嚴(yán)重出血事件發(fā)生。

附表 兩組患者治療后栓塞和出血發(fā)生情況［n（% ）］

討 論

房顫時由于心房喪失了節(jié)律性機(jī)械收縮，使舒張期左房血流速度明顯下降，血流淤滯，左房擴(kuò)大，左室功能障礙；心房內(nèi)膜損傷、凝血和纖溶系統(tǒng)失衡、血小板活化等因素均在左房血栓的形成過程中發(fā)揮了重要的作用［8～10］。

血液凝固過程包括內(nèi)源性凝血途徑、外源性凝血途徑以及共同凝血途徑。內(nèi)源性凝血途徑先后經(jīng)過Ⅻ因子、高分子量激肽原、Ⅺ因子、前激肽釋放酶、Ⅸ因子、Ⅷ因子及Ca2＋的參與，形成Ⅸa－Ca2＋－Ⅷ復(fù)合物，并催化Ⅹ因子轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^強(qiáng)酶活性的Ⅹa因子。外源性凝血途徑是組織因子（即Ⅲ因子）與Ⅶ因子Ca2＋的參與下，形成Ⅶa－Ca2＋－Ⅲ復(fù)合物，并催化Ⅹ因子轉(zhuǎn)變?yōu)棰鷄因子。共同凝血途徑是Ⅹa生成后的凝血過程，主要包括凝血酶的生成和纖維蛋白形成兩階段：Ⅹa因子在Ca2＋的輔助下，與Ⅴ因子結(jié)合成Ⅹa－Ca2＋－Ⅴ復(fù)合物，并且催化凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?；纖維蛋白原在凝血酶的作用下水解，轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體，Ⅷ因子在Ca2＋、凝血酶、Ⅹa因子作用下轉(zhuǎn)變?yōu)棰骯因子，而后者又與Ca2＋共同作用，使纖維蛋白單體轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的纖維蛋白多聚體，并在血小板作用下，使血塊進(jìn)一步收縮，形成更堅固的血凝塊，完成凝血過程。

在各種凝血因子中，Ⅹa因子位于凝血瀑布中的關(guān)鍵部位，也是目前抗凝治療研究中相當(dāng)有前景的靶向位點(diǎn)［11］。Ⅹa因子是內(nèi)源性及外源性凝血途徑的匯合點(diǎn)，并且催化凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福?2］。另外，Ⅹa因子在Ⅴ因子的共同參與下合成凝血酶原復(fù)合物，附著于血小板表面，而該復(fù)合物能使凝血酶原的活化提高幾個數(shù)量級——與單獨(dú)Ⅹa因子相比，凝血酶原復(fù)合物的催化效率可以提高約300000倍［11，13］。因此，通過抑制Ⅹa因子的作用能夠抑制凝血酶的產(chǎn)生，從而影響凝血酶介導(dǎo)的凝血過程以及血小板活化。還有觀點(diǎn)認(rèn)為，與位于凝血瀑布下游的凝血因子如凝血酶原相比，抑制Ⅹa因子的抗凝作用可能更為有效［14］。

作為口服的Ⅹa因子直接抑制劑，小分子制劑利伐沙班對游離和結(jié)合的Ⅹa因子均具有高度選擇性和競爭性的抑制作用，同時無需ATⅢ介導(dǎo)［12］。體外試驗顯示：與其他相關(guān)絲氨酸蛋白酶相比，利伐沙班對Ⅹa因子的選擇性高達(dá)10000倍，同時能夠有效抑制Ⅹa因子參與的凝血酶原復(fù)合物活化。Ⅹa因子抑制劑作用于內(nèi)、外源性凝血途徑的結(jié)合點(diǎn)，因此，利伐沙班能同時延長凝血酶原時間（PT）以及部分活化凝血活酶時間（APTT），其中以PT延長更為明顯。在健康志愿者單次（1．25～80mg）以及每日兩次（5～30mg／次）劑量的研究中發(fā)現(xiàn)，利伐沙班起效快，在服藥后2～4 h即達(dá)到最大藥物濃度（Cmax），半衰期（T1／2）約5～9 h，生物利用度約80%。在所有的劑量組中，利伐沙班的藥物濃度與Ⅹa因子的抑制作用（r＝0．949）以及PT的延長（r＝0．935 都有高度相關(guān)性 且不影響出血時間［15，16］。

Kubitza等［17］研究了聯(lián)合用藥時萘普生、阿司匹林等非甾體抗炎藥對本品的耐受性以及藥效學(xué)、藥動學(xué)的影響［18］。結(jié)果表明盡管部分患者對二者聯(lián)合用藥較敏感，但在重要的項目上二者并沒有表現(xiàn)出具有臨床意義的相互作用。他們的另一項隨機(jī)、單盲、安慰劑對照、平行對照試驗［19］，研究極端體重（小于50kg和大于120kg）與性別對本品的影響，發(fā)現(xiàn)體重與性別對本品的安全性、耐受性、藥動學(xué)及藥效學(xué)均無顯著影響。此外，本品與地高辛之間也無相互作用［20］，并且本品不延長QTc間期［21］。

利伐沙班使抗凝劑的使用更簡便、安全，增加了抗凝治療的可操作性。未來將不再需要建立抗凝門診來對患者進(jìn)行用藥監(jiān)測，患者可以象使用阿司匹林等抗血小板藥物一樣使抗凝治療變成很常規(guī)的治療來預(yù)防非瓣膜性房顫所致的血栓栓塞性疾病。

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